Påvirkning på podet nyrefunksjon av Rocuronium-sugammadex vs Cisatracurium neostigmin Strategi for nevromuskulær blokkering.

Diskusjon

I denne studien har sugammadex administrert for å reversere en rokuronium-indusert NMB vist seg å forbedre utvinningen etternyretransplantasjon. Sammenlignet medcisatracurium-neostigmin strategi, resulterte rocuronium-sugammadex-strategien i lavere forekomst av postoperative respiratoriske hendelser, raskere utskrivning til kirurgisk avdeling, lavere ICU-innleggelse og bedre verdier avnyrefunksjonetter operasjonen.

HVOR LANG TAR DET FØR CISTANCHE FUNGERER?

Hos pasienter mednedsatt nyrefunksjon, ble sugammadex vist å effektivt reversere både moderat (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010) og dyp (Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015) rocuronium-indusert NMB. Ingen komplikasjoner, sannsynligvis, eller muligens relatert til reverseringsmedisinen, er rapportert (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Panhuizen et al. 2015). Hos pasienter som gjennomgår nyretransplantasjon, er vellykket bruk av sugammadex for reversering av moderat rokuronium-indusert NMB rapportert av retrospektive observasjonsstudier (Unter-Buchner, 2016; Ono et al. 2018; Arslantas og Cevik, 2019; Adams et al. 2020; Paredes et al., 2020; Potensielle effekter av sugammadex, eller sugammadex rokuroniumkompleks, på nyrefunksjonen og risikoen for postoperativt tilbakefall av NMB er hovedbekymringene for rokuronium-sugammadex-strategien hos personer med ESRD, inkludert de som gjennomgår nyretransplantasjon.

Etter administrering utskilles sugammadex (og sugammadex-rocuronium-komplekser) (Bom et al. 2009; Staals et al. 2010). I en farmakokinetisk studie var utskillelsen av (14)C-merket sugammadex rask, med rundt 70 % av dosen utskilt innen 6 timer og rundt 90 % innen 24 timer. Følgelig endres hovedveien for eliminering av rokuronium fra hepatisk til nyrevei (Peeters et al. 2011). Hos pasienter med ESRD var total plasmaclearance av sugammadex 17 ganger lavere, og gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid var 16 ganger høyere i nyresviktgruppen sammenlignet med kontrollen (Staals et al. 2010). Derfor resulterer administrering av sugammadex etter anskaffelse av medium i forlenget eksponering av renal glomeruli og tubuli for sugammadex og sugammadex-rocuronium komplekser, noe som fører til deres hypotese rolle i nedsatt nyrefunksjon etter kirurgi (Bostan et al. 2011). Imidlertid er cyklodekstriner svært vannløselige sykliske oligosakkarider uten iboende biologisk aktivitet; det er derfor lite sannsynlig at bivirkninger vil oppstå etter administrering (Staals et al. 2011). Toksisitetsstudier på - cyklodekstriner har vist at stoffene tolereres godt og fremkaller ingen toksikologiske effekter (Munro et al. 2004). Dessuten er sugammadex, som tilhører familien av - cyklodekstriner, biologisk inaktiv og, administrert i anbefalt dose, tolereres det godt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (Staals et al. 2008; Staals et al. 2010; Cammu et al. 2012; de Souza et al. 2015; Adams et al., 2020. I en eksperimentell studie resulterte kun sugammadex administrert i en høyere dose (96 mg/kg) enn anbefalt (mindre enn eller lik 16 mg/kg) i en signifikant økning av histopatologiske endringer i rottenyrene (dilatasjon, vaskulær vakuolering og hypertrofi, lymfocyttinfiltrasjon og tubulær celleutsletting) sammenlignet med kontrollgruppen (Bostan et al. 2011). Lignende funn ble rapportert hos streptozotocin-induserte diabetiske rotter. Diabetisk nefropati disponerer for endringer i nyrevev, inkludert betennelse, degenerasjon, nekrose, tubulær dilatasjon, tubulær celledegenerasjon, dilatasjon i Bowmans rom, tubulære hyalinavstøpninger og lymfocyttinfiltrasjon. I nyrevevsprøver ble det funnet en signifikant økning i histopatologiske endringer etter sugammadex 96 mg/kg men ikke sugammadex 16 mg/kg behandling sammenlignet med diabeteskontroll (Kip et al. 2015). Disse resultatene tyder på at sugammadex ved anbefalte doser ikke påvirker nyrefunksjonen signifikant (Bostan et al. 2011), så vel som ved diabetisk nefropati (Kip et al. 2015). I en dosefinnende og sikkerhetsstudie hos voksne pasienter ble unormale nivåer av N-acetyl-glukosaminidase kun funnet hos 5 av 20 pasienter inkludert i intent-to-treat-populasjonen og sikkerhetspopulasjonen (Sorgenfrei et al. 2006). Endringer i urinanalyse ble imidlertid rapportert i de aktive behandlingsgruppene (sugammadex 0.5-4,0 mg/kg) så vel som i placebogruppen, men ble ikke ansett for å være klinisk relevant (Sorgenfrei et al. 2006).

Virkningen på nyrefunksjonen av sugammadex sammenlignet med neostigmin for reversering av NMB fortjener også vurdering. En studie designet for å evaluere de cytotoksiske, genotoksiske og apoptotiske effektene av ulike doser av begge reverseringsmedikamenter på humane embryonale nyreceller (HEK-293) viste at neostigmin administrert in vitro ved 50, 100, 250 og 500 ug/ ml hadde større cytotoksiske, genotoksiske og apoptotiske effekter på HEK-293-celler enn tilsvarende doser av sugammadex (Büyükfırat et al. 2018). Hos voksne pasienter som gjennomgikk desfluran/opioidanestesi som fikk neostigmin 40 ug/kg og sugammadex 4 mg/kg for å reversere rokuroniumindusert NMB, ble nyreglomerulær filtrasjon og tubulære funksjoner minimalt påvirket. Imidlertid var disse effektene større med neostigmin enn med sugammadex. Ingen signifikante endringer ble observert i serumkreatinin- og ureanivåer mellom de to gruppene. I stedet, i Torino-analyse, ble den postoperative verdien av cystatin C, en spesifikk markør for glomerulær funksjon, funnet å være signifikant høyere i neostigmingruppen sammenlignet med sugammadex-gruppen (Isik et al. 2016). Ved å sammenligne rokuronium-sugammadex-strategien med cisatracurium-neostigmin-strategien hos voksne pasienter, ble det kun funnet signifikante forskjeller i urinanalyse, med N-acetyl-glukosaminidase høyere i rocuronium-sugammadex-gruppen, og 2-mikroglobulin høyere i cisatracurium-neostigmin-gruppen (Flockton et al. 2008).

En sammenligning av rocuronium-sugammadex og cisatracurium-neostigmin-strategiene ble evaluert retrospektivt inyretransplantasjon, men prøvestørrelsen var ikke stor nok til å konkludere effekten av sugammadex og neostigmin på nyrefunksjonen i en slik populasjon av pasienter, og ingen data er inkludert på sugammadex administrert for å reversere dyp rokuronium-indusert NMB (Vargas et al. 2020). Denne studien bekreftet fordelen med rocuronium-sugammadex fremfor cisatracurium-neostigmin-strategien, ikke bare for å forbedre postoperativ nyrefunksjon (Vargas et al. 2020), men også for å fremme en bedre generell utvinning, uavhengig av nivået av NMB ved slutten av operasjonen . Dette kan forklares med de forskjellige virkningene av de to reverseringsmedisinene på nyrefunksjonen (Munro et al. 2004; Sorgenfrei et al. 2006; Flockton et al. 2008; Staals et al. 2011; Bostan et al. 2011; Kip et al. . 2015; Isik et al. 2016, Büyükfırat et al. et al. 2011; Kip et al. 2020), og en potensiell beskyttende effekt av iskemi-reperfusjonsskade I en eksperimentell studie viste sugammadex 16 mg/kg og 100 mg/kg, administrert for å evaluere fordelen av cyklodekstriner mot forbigående global cerebral iskemi, en doseavhengig nevrobeskyttende effekt i en forbigående global cerebral iskemi/reperfusjonsrottemodell (Ozbilgin et al. al. 2016). I den postoperative perioden kan den forbigående økningen av serumurea, som nådde en topp den tredje dagen etter operasjonen, skyldes de katabolske effektene av kortikosteroider administrert perioperativt for å forhindre transplantatavstøtning og av diuretika (Vargas et al. 2020).

Serumkreatininnivået ble betydelig redusert over tid etter nyretransplantasjon. Mottakerens alder var negativt assosiert med postoperative serumkreatininverdier. Det ble ikke funnet noen signifikant sammenheng mellom serumkreatininnivåer og mottakerens BMI, kjønn eller dialysehistorie (Younespour et al. 2016). Basert på vår analyse avhenger postoperativ serumkreatinin betydelig av preoperative verdier. Det viktigste er at legemidlene som er involvert i NMB-behandling ikke påvirket serumkreatinin. Det er vist en positiv sammenheng mellom serumkreatininnivåer og graftsvikt, noe som betyr at graftsvikt er mer sannsynlig å oppstå hos pasienter med høyere postoperative serumkreatininnivåer (Younespour et al. 2016; Maraghi et al. 2016). En økning på én enhet i serumkreatininnivået ble funnet å være assosiert med en fire- (Youne Spour et al. 2016) eller fem ganger (Maraghi et al. 2016) høyere risiko for graftsvikt.

En høy affinitet av rokuronium til sugammadex gjør at gjest-vert-komplekset kan eksistere i likevekt med en svært høy assosiasjonshastighet (en assosiasjonskonstant på 107 M−1 ) og en svært lav dissosiasjonshastighet, så komplekset er tett, og gjentakelse av NMB er svært usannsynlig (Bom et al. 2{{20}}09). Fraværet av tilbakefall av NMB observert i vår store kohort av pasienter støtter sikkerheten til rocuronium-sugammadex-strategien ved nyretransplantasjon og bekrefter funnene fra andre observasjonsstudier. Ono et al. (2018) rapporterte vellykket bruk av sugammadex hos 99 pasienter på rad som gjennomgikk nyretransplantasjon, Adams et al. (2020) hos 48 pasienter, og Vargas et al. (2020) hos 30 pasienter, uten residiv av NMB. Interessant nok, blant 158 ​​pasienter med ESRD som gjennomgikk en kirurgisk prosedyre, ble sugammadex administrert til 24 pasienter (18 %) som opprinnelig hadde blitt reversert med en standarddose av neostigmin (70 ug/kg opp til en maksimal dose på 5 mg) for gjenværende NMB , med umiddelbar og full reversering av tap av muskelstyrke og vellykket trakeal ekstubering ved slutten av operasjonen (Adams et al. 2020). En mer gunstig utvinning etter sugammadex sammenlignet med neostigmin støttes av litteraturen. Utvinning til TOFR > 1,0 anbefales når akseleromyografi brukes (Eikermann et al. 2007). Selv om TOFR Større enn eller lik 0,9 indikerer tilstrekkelig utvinning fra NMB, betyr det ikke nødvendigvis at nevromuskulær funksjon har normalisert seg og kan øke risikoen for øvre luftveisobstruksjon, hypoventilasjon, hypoksi og andre postoperative respiratoriske komplikasjoner (Eikermann et al. 2007; Blobner et al. Trakeal ekstubasjon hos pasienter med TOFR > 0,95 har vist seg å redusere justert risiko for postoperative lungekomplikasjoner sammenlignet med ekstubasjon ved TOFR > 0,9 (Blobner et al. 2020). Både kvantitativ overvåking av nevromuskulær funksjon og en passende dose av reverseringsmedikament titrert til nivået av NMB samsvarer med en full reversering (TOFR større enn eller lik 1,0) og en forbedring av pasientresultatene (Eikermann et al. 2007; Blobner et al. 2020). Sammenlignet med neostigmin har sugammadex vært assosiert med lavere risiko for postoperative komplikasjoner (Carron M, Baratto F 2016) og en bedre restitusjonsprofil som tillater raskere utskrivning fra operasjonsstuen og PACU (Carron et al. 2020) og redusert risiko for intensivavdelingen. opptak (Carron M, Baratto F 2016).

Denne studien har noen begrensninger. For det første er det ikke en randomisert kontrollert studie og har derfor ulempene med alle observasjonsstudier. Beviset for ikke-underlegenhet kan berettige et spesifikt perspektiv, randomisert klinisk studie. For det andre kan den tidsmessige faktoren være en potensiell skjevhet, selv om flertallet av pasientene ble rekruttert nær endringen i strategi for NMB-ledelsen og ingen endringer i kirurgisk team eller perioperativ behandling ble vedtatt i studieperioden. For det tredje var vi ikke i stand til å sammenligne de eksakte verdiene av TOFR større enn eller lik 0.90 før ekstubering, noe som kan føre til et uovertruffent nivå av restitusjon etter reversering av nevromuskulær blokkering på tidspunktet for ekstubering mellom de to studiene grupper. For det fjerde var mer spesifikke markører (f.eks. cystatin C, N-acetyl-glukosaminidase, 1-mikroglobulin, 2- 2-mikroglobulin) ikke tilgjengelig for en målrettet analyse av postoperativ nyrefunksjon.

Som konklusjon bør sugammadex vurderes for reversering av rokuronium-indusert NMB hos pasienter som gjennomgår nyretransplantasjon.

Forkortelser

AOR: Justert odds ratio; BMI: Kroppsmasseindeks; CC: Korrelasjonskoeffisient; CrCl: Kreatininclearance; DBP: Diastolisk arterielt blodtrykk; EC: Estimert koeffisient; eGFR: Estimert glomerulær filtrasjonshastighet; ESRD: Sluttstadium nyresykdom; HR: Hjertefrekvens; ICU: Intensivavdeling; NMB: Nevromuskulær blokkering; NMBA: Nevromuskulært blokkeringsmiddel; NRS: Numerisk vurderingsskala; PACU: Postanestesiavdeling; PaCO2: Arterielle partialtrykk av karbondioksid; PaO2: Arterielle partialtrykk av oksygen; PONV: Postoperativ kvalme og oppkast; SaO2: Perifer arteriell blod oksygenmetning; SBP: Systolisk arterielt blodtrykk; SE: Standardfeil; STROBE: Styrke rapporteringen av observasjonsstudier i epidemiologi; TOFR: Train-of-four ratio Anerkjennelser Ikke relevant Forfatternes bidrag CM: konseptualisering, metodikk, undersøkelse, datakurering, formell analyse, validering, skriving av originalutkast, og skriving-gjennomgang og redigering, endelig godkjenning. AG, PE: konseptualisering, metodikk, undersøkelse, datakurering, formell analyse, validering og skriving-gjennomgang og redigering, endelig godkjenning. DCA, FP, LF, SM, DBC, DBM, NF, SC, FL, NP: metodikk, formell analyse, validering og skrive-gjennomgang og redigering, endelig godkjenning. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.

Finansiering

Ikke aktuelt Tilgjengelighet av data og materialer Datasettene som er brukt og analysert i løpet av den nåværende studien er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren på rimelig forespørsel. Erklæringer Etikkgodkjenning og samtykke til å delta Denne retrospektive observasjonsstudien ble godkjent av Institutional Review Board (Ethics Committee in Clinical Research-CESC i Padova, Italia, prot.n.42587, 16. juli 2020), som frafalt kravet om å innhente pasienter skriftlig informert samtykke. Samtykke til publisering Ikke aktuelt Konkurrerende interesser CM har mottatt betaling for forelesninger fra Merck Sharp & Dohme (MSD), Italia. Andre forfattere har ingen interesser å avsløre angående denne studien.

Forfatterdetaljer

1 Institutt for medisin, DIMED, seksjon for anestesiologi og intensivbehandling, Universitetet i Padova, Via V. Gallucci, 13, 35121 Padova, Italia.

2 Institute of Anesthesia and Intensive Care, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italia.

3 Avdeling for anestesi og intensivbehandling, Ca' Foncello Treviso Regional Hospital, Piazzale Ospedale 1, 31100 Treviso, Italia.

4 Avdeling for kirurgiske, onkologiske og gastroenterologiske vitenskaper, enhet for nyre- og bukspyttkjerteltransplantasjon, Universitetet i Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italia.

5 Nyre- og bukspyttkjerteltransplantasjonsenhet, Azienda Ospedale Università Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italia

Referanser

Adams DR, Tollinche LE, Yeoh CB, Artman J, Mehta M, Phillips D, et al. Kortsiktig sikkerhet og effektivitet av sugammadex for kirurgiske pasienter med nyresykdom i sluttstadiet: en retrospektiv studie med to sentre. Anestesi. 2020;75(3):348–52.https://doi.org/10.1111/anae.14914. 

Arslantas R, Cevik BE. Retrospektiv undersøkelse av podet nyrefunksjon etterreversering av nevromuskulær blokade ved bruk av neostigmin eller sugammadex.Transplantasjon Proc. 2019;51(7):2265–7. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2019.03.051. 

Blobner M, Hunter JM, Meistelman C, Hoeft A, Hollmann MW, Kirmeier E, et al.Bruk av et tog-av-fire-forhold på 0.95 versus 0.9 for trakeal-ekstubering: enutforskende analyse av POPULÆRE data. Br J Anaesth. 2020;124(1):63–72. https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.08.023. 

Bom A, Hope F, Rutherford S, Thomson K. Preklinisk farmakologi avsugammadex. J Crit Care. 2009;24(1):29–35. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2008.10.010. 

Bostan H, Kalkan Y, Tomak Y, Tumkaya L, Altuner D, Yılmaz A, et al. Tilbakeføring avrocuronium-indusert nevromuskulær blokkering med sugammadex og resulterendehistopatologiske effekter i rottenyrer. Ren Fail. 2011;33(10):1019–24. https://doi.org/10.3109/0886022X.2011.618972. 

Brull SJ, Kopman AF. Nåværende status for nevromuskulær reversering og overvåking:utfordringer og muligheter. Anestesiologi. 2017;126(1):173–90. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000001409.