In-Silico-analyse av monoklonale antistoffer mot SARS-CoV-2 Omicron
Mar 30, 2022
Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Abstrakt
Omicron ble utpekt av WHO som en VOC 26. november 2021, bare 4 dager etter at sekvensen først ble sendt inn. Effekten av Omicron på nåværende antistoffer og vaksiner er imidlertid fortsatt ukjent, og evalueringer er fortsatt noen uker unna. Vi analyserte mutasjonene i Omicron-varianten mot epitoper. I vår database er 132 epitoper av de 120 antistoffene klassifisert i fem grupper, nemlig NTD, RBD-1, RBD-2, RBD-3 og RBD-4. Omicron-mutasjonene påvirker alle epitoper i NTD, RBD-1, RBD-2 og RBD-3, uten at disse mutasjonene sparer antistoffepitoper. Bare fire av 120 antistoffer kan gi full motstand mot mutasjoner i Omicron-spiken siden alle antistoffer i disse tre gruppene inneholder en eller flere epitoper som påvirkes av disse mutasjonene. Av alle antistoffer under EUA, kan nøytraliseringspotensialet til Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tixagevimab, Sotrovimab og Regdanvimab bli dempet i varierende grad. Vår analyse antyder at virkningen av Omicron på nåværende terapeutiske antistoffer av Omicron-spikemutasjonene også kan gjelde gjeldendeCOVID-19 vaksiner.
Nøkkelord: SARS-CoV-2;omicron; antistoff; vaksine
1 School of Biomedical Sciences, Li Ka Shing Det medisinske fakultet, University of Hong Kong,
Hong Kong, Kina; yefanhu@connect.hku.hk
2 Institutt for medisin, Li Ka Shing Det medisinske fakultet, University of Hong Kong,
Hong Kong, China; tyaucc@hku.hk
3 CAS Key Laboratory of Quantitative Engineering Biology, Shenzhen Institute of Synthetic Biology,
Shenzhen Institutes of Advanced Technology (SIAT), Chinese Academy of Sciences,
Shenzhen 518055, Kina; jc.hu@siat.ac.cn
4 Institutt for mikrobiologi, Li Ka Shing Det medisinske fakultet, University of Hong Kong,
Hong Kong, China; hinchu@hku.hk
5 Guangdong-Hong Kong Joint Laboratory for RNA Medicine, Sun Yat-Sen University,
Guangzhou 510120, Kina
1. Introduksjon
I løpet av strømmenKoronavirusepidemi 2019(COVID-19)-pandemi forårsaket av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), har Verdens helseorganisasjon (WHO) sporet SARS-CoV-2-varianter i form av varianter av bekymring (VOC), varianter av interesse (VOI) eller varianter under overvåking (VUM) [1]. Tidligere VOC inkludert Alpha (Pango avstamning B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) og Delta (B.1.617.2 og AY.*) ble vanligvis utpekt 3 til 6 måneder etter at de ble først rapportert. Den nyeste VOC, Omicron (B.1.1.529 eller BA.*), ble navngitt 26. november 2021, bare 4 dager etter at sekvensen ble sendt inn for første gang [2]. Den hastende handlingen ble foranlediget av identifiseringen av et uvanlig stort antall mutasjoner i Omicron-spiken, som inkluderer 10 mutasjoner i det N-terminale domenet (NTD) og 15 mutasjoner i det reseptorbindende domenet (RBD) [3]. Mens slike mutasjonstall forsinket valideringen av innvirkning på terapeutiske antistoffer og vaksiner.
Her evaluerer vi virkningen av Omicron spike mutasjoner på vaksiner og antistoffer ved å bruke vår SARS-CoVs-2 spike antistoffdatabase. Analysen vår viser at Omicron-mutasjonene påvirker alle epitoper i NTD, RBD-1, RBD-2 og RBD-3, uten antistoffbindingssteder som spares av disse mutasjonene. Bare fire antistoffer i RBD-4 kan gi full motstand mot mutasjoner i Omicron-toppen. Av alle antistoffer under EUA kan nøytraliseringspotensialet til Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tix-Kageyama, Sotrovimab og Regdanvimab bli dempet i varierende grad. Analysen vår antyder at virkningen av Omicron på gjeldende terapeutiske antistoffer av Omicron-spikemutasjonene også kan gjelde gjeldende COVID-19-vaksiner.
2. Metoder
Vi samlet 132 bekreftede konformasjonsepitoper med proteinstrukturer frigitt i Protein Data Bank (PDB) eller annoterte epitopfotavtrykk i litteraturen. For antistoffer med proteinstrukturer ble epitoprestene beregnet etter IEDB-metoden [6]; ellers ble partielle epitopposisjoner samlet fra referanseresultater. Detaljer om alle antistoffer med epitopfotavtrykk, PDB-tilgangsnumre og referanse-DOI-numre er vist i tabell S1. Noen antistoffer viser ulike epitoper i ulike studier, og vi dokumenterte dem som ulike epitoper. Vi plottet spikeproteinepitopene ved hjelp av Microsoft Powerpoint.
costanche
I vår database kan 132 monoklonale antistoffepitoper klassifiseres i fem antigene grupper: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 og RBD{{6} } [5]. Blant disse epitopene. 19 epitoper gjenkjent av 19 antistoffer er i NTD-antigengruppen, mens i RBD er 114 epitoper bundet av 102 antistoffer rettet mot RBD av piggprotein. Det er 42, 35, 22 og 14 dokumenterte epitoper for henholdsvis den antigene gruppen RBD-1, RBD-2, RBD-3 og RBD-4, her, NTD inneholder epitoper som gir rester 14-20.27-30.32. 61. 64.66. 68,69,71,76,77,97,98, 124, 140,142-158, 180-183,185-187, 211-218.243-257.259.260. og 262 av piggproteinet; RBD-1 inneholder epitoper som dekker rester 403-408, 414-417, 420. 421. 432. 439-441. 443-450. 452. 453. 455-460. 470-479. 481-496. 498-505. og 508;RBD-2 inneholder epitoper som dekker restene 372, 403, 405, 406, 408, 409,414-417, 420, 421, 440, 444-446,449,450,453,{73}} , 470,471,473-478,481-487,489,490, 492-496, 498,og 500-505;RBD-3 inneholder epitoper som dekker rester 333-335, 337, 339-347, 349, 351, 354-361.67.368.371-376.378.408.409.414.417,436-439.440-452.455.456.470.472.473.475. 478-494, 498-506, 508 og 509; og RBD-4 inneholder epitoper som dekker rester 353-357, 359,360,366,369-372,374-386,388-390,392,394,396,404,405,408,409,}{{125} , 437, 462-466, 468,500-506.508,514-521 og 523.
Vi brukte de tidligste rapporterte Omicron Spike-sekvensene som referanse (GISAID-tilgangsnummer EPIISL_6590608 og EPI_ISL_6754457)[2]. I vår analyse motstår et antistoff fullstendig mutasjoner i Omicron-spiken hvis ingen mutasjoner er identifisert ved epitopene. Ellers kan antistoffet bli påvirket.
3. Resultater
Mutasjoner i Omicron-spiken er potensielt assosiert med en reduksjon i effektiviteten til nåværende vaksiner og antistoffbaserte terapier. I vår SARS-CoV-2mon-klonale antistoffdatabase med 132 strukturbekreftet konformasjonsepitopinformasjon av 120 antistoffer (tabell S1), kan bare fire antistoffer gi full resistens mot mutasjonene i Omicron-toppen, siden ingen mutasjoner var identifisert ved epitopene bundet av disse antistoffene. De monoklonale antistoffepitopene kan klassifiseres i fem antigene grupper: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 og RBD-4 [5] (figur 1A–E).
Figur 1. Mutasjoner av SARS-CoV-2 Omicron og epitopene til dokumenterte monoklonale antistoffer. Epitopene på de fem viktigste antigene stedene (A) NTD, (B) RBD-1, (C) RBD-2, (D) RBD-3 og (E) RBD{{ 6}} vises. Antall Omicron-mutasjoner (# Omicron mut) viser antall mutasjoner i hver epitop. De svarte boksene indikerer Omicron-spikemutasjonene. De røde boksene markerer antistoffene som kan beholde effektiviteten mot Omicron. Den stiplede røde boksen markerer en type EY6A [7] epitop som kan ha motstand. Klassifiseringen av epitoper er basert på Greaney AJ, et al. [5]. Epitopene og parede antistoffer er oppført i tabell S1. (F) Detaljert informasjon om terapeutiske antistoffer under nødbruksautorisasjon (EUA) analyseres i denne studien.
sistanch
Vi analyserte mutasjonene i Omicron-spiken mot disse tidligere identifiserte epitopene. Resultatene våre tyder på at mutasjonene i Omicron-toppen dramatisk påvirker NTD, RBD{{0}} og RBD-3 siden alle antistoffer i disse tre gruppene inneholder en eller flere epitoper som påvirkes av disse mutasjonene (Figur 1A-D). Det er 2.00(standardfeil, sd 0.92),3.29(sd,1.79) og 5.86(sd1.22) mutasjoner i disse gruppene i gjennomsnitt, mens det gjennomsnittlige mutasjonstallet er 1.14(sd1.19) i RBD-4 for hver epitop. Det er viktig at 4 antistoffer rettet mot RBD-4 viser full motstand mot mutasjonene i Omi-cron-spiken (Figur 1E). Tre av dem, inkludert S304 [8], COVOX-45 [9], og S2H97 [10], inneholder epitoper som ikke er påvirket av mutasjoner i Omicron-piggen. De fleste av disse antistoffene har vist seg å ha en høy styrke av kryssreaktivitet mot flere SARS-CoV-2 VOC, SARS.CoV-1, eller til og med pan-arbovirus. Den andre NE C126 er imidlertid ikke et nøytraliserende antistoff, selv om det kan binde seg til flere varianter av bekymringsspikeproteiner [11]. Til tross for dette er det interessant at alle antistoffer med fullstendig resistens mot Omicron-mutasjonene retter seg mot RBD--4-antigengruppen.
Av alle antistoffer under nødbruksautorisasjon (EUA), antyder databasen vår nøytraliseringspotensialet til Etesevimab (LY-CoVO16)[12], Bamlanivimab (LY-CoV555)[13], Casirivimab (REGN10933), Imdevimab (REGN10987)[14, Cilgavimab (AZD1061). Tixagevimab (AZD8895)[15], Sotrovimab (Vir-7831 eller S309) [8,16], og Reg animal (CT-P59)[17] kan bli dempet i varierende grad på grunn av de omfattende mutasjonene i Omicron pigg (Figur1F). Bortsett fra studien rapporterte en tydelig effekt av en enkelt mutasjon i RBD, og noen antistoffer ble påvirket av en enkelt mutasjon dramatisk [18]. For eksempel er det bare K417N som demper den nøytraliserende aktiviteten til Etesevimab, og E484A svekker Bamlanivimab betydelig. Nøytraliseringen indusert av Imdevimab blir ødelagt av G446S utelukkende [18]. Andre antistoffer påvirkes av flere mutasjoner, mens den kombinatoriske effekten av denne mutasjonen kun kan estimeres basert på en enkelt mutasjonseffekt. Regdanvimab kan bli dempet av K417N, E484A, Q493Rand Y505H i Omicron sammen. Nøytralisering indusert av Casirivimab kan bli påvirket av K417N, E484A og Q493R i Omicron samlet, selv om hver mutasjon endrer antigenisiteten moderat. S477N, T478K og E484A kan påvirke Tixagevimab litt. Heldigvis kan to antistoffer bare påvirkes litt av mutasjonene i Omicron-toppen. Sotrovimab kan bare være svekket av G339D og N440K. Cilgavimab kan påvirkes moderat av N440K og G446S. Det haster med å oppdatere de nåværende terapeutiske antikroppscocktailene for å bekjempe Omicron-varianten.
4. Diskusjon
I denne studien analyserte vi mutasjoner i Omicron-varianten mot 132 epitoper av 120 kjente antistoffer. Vår analyse antydet at fire av fem antigene grupper er påvirket av Omicron-mutasjoner. Bare fire antistoffer i RBD-4-antigengruppen kan forbli fullstendig resistente mot mutasjoner i Omicron-spiken. Siden spikeproteinet i alle vaksinene med liste over nødbruk (EUL) godkjent av WHO [19] deler et lignende/identisk strukturelt grunnlag for å indusere de ovennevnte antistoffene, antyder vår analyse virkningen av Omicron på aktuelle terapeutiske antistoffer av Omicron-spiken mutasjoner kan også gjelde strømCOVID-19 vaksiner.
Analysen vår gir en ny innsikt for estimering av viral rømning når vi står overfor en nyoppstått variant av SARS-CoV-2. Tidligere studier brukte nøytraliseringseksperimenter for å validere variantflukt. Eksperimentelle valideringer pleide å kreve noen uker for å oppnå nøyaktige resultater. En slik forsinkelse kan være skadelig for publikum under pandemien Vår analyse kan tilby raske og nøyaktige spådommer for å eliminere offentlig panikk. Imidlertid påvirket tidligere varianter bare en eller to vitale mutasjoner i piggen, noe som begrenser en dyp forståelse av den kombinatoriske effekten av mutasjoner. I vår analyse er det vanskelig å gi en helhetlig analyse av den kombinatoriske effekten. For mer presis estimering bør den kombinatoriske effekten av flere mutasjoner modelleres i fremtiden når relevante data er tilgjengelige.
Vår analyse estimerte det antigene skiftet til Omicron-varianten. I databasen vår er det fem store antigene grupper i spikeproteinet til SARS-CoV-2. Siden mutasjonene i Omicron-toppen påvirket fire store antigene grupper fullstendig, indikerte dette at antigenisiteten til Omicron-toppen endret seg dramatisk sammenlignet med den opprinnelige stammen av SARS-CoV-2. Tidligere VOC med antigen drift påvirket maksimalt to antigene grupper [5]. Alfa- og Delta-variantene påvirket henholdsvis RBD-1 og RBD-3, mens Beta og Gamma påvirket både RBD-1 og RBD-2 [5]. Her endret Omicron-varianten antigenisiteten til NTD, RBD-1, RBD-2 og RBD-3 fullstendig på samme tid (figur 1). Resultatet vårt antydet at det antigene skiftet generert av Omicron-mutasjoner skapte et piggprotein med helt nye antigene egenskaper. Til tross for vår øyeblikkelige analyse, bør ytterligere detaljerte eksperimenter utføres for å validere den antigene driften eller skiftet til Omicron, så vel som andre effekter av disse mutasjonene.
Våre funn kan gi raske retningslinjer for utvikling av neste generasjons vaksiner og terapeutiske antistoffer. Omicron-piggen med flere mutasjoner viser stor likhet med de i den kunstig konstruerte nøytraliseringsresistente polymutanten [20], som bemerkelsesverdig svekket beskyttelsen mot vaksiner og tidligere infeksjoner, og til og med vaksinasjon etter infeksjon. Under trusselen fra Omicron eller andre fremtidige nye varianter, bør utviklingen av neste generasjons vaksiner eller antistoffbaserte terapier mot SARS-CoV-2 ta hensyn til effektive humorale responser med omfattende nøytraliserende aktiviteter mot SARS-CoV{{9 }} varianter basert på oppdatert viral evolusjonssporing. Analysen vår viste alle antistoffer med fullstendig motstand mot mutasjonene i Omicron spike target RBD-4men ingen antistoffer under EUA target RBD-4(Figur 1E). I fremtiden, med cocktailer av terapeutiske antistoffer, Det er bedre å bruke flere antistoffer mot alle store antigene grupper for å minimere risikoen for virusflukt på grunn av flere mutasjoner.
Viktigere er det viktig å utvinne andre terapeutiske eller beskyttende antistoffer rettet mot andre antigener enn SARS-CoV-2spikeproteinet. Selv for spikeproteinet fokuserer de fleste forskere på RBD-domenet. I databasen vår (tabell S1) er mer enn halvparten av antistoffene (69 av 120) bare målrettet mot RBD--1- eller RBD--2antigengruppen. Overfokusering av antistoffer rettet mot spikeproteinet eller RBD i fortiden kan føre til viral rømming av Omicron i nåtiden. Det er mulig at utviklingspresset på piggproteinet resulterer i forekomsten av Omicron-varianten innen ett år etter storskala vaksinasjon i flere land. Det er bedre å være mer oppmerksom på andre antigener, som nukleokapsid eller antigener fra andre åpne leserammer, i fremtiden. Flere antistoffer rettet mot flere antigener kan minimere det potensielle antigene skiftet eller driften i nye SARS-CoV-2-varianter.
I tillegg bør beskyttende immunitet fra T-celler ikke ignoreres, siden bevis fra helsepersonell [21] og T-cellevaksiner [22] tyder på at Tcell-epitoper også er lovende mål for å indusere en immunrespons mot SARS-CoV-2 . T-celleepitoper har blitt ignorert i utviklingen av vaksiner mot infeksjonssykdommer i lang tid. De siste årene har T-celleepitoper blitt brukt i kreftvaksiner og viste lovende effekt i en tidlig klinisk studie [23]. Siden T-celleepitoper gjenkjennes uten naturlig konformasjon i de opprinnelige antigenene, kan T-celleepitopbaserte vaksiner tilby ytterligere lag med beskyttelse mot virusflukt [21]. I fremtiden er det bedre å utvikle vaksiner som provoserer både B-celle og T-celle immunitet for å beskytte mot antigenskifte eller drift av nye varianter.
Avslutningsvis estimerte vår analyse raskt virkningen av Omicron-mutasjoner på 120 antistoffer. Omicron-mutasjonene påvirket fire av fem store antigene grupper i piggen. Funnene våre viste videre at fire antistoffer kan forbli effektive mot SARS.CoV-2 Omicron-varianten. Etter hvert kan studien vår lede fremtidig overvåking av variant antigenutvikling og utvikling av neste generasjons vaksiner og terapeutiske antistoffer.
costanche
Referanser
1. Verdens helseorganisasjon. Sporing av SARS-CoV-2-varianter.
2. Tsang, AKL; Cheng, PKC; Mak, GCK; Leung, PKL; Jepp, PCW; Lam, ETK; Ng, KHL; Chan, RCW Uvanlig et høyt antall piggproteinmutasjoner for SARS-CoV-2-stammene påvist i Hong Kong. J. Clin. Virol. 2022, 20, 105081.
3. Verdens helseorganisasjon. Klassifisering av Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant of Concern.
4. Tong, P.; Gautam, A.; Windsor, IW; Travers, M.; Chen, Y.; Garcia, N.; Whiteman, NB; McKay, LGA; Storm, N.; Wesemann, DR; et al. Minne B-celle-repertoar for gjenkjennelse av utviklende SARS-CoV-2-spiss. Cell 2021, 184, 4969–4980.e15.
5. Greaney, AJ; Starr, TN; Barnes, CO; Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Caskey, M.; Gaebler, C.; Hatziioannou, T.; Bieniasz, PD; Bloom, JD; et al. Kartlegging av mutasjoner til SARS-CoV-2 RBD som unnslipper binding av forskjellige klasser av antistoffer. Nat.Commun. 2021, 12, 4196. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24435-8.
6. Ponomarenko, J.; Papangelopoulos, N.; Zajonc, DM; Peters, B.; Sette, A.; Bourne, PE IEDB-3D: Strukturelle data i immunepitopdatabasen. Nucleic Acids Res. 2011, 39, D1164–D1170.
7. Dejnirattisai, W.; Zhou, D.; Supasa, P.; Liu, C.; Mentzer, AJ; Ginn, HM; Zhao, Y.; Duyvesteyn, HM; Tuekprakhon, A.; Nutella, R.; et al. Antistoffunndragelse av P.1-stammen av SARS-CoV-2. Celle 2021, 184, 2939–2954.e9.
8. Pinto, D.; Park, YJ; Beltramello, M.; Vegger, AC; Tortorici, MA; Bianchi, S.; Jaconi, S.; Culap, K.; Zatta, F.; Corti, D.; et al. Krysnøytralisering av SARS-CoV-2 av et humant monoklonalt SARS-CoV-antistoff. Natur 2020, 583, 290–295.
9. Chen, RE; Zhang, X.; Case, JB; Winkler, ES; Liu, Y.; VanBlargan, LA; Liu, J.; Errico, JM; Xie, X.; Diamond, MS; et al. Resistens av SARS-CoV-2-varianter mot nøytralisering av monoklonale og serumavledede polyklonale antistoffer. Nat. Med. 2021, 27, 717–726.
10. Starr, TN; Czudnochowski, N.; Liu, Z.; Zatta, F.; Park, YJ; Addetia, A.; Pinto, D.; Beltramello, M.; Hernandez, P.; Snell, G.; et al. SARS-CoV-2 RBD-antistoffer som maksimerer bredden og motstanden mot rømming. Natur 2021, 597, 97–102.
11. Chen, EC; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Suryadevara, N.; Winkler, ES; Kabel, CR; Bernstein, E.; Chen, RE; Sutton, RE; Crowe Jr, JE; et al. Konvergerende antistoffresponser mot SARS-CoV-2 spikeproteinet hos rekonvalesenterende og vaksinerte individer. Cell Rep.2021, 36, 109604.
12. Starr, TN; Greaney, AJ; Dingens, AS; Bloom, JD Et komplett kart over SARS-CoV-2 RBD-mutasjoner som unnslipper det monoklonale antistoffet LY-CoV555 og dets cocktail med LY-CoV016. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100255.
13. Jones, BE; Brown-Augsburger, PL; Corbett, KS; Westendorf, K.; Davies, J.; Cujec, TP; Wiethoff, CM; Blackbourne, JL; Heinz, BA; Foster, D.; et al. Det nøytraliserende antistoffet, LY-CoV555, beskytter mot SARS-CoV-2-infeksjon hos ikke-menneskelige primater. Sci. Overs. Med. 2021, 13, eabf1906.
14. Hansen, J.; Baum, A.; Pascal, KE; Russo, V.; Giordano, S.; Wloga, E.; Fulton, BO; Yan, Y.; Koon, K.; Patel, K.; et al. Studier på humaniserte mus og rekonvalesenterende mennesker gir en SARS-CoV-2 antistoffcocktail. Science 2020, 369, 1010–1014.
15. Dong, J.; Zost, SJ; Greaney, AJ; Starr, TN; Dingens, AS; Chen, EC; Chen, RE; Case, JB; Sutton, RE; Gilchuk, P.; et al. Genetisk og strukturelt grunnlag for SARS-CoV-2 variantnøytralisering av en cocktail med to antistoffer. Nat. Microbiol. 2021, 6, 1233–1244.
16. Piccoli, L.; Park, Y.-J.; Tortorici, MA; Czudnochowski, N.; Vegger, AC; Beltramello, M.; Silacci-Fregni, C.; Pinto, D.; Rosen, LE; Bowen, JE; et al. Kartlegging av nøytraliserende og immundominante steder på SARS-CoV-2 Spike-reseptorbindende domene ved strukturveiledet høyoppløselig serologi. Celle 2020, 183, 1024–1042.e21.
17. Kim, C.; Ryu, D.-K.; Lee, J.; Kim, Y.-I.; Seo, J.-M.; Kim, Y.-G.; Jeong, J.-H.; Kim, M.; Kim, J.-I.; Kim, P.; et al. Et terapeutisk nøytraliserende antistoffmålrettende reseptorbindingsdomene av SARS-CoV-2 spikeprotein. Nat. Commun. 2021, 12, 288.
18. Greaney, AJ; Starr, TN; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Bernstein, E.; Loes, AN; Hilton, SK; Huddleston, J.; Eguia, R.; Crawford, KH; et al. Fullfør kartlegging av mutasjoner til SARS-CoV-2 Spike Receptor-bindende domene som unnslipper antistoffgjenkjenning. Cell Host Microbe 2021, 29, 44–57.e9.
19. Verdens helseorganisasjon. Status for COVID-19-vaksiner i WHOs EUL/PQ-evalueringsprosess. Tilgjengelig på nett:
20. Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Rutkowska, M.; Poston, D.; Da Silva, J.; Zhang, F.; Bednarski, E.; Cho, A.; Schaefer-Babajew, DJ; Gaebler, C.; et al. Høy genetisk barriere mot SARS-CoV-2 polyklonalt nøytraliserende antistoffutslipp. Nature 2021, 600, 512–516.
21. Swadling, L.; Diniz, MO; Schmidt, NM; Amin, OE; Chandran, A.; Shaw, E.; Pade, C.; Gibbons, JM; Le Bert, N.; Tan, AT; et al. Pre-eksisterende polymerasespesifikke T-celler ekspanderer i abortivt seronegativ SARS-CoV-2. Nature 2022, 601, 110–117.
22. Heitmann, JS; Bilich, T.; Tandler, C.; Nelde, A.; Maringer, Y.; Marconato, M.; Reusch, J.; Jäger, S.; Denk, M.; Richter, M.; et al.A COVID-19 peptidvaksine for induksjon av SARS-CoV-2 T-celleimmunitet. Nature 2021, 601, 617–622.
23. Ott, PA; Hu-Lieskovan, S.; Chmielowski, B.; Govindan, R.; Naing, A.; Bhardwaj, N.; Margolin, K.; Awad, MM; Hellmann, MD; Lin, JJ; et al. En fase Ib-studie av personlig neoantigenterapi pluss anti-PD-1 hos pasienter med avansert melanom,
Ikke-småcellet lungekreft, eller blærekreft. Cell 2020, 183, 347–362.e24.