I møte med livstruende reperfusjonsskade åpner innovative slagmedikamenter et nytt behandlingsmønster!

I mai 2019 viste den globale byrden av hjerneslagdata publisert av undertidsskriftet The Lancet Neurology at det i 2016 var 13,7 millioner nye hjerneslag over hele verden, hvorav Kina sto for 40 prosent , og sto for 5,51 millioner mennesker; 5,50 millioner mennesker døde av hjerneslag globalt. Kina sto for 1/3, 1,79 millioner; det globale funksjonshemmingsjusterte leveåret (DALY) forårsaket av hjerneslag var 116,4 millioner, og Kina sto for 1/3 (38,62 millioner år)[1,2].

Klikk for å se fordeler og bivirkninger for iskemi-reperfusjonsskade

Det kan sees at Kina er et av landene med den tyngste belastningen av hjerneslag i verden. Det er svært viktig å iverksette effektive tiltak for å forhindre forekomst av hjerneslag og behandle slagpasienter i tide og riktig for å redusere belastningen på samfunnet og familiene.

Frekvensen og den helbredende effekten av trombolytisk terapi er lavere enn forventet

Så langt er den mest ideelle behandlingen for iskemisk slag fortsatt reperfusjonsterapi, det vil si å åpne de okkluderte blodårene så snart som mulig og gjenopprette blodperfusjon for å spare mer iskemisk penumbravev og forbedre nevrologiske underskudd. Reperfusjonsbehandling inkluderer intravenøs trombolyse, arteriell trombolyse og endovaskulær mekanisk trombektomi [3].

Effektiviteten av slagreperfusjon er i virkeligheten ikke optimistisk. På grunn av den strenge tidsvindusbegrensningen er frekvensen av intravenøs trombolytisk terapi hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag i Kina svært lav, kun 2,4 prosent [4]. Dessuten viste en meta-analyse av 1287 pasienter med akutt iskemisk hjerneslag at bare 46 prosent av pasientene som fikk endovaskulær terapi oppnådde funksjonell uavhengighet etter 90 dager, og bare 10 prosent av pasientene kom seg til normal nevrologisk funksjon [5].

I tillegg, under standard intervensjon av intravenøs vevsplasminogenaktivator (tPA) kombinert med endovaskulær trombektomi, lider et stort antall pasienter fortsatt av alvorlig funksjonshemming, som kan være ledsaget av komplikasjoner som intrakraniell blødning etter trombolyse. En metastudie analyserte 5 studier av vellykket endovaskulær behandling av hjerneslag og fant at 18,5 prosent -32,5 prosent av slagpasientene oppnådde vellykket reperfusjon innen 3-8 timer etter utbruddet, men fortsatt hadde alvorlig funksjonshemming eller funksjonshemming innen 90 dager. Døden inntreffer [6].

KONKLUSJONER: Selv med endovaskulær terapi vedvarer nevrologisk skade hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag. Den mulige årsaken er at nivåene av frie radikaler og inflammatoriske cytokiner øker kraftig etter reperfusjon, noe som fører til apoptose av nerveceller, som forårsaker irreversibel iskemisk nekrose av hjernevev i den iskemiske penumbra, det vil si forekomsten av reperfusjonsskade [6,7] .

Utforsk mekanismen for reperfusjonsskade for å forbedre suksessraten for slagbehandling

Cerebral iskemi-reperfusjonsskade ble først foreslått av Jennings i 1960. Den refererer til fenomenet at hjerneceller blir skadet etter cerebral iskemi. Spesifikke manifestasjoner inkluderer bevissthetsforstyrrelse, forverring av lammede lemmer, økt intrakranielt trykk, epileptiforme kramper og fekal inkontinens, etc. [7,8].

Cerebral iskemi-reperfusjonsskade er en kompleks patofysiologisk prosess som involverer flere mekanismer, hovedsakelig inkludert overdreven dannelse av frie radikaler, toksiske effekter av eksitatoriske aminosyrer, intracellulær kalsiumoverbelastning og inflammatoriske reaksjoner. Disse faktorene interagerer med hverandre for ytterligere å fremme nevrologisk skade etter cerebral iskemi-reperfusjonsskade [9].

Mange studier har bekreftet at inflammatorisk respons spiller en nøkkelrolle ved cerebral iskemi-reperfusjonsskade. Etter reperfusjon kommer nøytrofiler og andre inflammatoriske celler i blodet inn i det iskemiske området og skiller ut et stort antall inflammatoriske mediatorer, som interleukin og nukleær faktor-κB, etc.

Disse stoffene spiller en viktig rolle i den immuninflammatoriske kaskadereaksjonen i sentralnervesystemet, kan fremme ruptur og nekrose av endotelceller gjennom adhesjon til endotelceller, ødelegge blod-hjerne-barrieren og forverre skaden i iskemi-reperfusjonen. område[11,12].

I tillegg deltar generering av frie radikaler og oksidativt stress under reperfusjon ikke bare i den patofysiologiske prosessen med blod-hjernebarriereskade, men kan også fremme forekomsten av inflammatoriske reaksjoner. På den ene siden kan frie oksygenradikaler endre sammentrekningsresponsen til blodårene til karbondioksid, stimulere frigjøring av vasodilatasjonsfaktorer, fremme blodplateaggregering, øke permeabiliteten til blod-hjerne-barrieren og forårsake nerveskade; på den annen side kan de forårsake lipider, proteiner osv. Peroksidasjon fører til nedbrytning av fosfolipidmembraner og skader membranstrukturen til cellemembraner, forårsaker at albumin og andre makromolekylære proteiner lekker ut, noe som fører til hjerneødem og fremmer inflammatoriske reaksjoner[ 9,11].

Ett medikament med to mål, som gir ny behandlingserfaring til slagpasienter

Som nevnt ovenfor er mekanismen for cerebral iskemi-reperfusjonsskade kompleks og involverer flere aspekter. Økt generasjon av reaktive oksygenarter, inflammatoriske mediatorer og Ca2 pluss overbelastning spiller alle viktige roller. Derfor kan blokkering av en enkelt vei ikke effektivt hemme skaden. De siste årene har flere og flere forskere gradvis rettet oppmerksomheten mot programmer som kan blokkere flere nerveskader.

Basert på det faktum at edaravon er en antioksidant og frie radikaler som fjerner frie radikaler, har et stort antall studier bekreftet at det kan forbedre det funksjonelle resultatet av akutt hjerneinfarkt; og dex borneol har anti-inflammatoriske effekter, som kan hemme uttrykket av inflammatoriske cytokiner, som kan redusere apoptose, nekrose; Dessuten har disse to komponentene effekten av å beskytte blod-hjerne-barrieren og har et høyt potensial for å redusere iskemi-reperfusjonsskade. Derfor evaluerte noen forskere den synergistiske terapeutiske effekten av edaravon og dex borneol i en dyremodell av forbigående cerebral iskemi-reperfusjon [13].

Resultatene av denne prekliniske studien viste at når edaravon og dex borneol ble kombinert i et optimalt forhold på 4:1, ble nerveskaden i reperfusjonsdyremodellen betydelig lindret, og behandlingstidsvinduet ble utvidet til 6 timer. I tillegg kan kombinert bruk av de to legemidlene også gi bedre langtidseffekter, inkludert forbedringer i vitale tegn, motorisk funksjon og romlig kognisjon.

Disse spennende dataene styrket også forskernes vilje til å utforske videre. Derfor ble Edaravone og Dexborneol konsentrert injeksjonsvæske, oppløsning. Simcere Pharmaceuticals blandet vitenskapelig to aktive ingredienser, Edaravone og Dexborneol, i forholdet 4:1. Disse to komponentene fungerer sammen, Synergistic, og kan spille en rolle i å målrette mot flere mekanismer i prosessen med reperfusjonsskade, og dermed forsinke utviklingen av skade, som forventes å kjøpe tid til oppfølgingsbehandling og forbedre pasientens behandlingsresultat.

Edaravone Dexborneol konsentrert injeksjonsvæske er et nasjonalt klasse 1 innovativt legemiddel, som ble offisielt godkjent i Kina i slutten av juli. Kliniske studier har vist at sammenlignet med Edaravone Injection har Edaravone Dexborneol Injection Concentrated Solution flere fordeler når det gjelder å forbedre den modifiserte Rankin Scale (mRS)-skåren [14]. I fremtiden antas det at forskningsdata og klinisk erfaring med edaravone dex borneol konsentrert injeksjonsvæske vil fortsette å samle seg, noe som vil gi flere fordeler for slagpasienter.

Epilog

For slagpasienter er rettidig og effektiv behandling etter at sykdommen oppstår svært viktig for å forhindre alvorlige komplikasjoner og følgetilstander. På grunn av tidsvinduets begrensninger og reperfusjonsskade, brukes imidlertid "gullstandard" trombolytisk terapi for tiden med lav hastighet i Kina, og dens effektivitet er ikke som forventet.

Edaravone Dexborneol konsentrert injeksjonsvæske er vitenskapelig formulert med to aktive ingredienser, Edaravone og Dexborneol, som arbeider sammen for å fjerne frie radikaler og anti-inflammasjon. Tidsvinduet for behandling kan redusere iskemi-reperfusjonsskade, forbedre suksessraten for slagbehandling og la flere pasienter komme tilbake til samfunnet normalt!

Hva er mekanismen for Cistanches behandling av iskemi-reperfusion skade?

Cistanche er en tradisjonell urtemedisin som har blitt brukt i Kina i århundrer. Den inneholder flere bioaktive forbindelser, inkludert echinacoside, acteosid og verbascoside, som har vist seg å ha antioksidant-, anti-inflammatoriske og immunmodulerende egenskaper.

Studier har vist at Cistanche kan beskytte mot iskemi-reperfusjonsskade ved å hemme oksidativt stress, betennelse og apoptose. Den gjør dette ved å øke aktiviteten til antioksidantenzymer som katalase, superoksiddismutase og glutationperoksidase mens den reduserer produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) og lipidperoksidasjon.

Dessuten kan Cistanche undertrykke uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-, IL-1 og IL-6, og redusere rekrutteringen av nøytrofiler og makrofager til skadestedet. Ved å modulere immunresponsen kan Cistanche forhindre ytterligere vevsskade og fremme vevsreparasjon. Totalt sett utøver Cistanche sine gunstige effekter på iskemi-reperfusjonsskade gjennom flere mekanismer, noe som gjør den til en lovende kandidat for utvikling av nye terapeutiske midler for denne tilstanden.

Henvisning

[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Global, regional og nasjonal byrde av hjerneslag, 1990–2016: en systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. Lancet Neurol. mai 2019;18(5):459-480.

[2] Global hjerneslagrapport: 5,51 millioner mennesker ble diagnostisert med hjerneslag i Kina i 2016, som utgjør 40 prosent av verden, men dødeligheten falt betydelig. Kinesisk senter for sykdomskontroll og forebygging. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html .

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Vaskulær okklusjon etter reperfusjonsbehandling ved akutt iskemisk slag [J]. International Journal of Cerebrovascular Diseases. 2017; 25(3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS, et al. Hjerneslag og hjerneslag i Kina: stor byrde, betydelig arbeidsbelastning og en nasjonal prioritet[J]. Slag. 2011 Des;42(12):3651-4.

[5]Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Endovaskulær trombektomi etter iskemisk hjerneslag med store kar: en metaanalyse av individuelle pasientdata fra fem randomiserte studier [J]. Lancet. 23. april 2016;387(10029) :1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong, et al. Forskningsfremgang av cerebral iskemi-reperfusjon kombinert med nevrobeskyttende midler ved behandling av hjerneslag [J]. Fremskritt innen farmasi. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Chang Baoling. Klinisk forståelse av iskemisk slagreperfusjonsskade [J]. Informasjon om tradisjonell kinesisk medisin i Kina. 2011; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Forskningsfremgang på cerebral iskemi-reperfusjonsskade [J]. Chinese Journal of Cardiovascular Disease Research. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming, et al. Forskningsfremgang på prosessen og mekanismen for inflammatorisk respons etter cerebral iskemi-reperfusjonsskade [J]. Chinese Journal of Cerebrovascular Diseases. 2013; 10(7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Barrieremekanismer ved neonatalt slag. Front Neurosci. 2014; 8:359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping, et al. Forskningsfremgang innen cerebral iskemi og reperfusjonsskade og dens forebyggings- og behandlingsmekanisme [J]. Journal of Pharmaceutical Practice. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli, et al. Mekanisme og behandlingsfremgang av cerebral iskemi-reperfusjonsskade [J]. Journal of Hebei Union University (Medical Edition). 2014; 16(2): 186-188.

[13]Wu HY, Tang Y, Gao LY, et al. Den synergetiske effekten av edaravon og borneol i rottemodellen for iskemisk slag[J]. Eur J Pharmacol. 5. oktober 2014;740:522-31.

[14] Xu J, Wang Y, Wang A, et al. Sikkerhet og effekt av Edaravone Dexborneol versus edaravon for pasienter med akutt iskemisk hjerneslag: en fase II, multisenter, randomisert, dobbeltblind, multippeldose, aktiv-kontrollert klinisk studie [J]. Slag VascNeurol. 22. april 2019;4(3):109-114.