Forholdet mellom cerebral iskemi-reperfusjonsskade og celleapoptose

Hjernen er et av de viktigste organene i menneskekroppen. De siste årene, med den kontinuerlige økningen i forekomsten av hjerte- og karsykdommer, utgjør denne sykdommen sammen med hjertesykdom og ondartede svulster de tre viktigste dødelige sykdommene. Cerebral iskemi er hovedårsaken til kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, som kan skade lokalt hjernevev og dets funksjon, og graden av skade er relatert til lengden på iskemitiden og mengden gjenværende blodstrøm.

Klikk for å cistanche tubulosa Australia for Ischemi Reperfusjonsskade

Etter at cerebral iskemi gjenoppretter blodtilførselen innen en viss periode, gjenopprettes ikke hjernefunksjonen, og mer alvorlig nevrologisk svekkelse av hjernefunksjonen oppstår. Dette fenomenet kalles cerebral iskemi-reperfusjonsskade[1][2]. Den patogene mekanismen for cerebral iskemi-reperfusjonsskade er hovedsakelig relatert til ulike effekter som eksitatorisk aminosyretoksisitet, overdreven dannelse av frie radikaler og inflammatorisk respons, og etter cerebral iskemi vil et stort antall nevroner rundt reperfusjonsskadeområdet vises Apoptotisk død , det vil si at cerebral iskemi-reperfusjonsskade er nært knyttet til apoptose. Denne artikkelen beskriver den nåværende forskningsfremgangen.

Forholdet mellom cerebral iskemi-reperfusjonsskade og nevronal apoptose

Studier har vist at det er to former for celledød forårsaket av cerebral iskemi-reperfusjonsskade: nekrose og apoptose. Varigheten av iskemisk skade og avstanden mellom nerveceller og det iskemiske senteret bestemmer sammen formen for celledød: når varigheten av iskemi er lengre, det vil si når cellene ikke får tilstrekkelig oksygen i lang tid på grunn av alvorlig iskemi. og er lokalisert i det iskemiske senteret, Et kraftig fall i blodstrømmen forårsaker vanligvis cellenekrose; kort varighet av iskemi forårsaker bare mild til moderat hypoksisk iskemi, og nervecellene som ligger i penumbraen i det iskemiske sentrale området, det vil si nervecellene rundt det iskemiske sentrale området, er for det meste apoptotiske.

Når cellen dør[3], krymper volumet av cellen, og forbindelsen med de omkringliggende cellene forsvinner, så den vil bli separert fra de omkringliggende cellene, cytoplasmatettheten til cellen vil øke, potensialet til mitokondriemembranen vil forsvinner, og da vil permeabiliteten endres, frigjørende cytokrom C når cytoplasmaet, nukleoplasmaet kondenseres, kjernemembranen og nukleolusen brytes, DNAet brytes ned til fragmenter og danner til slutt apoptotiske legemer, som fagocyteres av tilstøtende celler eller fagocytter [4].

Baner for neuronal celle apoptose forårsaket av cerebral iskemi-reperfusjonsskade

2.1 Endogen mitokondriemediert apoptosevei

Når nerveceller stimuleres av iskemi, kan den mitokondrielle apoptotiske banen inne i nervecellene aktiveres, noe som resulterer i depolarisering av mitokondriemembranen og reduksjon av membranpotensialet, øker permeabiliteten til den ytre mitokondrielle membranen og frigjøring av cytokrom C. fra mitokondriene.

Etter at cytokrom C er frigjort til cellen, samhandler det med Apaf-1 for å danne et apoptotisk kompleks ved hjelp av ATP og dATP. Det apoptotiske komplekset rekrutterer og aktiverer Pro-Caspase 9 for å danne et Caspase 9-holoenzym, og Caspase 9-holoenzymet aktiverer ytterligere effektoren Caspase3 og Caspase7, starter caspase-kaskadereaksjonen, og kutter mer enn 100 typer substrater i celler, som - tubulin, Actin, PARPA, Lamin, etc., og forårsaker derved nervecelleapoptose [5].

2.2 Endogen endoplasmatisk retikulummediert apoptosevei

Det endoplasmatiske retikulumet er hovedprosesseringsstedet for proteinsyntese og et lager av Ca2 pluss. Cerebral iskemi-reperfusjonsskade kan føre til forstyrrelse av intracellulært Ca2 pluss-nivå, og dermed forårsake stressresponsen til det endoplasmatiske retikulum. Endoplasmatisk retikulumstress kan redusere proteinsyntesen i celler, øke proteinfoldingen og opprettholde Ca2 pluss homeostase, men overdreven stress kan forstyrre Ca2 pluss homeostasen i det endoplasmatiske retikulumet og en stor mengde Ca2 pluss vil komme inn i cellen Inne og inne i mitokondriene, på den ene siden vil det påvirke aktiviteten til mitokondrier og Bcl-2-familieproteiner, noe som får cellene til å gå til apoptose, og på den andre siden aktivere den intracellulære nøytrale cysteinendopeptidase Calpain. Den aktiverte Calpain kan aktivere Caspase Cascade-reaksjoner som påvirker apoptose [6][7].

2.3 Eksogen dødsreseptorvei

Dødsreseptorfamilien (DR) på overflaten av nerveceller tilhører superfamilien av tumornekrosefaktorreseptorer (TNFR). Dødsdomenet (DD) er sammensatt av rester og har funksjonen til å hydrolysere protein. Når dødsreseptoren binder seg til en spesifikk dødsligand, mottar den et ekstracellulært dødssignal, aktiverer den intracellulære apoptosemekanismen og induserer apoptose.

For tiden inkluderer kjente dødsreseptorligander hovedsakelig Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL og DR3-TL1A. De godt studerte dødsreseptorsignalveiene er Fas, TNFR1 og TRAIL [8]. Initiering av Fas-FasL-mediert apoptose i den eksterne dødsreseptorveien når det homotrimere komplekset FasL binder til Fas; TNF-trimerbinding til TNFR1 induserer dødsdomenet til TNFR1 for å samle adapterproteiner TRADD, TRADD Signalmolekyler som TRAF2, RIP og FADD kan rekrutteres.

TRAF2 og RIP kan aktivere NF-KB og JNK/AP signalveier, mens FADD kan aktivere Caspase-kaskadereaksjonen. Forskjellen i rekruttering av signalmolekyler av adapterproteinet TRADD bestemmer overlevelse eller overlevelse av celler. Død; TRAILR1 og TRAILR2 er sterkt uttrykt i kreftceller.

Etter binding til liganden TRAIL, binder de seg til FADD gjennom dødsdomenet, rekrutterer pro-caspase8 og danner DISC. Pro-caspase8 i DISC kløver seg selv til aktiv Caspase8, og Caspase8 aktiverer Caspase3 gjennom en Caspase-bane som ligner på Fas og en mitokondrieavhengig vei, og medierer derved apoptose [9].

Sammendrag

Skaden forårsaket av cerebral iskemi-reperfusjon er dannet av en rekke komplekse mekanismer. Denne artikkelen diskuterer bare en liten del av neuronal apoptose. For tiden er det mange studier på cerebral iskemi-reperfusjonsskade i inn- og utland, inkludert bruk av tradisjonell kinesisk medisin eller akupunkturpunkter for å regulere relaterte proteiner og signalveier på flere måter for å reparere nerveceller og oppnå hjerneskade. beskyttende effekt [10]. Virkningsmekanismen til de aktuelle behandlingsmetodene er imidlertid fortsatt uklar, og det er fortsatt behov for et stort antall kliniske studier for å oppnå nye resultater så raskt som mulig til nytte for pasientene.

Wlue er mekanismen for Cistanches behandling av iskemi-reperfusjonsskade?

Cistanche er en tradisjonell urtemedisin som har blitt brukt i Kina i århundrer. Den inneholder flere bioaktive forbindelser, inkludert echinacoside, acteosid og verbascoside, som har vist seg å ha antioksidant-, anti-inflammatoriske og immunmodulerende egenskaper.

Studier har vist at Cistanche kan beskytte mot iskemi-reperfusjonsskade ved å hemme oksidativt stress, betennelse og apoptose. Den gjør dette ved å øke aktiviteten til antioksidantenzymer som katalase, superoksiddismutase og glutationperoksidase mens den reduserer produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) og lipidperoksidasjon.

Dessuten kan Cistanche undertrykke uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-, IL-1 og IL-6, og redusere rekrutteringen av nøytrofiler og makrofager til skadestedet. Ved å modulere immunresponsen kan Cistanche forhindre ytterligere vevsskade og fremme vevsreparasjon. Totalt sett utøver Cistanche sine gunstige effekter på iskemi-reperfusjonsskade gjennom flere mekanismer, noe som gjør den til en lovende kandidat for utvikling av nye terapeutiske midler for denne tilstanden.

Referanser

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Forskningsfremgang på mekanismen for cerebral iskemi/reperfusjonsskade [J]. Medical Review, 2011,17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Forskningsfremgang på mekanismen for apoptose ved cerebral iskemi-reperfusjonsskade [J]. Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, 2017,35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Forskningsfremgang av apoptose ved cerebral iskemi-reperfusjonsskade [J]. Journal of Practical Medicine, 2009,25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molecular targets in cerebral ischemi for utvikling av nye terapeutiske midler［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Apoptotiske mekanismer etter cerebral iskemi［J］. Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N, et al. AIF-mediert programmert nekrose: en svært regulert måte å dø på［J］． J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Anti-apoptotisk effekt av granulocyttkolonistimulerende faktor etter fokal cerebral iskemi hos rotte. Neuroscience, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. En dobbel rolle for NF-kappaB-banen i neonatal hypoksisk-iskemisk hjerneskade［J］． Stroke, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-induserte aktivering av den klassiske NF-KB-veien[J]. The FEBS Journal,2015,278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Forskningsfremgang for tradisjonell kinesisk medisinintervensjon på autofagi for å beskytte cerebral iskemi-reperfusjonsskade [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.