Betennelse, lymfesykdommer og kardiovaskulær sykdom: forsterkning ved kronisk nyresykdom Ⅱ

Lymferegulering av betennelse og CVD—Kronisk betennelseer en stor risikofaktor for CVD. Lymfangiogenese og karremodellering reaktiveres som svar påbetennelse[30], og lymfesystemet har en integrert rolle i å formidle den inflammatoriske responsen ved å regulere interstitiell væskedrenering og handel med makromolekyler inkludert cytokiner, vevsfragmenter, hormoner og fremmede antigener [35]. Dermed er lymfesystemet en stor påvirkningsfaktor for progresjonen av CVD og kan være et uutnyttet terapeutisk mål. Lymfekar spiller en integrert rolle i progresjonen av aterosklerose som demonstrert i dyrestudier, som viste at mus med nedsatt lymfatisk funksjon krysset med aterosklerotiske mus hadde forhøyede nivåer av aterogene lipoproteiner og akselerert aterosklerose, sammenlignet med hyperkolesterolemiske kontroller med funksjonelle lymfatiske [36]. Plakkdestabilisering og opphør av sykdomsprogresjon involverer fjerning og utskillelse av kolesterol fra makrofaglagre innenfor arterieveggen, en prosess som kalles omvendt kolesteroltransport. Kolesterol blir først hydrolysert og deretter mobilisert til lipoproteinakseptorer som apoAI, noe som resulterer i dannelsen av HDL. Lymfekar er da nødvendig for å lette transporten av HDL fra arterieveggen til blodet hvor det strømmer til leveren og skilles ut [37, 38]. Selv om forskjellige tilnærminger for å forstyrre veksten og funksjonen til lymfesystemet akselererer åreforkalkning, gjenstår den nøyaktige rollen til ineffektiv omvendt kolesteroltransport å bli bestemt.

KLIKK HER FOR Å FÅ CISTANCHE FOR CKD-BEHANDLINGER

Lymfekar er også rikelig i hele myokardiet, det subendokardiale rommet, og til og med i de atrioventrikulære og semilunare klaffene, og signifikant lymfangiogenese følger MI i områder ved siden av infarktet så vel som i uskadde områder [39]. Det lymfatiske bidraget til den inflammatoriske responsen etter skade involverer fjerning av døde kardiomyocytter og initiering av vevsreparasjon og ombygging [40]. Dette ser ut til å være et kritisk skritt for vevsreparasjon som demonstrert i dyrestudier der lymfangiogenese ble forsterket. I disse studiene hadde mus med økt hjertelymfaniogenese redusert arrdannelse og forbedret hjertefunksjon sammenlignet med kontrollmus [41]. Dessuten, i musemodeller der lymfangiogenese ble hemmet, ble hjerteskade og dysfunksjon forverret etter myokardiskemi-reperfusjon [42]. Basert på samspillet mellom lymfekar og hjerteinfarkt, har målrettet induksjon av lymfangiogenese blitt foreslått som en ny terapeutisk strategi for denne formen for hjerte- og karsykdommer [43].

Hypertensjon er en viktig risikofaktor for hjerte-kar-sykdom som samler seg med andre risikofaktorer som økt alder, BMI og diabetes. Studier har vist at lymfangiogenese i hud og muskler initieres som respons på saltindusert hypertensjon og involverer makrofagsekresjon av vaskulær endotelial vekstfaktor-C (VEGF-C) og at blokkering av lymfangiogenese resulterer i økt blodtrykk som respons på saltbelastning [ 44]. Interessant nok viste nyere studier at selektiv oppregulering av lymfangiogenese inyre beskyttet mot salt- og angiotensin II-indusert hypertensjon [45, 46]. Sammen understreker disse observasjonene en kritisk rolle for lymfesystemet i hjerte- og ekstrakardialt vev for å fremme CVD.

Rolle av betennelse og lymfe i å forsterke CVD ved kronisk nyresykdom

Nyresykdom akselererer CVD—Kronisk nyresykdom (CKD), definert av Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) som abnormiteter i nyrestruktur eller funksjon som vedvarer i mer enn tre måneder, og påvirker 15–20 % av verdens befolkning [47]. Den overordnede konsekvensen av CKD er CVD. CKD-pasienter er mer sannsynlig å dø av CVD enn å utvikle seg til sluttstadium CKD [48]. I løpet av de siste fem årene har både American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) ogNational Kidney Foundation(NKF) har anbefalt at CKD anses som ekvivalent med eksisterende koronararteriesykdom (CAD) som en risikoprediktor. Den økte kardiovaskulære risikoen er tydelig med selv beskjeden nyresvikt, og målbare økninger i risiko er identifisert når GFR faller til < 60 ml/min/1,73 m2 [49]. CVD-risikoen fortsetter å øke etter hvertnyrefunksjonen går ned, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >15 ganger større risiko for å dø av CVD enn den generelle befolkningen uten CKD [50]. Den overdrevne forekomsten av CVD i CKD-populasjonen kompliseres ytterligere av det faktum at den prediktive verdien av tradisjonelle risikofaktorer, inkludert hyperlipidemi, hypertensjon, diabetes, røyking og fedme, blir svekket mednedsatt nyrefunksjon, og noen etablerte risikoer, som BMI og hyperlipidemi, kan reversere [51]. Dessuten har lipidsenkende terapier vist liten eller ingen fordel i flere store kliniske studier av avansert CKD, inkludert pasienter i dialyse, til tross for kraftige reduksjoner i serum LDL-kolesterol [52]. Ytterligere kompliserer tilnærmingen til CVD hos CKD-pasienter er det faktum at asnyrefunksjonen blir dårligere, endres typen CVD, med ikke-aterosklerotisk sykdom som blir viktigere. I motsetning til hjerteinfarkt og hjerneslag, som er sentrale hendelser ved aterosklerotisk CVD, er arteriell forkalkning, hjertesvikt, venstre ventrikkel hypertrofi, arytmier, perifer arteriesykdom og plutselig hjertedød mer vanlig hos personer med alvorlignedsatt nyrefunksjonsammenlignet med pasienter med beskjeden nyresvikt eller personer med intakte nyrer [53]. Dermed presenterer CKD-populasjonen en unik menneskelig omstendighet med bemerkelsesverdig overskudd av CVD med begrenset respons på lipidsenkende behandling som gir muligheten og utfordringen til å utvikle mer omfattende konsepter av mekanismer og innovative terapeutiske tilnærminger for CVD.

Betennelse ved nyresykdom

Gjenspeiler forstyrret tarmintegritet og mikrobiomet – Selv om CVD er hovedkonsekvensen av CKD, er tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer, f.eks. dyslipidemi,diabetes, og fedme, kan være mer eller mindre viktig i ulike stadier av CKD. I motsetning til dette er betennelse og oksidativt stress konsekvent økt over hele spekteret av nyredysfunksjon, og er sannsynligvis nøkkelen i patogenesen av CKD-assosiert CVD [54, 55]. En delanalyse av CANTOS-studien som inkluderte 1875 pasienter med GFR < 60 ml/min fulgt i 48 måneder fant at Canakinumab signifikant reduserte kardiovaskulære hendelser sammenlignet med placebo hos pasienter med CKD [56]. Denne fordelen ble observert i fravær av noen effekter på aterogene lipider. Som i hoved-CANTOS-studien, gikk de gunstige effektene på CKD-assosiert CVD parallelt med redusert hsCRP, noe som understreker at betennelse som karakteriserer CKD kan være spesielt relevant for rollen til den "inflammatoriske hypotesen om aterosklerotisk CVD" i setting avnyresykdom. Interessant nok, post hoc-analyse av to randomiserte kliniske studier, IL-1-felle hos pasienter med moderat CKD og IL-1-reseptorantagonist hos pasienter på vedlikeholdshemodialyse, viste at IL-1-blokade forbedret HDL-funksjonalitet, inkludert dens anti-inflammatoriske aktivitet, f.eks. blokkering av IL-6, TNF og NLRP3, og antioksidantfunksjon, f.eks. reduksjon av superoksidproduksjon, som kan bidra til fordelene med denne terapeutiske intervensjonen [57].

Den pro-inflammatoriske og høyoksidative tilstanden som råder over hele spekteret av nyresykdom er, i det minste delvis, relatert til abnormiteter i integriteten til tarmbarrieren og uendret mikrobiom [58]. Flere faktorer som råder ved CKD bidrar til barrieredysfunksjon, inkludert tarmdysbiose, langsom tarmpassasjetid, lavt inntak av kostfiber, metabolsk acidose, iskemi og ødem i tarmen, jernbehandling og hyppig eksponering for antibiotika. Den resulterende økningen i permeabilitet fremmer translokasjon av tarm-avledede faktorer som bakteriekomponenter, endotoksiner og intestinale metabolitter som lekker inn i sirkulasjonen, og deretter initierer immunaktivering og proinflammatorisk signalering. Endotoksinstimulering av TNF og NF-kB involverer Toll-lignende reseptor 4, som aktiverer en inflammatorisk respons i endotelceller, transformerer makrofager til skumceller og fremmer prokoagulant aktivitet. Nedsatt integritet i tarmen fremmer lekkasje av tarmmetabolitter, inkludert metabolitter av karbohydrater, f.eks. kortkjedede frie fettsyrer og proteiner, f.eks. trimetylamin-N-oksid, p-kresolsulfat og indoksylsulfat og lipidperoksidasjonsprodukter. Hver av disse metabolittene kan direkte forstyrre kolesterolmetabolismen og øke uttrykket av scavenger-reseptorer, noe som fremmer skumcelledannelse. Sammen indikerer disse observasjonene at tarmene er en viktig kilde til inflammatoriske og oksidative faktorer, og at nyresykdom øker dannelsen av disse potensielt skadelige forbindelsene.

Nyresykdom stimulerer intestinal lymfangiogenese– Tradisjonelt har blodårer og nerver blitt betraktet som de primære kanalene der bakterielle komponenter og endotoksiner initierer systemisk immunaktivering og proinflammatorisk signalering. Liten oppmerksomhet har blitt gitt til lymfesykdommer, hvis hovedfunksjon er transport av væske, oppløste stoffer, makromolekyler, lipider og celler. Inflammatoriske skader og sykdom øker lymfeveksten og lymfestrømmen i det berørte organet. Våre grupper fant det utnyreskadeforårsaker ikke bare intrarenal lymfangiogenese, men stimulerer også lymfangiogenese i tarmen [59]. Ved å bruke to modeller for nyreskade demonstrerte vi at proteinurisk nyreskade hos mus så vel som en proteinurisk modell hos rotter forsterker intestinal lymfangiogenese, bevist ved økt mRNA og immunfarging for podoplanin, LYVE-1 og VEGF-reseptor 3. Tarmreseptoren. lymfangiogenese ble ledsaget av makrofaginfiltrasjon, som kolokaliserte seg med VEGF-C-protein, noe som tyder på at intestinale makrofager er kilder til de økte VEGF-C-nivåene som har blitt dokumentert i tarmlymfesystemet til proteinuriske dyr. Siden nyreskade er kjent for å stimulere VEGF-C-produksjon av de proksimale tubuli, kan nyrene være en ekstra kilde for VEGF-C i denne innstillingen. Det utvidede lymfatiske nettverket viste en økt hastighet av lymfestrøm og lymfevolumet var > tre ganger høyere i mesenteriske lymfatiske organer hos proteinuriske rotter sammenlignet med normale kontroller. Disse funnene støtter ideen om at tarmlymfesystemet er en vei som leverer tarmgenererte metabolitter inn i sirkulasjonen og fjerne organer.

IsoLG Originating in Gut er en mediator av mesenterisk lymfatisk dysfunksjon og aktivering av lymfatiske endotelceller – Bortsett fra lymfangiogenese og økning i lymfestrøm, endrer nyreskade også sammensetningen av mesenterial lymfe. Studien vår viste at cytokiner, inkludert IL-6, IL-10 og IL-17, var forhøyet i mesenteriallymfen til proteinuriske dyr sammenlignet med lymfen til uskadde rotter. Den proteinuriske skaden økte også tarmgenerasjonen av det reaktive peroksidasjonsproduktet IsoLG. Disse observasjonene utfyller andre studier som dokumenterer IsoLG langs mage-tarmkanalen. For eksempel ble økte IsoLG-addukter rapportert i gastriske epitelceller hos pasienter med gastritt, precancerøs intestinal metaplasi, kolitt-assosiert dysplasi og kolitt-assosiert karsinom, så vel som hos mus med kolitt-assosiert karsinom [60]. Demonstrasjon av IsoLG-addukter i humane gastriske organoider infisert med H. pylori støtter ideen om at intestinale epitelceller kan generere IsoLG. Dyr med nyreskade viste økte IsoLG-addukter i mesenterisk lymfe, men ikke i samtidig innsamlet plasma, noe som tyder på at tarmene er kilden til disse potensielt skadelige partiklene. Videre stimulerte dyrkede tarmepitelceller eksponert for myeloperoksidase (MPO), et peroksidaseenzym forhøyet i mange kroniske sykdommer, inkludert CKD, og ​​vist å være beriket i tarmveggen til proteinuriske rotter, produksjonen av IsoLG. Det er bemerkelsesverdig at i tillegg til gastrointestinale epitelceller, kan immunceller som infiltrerer tarmveggen danne IsoLG-addukter som demonstrert i tarmene til mus matet med en diett med høyt saltinnhold [61]. Dermed kan både parenkymale tarmepitelceller og infiltrerende immunceller øke IsoLG-syntesen i tarmene. Interessant nok kan IsoLG direkte modulere lymfatisk kardynamikk og aktivere lymfatiske endotelceller. Lymfeendotelceller eksponert for IsoLG har betydelig økt produksjonen av ROS Nos3. Isolerte mesenteriske lymfekar utsatt for IsoLG manifesterer endret funksjonalitet, inkludert stump vasoaktivitet, men større kontraksjonsfrekvens. Den patofysiologiske virkningen av disse lymfatiske endringene støttes av in vivo-studier, som viser at hemming av IsoLG av småmolekylære rensemidler reduserer skadeindusert intestinal lymfangiogenese hos proteinuriske mus [59]

Konklusjon og fremtidsperspektiver

Nyere studier tyder på at mesenteriske lymfatiske organer er en ny vei som forbinder tarmgenererte inflammatoriske og oksidative metabolitter med kardiovaskulære sykdommer. Nyreskade forsterker denne veien ved å stimulere intestinal lymfangiogenese og øke lymfatisk flyt via mekanismer som involverer tarmgenerert IsoLG (fig. 1). Nettoeffekten er større levering av intestinalt avledede molekyler som IsoLG som kan bidra til de negative systemiske effektene av nyreskade. Mer forskning er nødvendig for å undersøke de spesifikke mekanismene som nyresykdom forårsaker intestinal lymfangiogenese og IsoLG-generering. Blokkering av tarmgenerert IsoLG kan bli et fremtidig terapeutisk mål for å redusere CVD-byrden til individer med nyresykdom.

FinansieringArbeidet ble støttet av NIH 1P01HL116263 (VK), K01HL13049 (AK), R03HL155041 (AK), R01HL144941 (AK) og R01HD099777 (ELS).

Referanser

1. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Effekt og sikkerhet av evolocumab for å redusere lipider og kardiovaskulære hendelser. N Engl J Med. 2015;372(16):1500–9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK. Leukocytter kobler til lokal og systemisk betennelse ved iskemisk kardiovaskulær sykdom: et utvidet "kardiovaskulært kontinuum." J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1091–103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. Monocytthandel over karveggen. Cardiovasc Res. 2015;107(3):321– 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatorisk behandling med canakinumab for aterosklerotisk sykdom. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Effekt og sikkerhet av lavdose kolkisin etter hjerteinfarkt. N Engl J Med. 2019;381(26):2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Kolkisin hos pasienter med kronisk koronarsykdom. N Engl J Med. 2020;383(19):1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S, Abbate A. NLRP3-inflammasomet ved akutt hjerteinfarkt. Nat Rev Cardiol. 2018;15(4):203–14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L, Montecucco F, Schwarz L, Luscher TF, Camici GG. Betennelse og kardiovaskulære sykdommer: leksjoner fra seminale kliniske studier. Cardiovasc Res. 2021;117(2):411–22. 10.1093/cvr/ cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Revurdere rollen til betennelse ved hjertesvikt. Nat Rev Cardiol. 2020;17(5):269–85. 10,1038/s41569-019-0315-x. [PubMed: 31969688]

10. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Cytokiner og cytokinreseptorer ved avansert hjertesvikt: en analyse av cytokindatabasen fra Vesnarinone-studien (VEST). Sirkulasjon. 2001;103(16):2055–9. 10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. Inflammatoriske markører og hjertesviktrisiko hos eldre voksne: Health ABC (Health, Aging, and Body Composition) studien. J Am Coll Cardiol. 2010;55(19):2129–37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. Abernethy A, Raza S, Sun JL, et al. Pro-inflammatoriske biomarkører i stabil versus akutt dekompensert hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop