Metallothionein og kadmiumtoksikologi – historisk gjennomgang og kommentar

Sammendrag: For mer enn halvannet århundre siden ble det rapportert om negative helseeffekter for mennesker etter bruk av et kadmiumholdig sølvpoleringsmiddel. Langvarig eksponering for kadmium gir opphav til nyre- eller beinsykdom, reproduksjonstoksisitet og kreft hos dyr og mennesker. Høy menneskelig eksponering for kadmium forekommer i småskala gruvedrift, noe som understreker behovet for forebyggende tiltak. Dette er spesielt presserende gitt den økende etterspørselen etter mineraler og metaller for å redusere globale klimaendringer. Denne gjennomgangen tar for seg en spesifikk del av kadmiumtoksikologien som er viktig for å forstå når toksiske effekter oppstår og dermed er avgjørende for risikovurdering. Oppdagelsen av det lavmolekylære proteinet metallothionein (MT) i 1957 var en viktig milepæl fordi når dette proteinet binder kadmium, modifiserer det cellulær kadmiumtoksisitet. De nåværende forfatterne bidro med bevis på 1970-tallet angående kadmiumbinding til MT og proteinsyntese i vev. Vi viste at binding av kadmium til metallothionein i vev forhindret noen toksiske effekter, men at metallothionein kanøke transporten av kadmium til nyrene. Spesielle studier viste viktigheten av Cd/Zn-forholdet i MT for uttrykket av toksisitet i nyrene. Vi utviklet også modeller for kadmiumtoksikokinetikk basert på våre MT-relaterte funn. Denne modellen kombinert med estimater av vevsnivåer som gir opphav til toksisitet, gjorde det mulig å beregne forventet eksponeringsrisiko. Andre forskere utviklet disse modellene videre, og internasjonale organisasjoner har med hell brukt disse endrede modellene i nyere publikasjoner. Våre bidrag de siste tiårene inkluderte studier på mennesker av MT-relaterte biomarkører som viser viktigheten av MT-genekspresjon i lymfocytter og MT-autoantistoffer for risikoen for Cd-relaterte bivirkninger i kadmium-eksponerte befolkningsgrupper. I en studie av sinkstatusens innvirkning på risikoen fornyre dysfunksjoni en kadmium-eksponert gruppe var risikoen lav når sinkstatus var god og høy når sinkstatus var dårlig. Denne gjennomgangen oppsummerer disse bevisene i en risikovurderingskontekst og krever at de brukes for å forbedre forebyggende tiltak mot uønskede effekter av kadmiumeksponering hos mennesker og dyr.

Nøkkelord: kadmium toksisitet; metallothionein; kadmium og sink i metallothionein; kadmiumbinding i blodplasma; toksikokinetisk modell for kadmium;nyretoksisitet av kadmium; metallothionein genuttrykk i lymfocytter; metallothionein autoantistoffer; risikovurdering av kadmium

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYRESINFEKSJON

1. Introduksjon

Kadmium (Cd) er et giftig metall og uheldige helseeffekter har vært kjent i mer enn halvannet århundre [1]. Regjeringer og ansvarlige myndigheter i mange land har gjort betydelige anstrengelser for å kontrollere eksponeringer ogforhindre uheldige helseeffekter. I noen land er det imidlertid håndverks- og småskalagruvedrift (ASM) hvor ukontrollert eksponering for kadmium og mange andre metaller forekommer [2]. Det er et presserende behov for tilstrekkelige risikovurderinger og forebyggende tiltak i ASM, spesielt i sammenheng med den økende etterspørselen etter mineraler og metaller for å redusere globale klimaendringer. Denne gjennomgangen fokuserer på en spesifikk del av kadmiumtoksikologien som er viktig for å forstå hvordan toksiske effekter oppstår og hvor alvorlige de vil være ved ulike eksponeringsnivåer. Slik informasjon er avgjørende for risikovurdering. I tillegg til de akutte gastrointestinale og respiratoriske effektene rapportert av kliniske leger i 1858 [1], inkluderer de toksiske effektene av kadmium hos eksponerte dyr og mennesker lunge-, nyre- og beinsykdom, reproduksjonstoksisitet og kreft [3]. Siden 1957 [4] har det samlet seg økende bevis på rollen til metallothioneiner (MT) i kadmiumtoksikologi. MT-er er kadmiumbindende proteiner med lav molekylvekt som forekommer i menneske- og dyrevev. Piscator 1964 [5] foreslo at binding av Cd til MT-er modifiserer toksisiteten til kadmium. De nåværende forfatterne bidro med bevis i løpet av de to første tiårene etter oppdagelsen av MT-er, angående Cd-binding til MT-er i vev i forhold til Cd-eksponering [6,7]. I tillegg beskrev vi rollen til MT i Cd-transport og -opptak i nyrene [8,9] og deres sannsynlige rolle i å modulere interaksjonen av Cd med intracellulære mål av betydning for ekspresjon av toksisitet. Vi har kontinuerlig bidratt til kunnskapen om kadmiumtoksikologi også de siste fire tiårene, og denne gjennomgangen og kommentaren oppsummerer funnene våre og gir våre synspunkter på rollen til metallothionein i kadmiumtoksikologi som anvendt på risikovurdering. Andre oversikter gir detaljerte kjemiske egenskaper til metallothionein [10] og detaljerte molekylære veier av betydning for Cd-kinetikk og toksisitet [11], ennå ikke fullt ut brukt i risikovurdering.

2. Metallothioneiner, deres oppdagelse, isolasjon og kjemiske egenskaper

I 1957 publiserte Margoshes og Vallee [1] data om et Cd-bindende protein i nyrevev av hest, som inneholder et høyt naturlig innhold av Cd og sink (Zn). I 1960 [12] og 1961 publiserte Kägi og Vallee [13] den første detaljerte karakteriseringen av proteinet fra hestenyrer og kalte det Metallothionein (MT). I 1964 beskrev Piscator [5] at MT kunne induseres av Cd-eksponering hos kaniner, og i 1972 beskrev Nordberg et al. [7] isolerte tre former for MT ved isoelektrisk fokusering. pI for disse tre formene var henholdsvis 3,9, 4,5 og 6,0. Vi karakteriserte de to hovedformene ved aminosyreanalyse. Denne og senere forskning viste at MT-er har lav molekylvekt (ca. 6500 Da varierende avhengig av metallinnholdet), cysteinrike metallbindende proteiner. Et bredt utvalg av organismer inneholder disse proteinene, inkludert bakterier, sopp og alle eukaryoter, dvs. plante- og dyrearter [10,14].

MT-er er av betydning for toksikokinetikken og biokjemien til essensielle og ikke-essensielle metaller. Metalliske arter av Zn, Cd, kvikksølv og kobber binder seg til MT i klynger (se nedenfor) Andre metaller/metalloider som selen og vismut er også bundet til MT in vivo, men den nøyaktige naturen til slik binding har ikke blitt karakterisert i detalj. Selv om de hovedsakelig er intracellulære proteiner, har MT-er blitt påvist i små mengder i blod og urin. MT-er bestemmes i blod og vev ved biokjemiske og immunologiske metoder [15].

Fire former for MT-er, dvs. MT 1–4, er identifisert. MT-1 og MT-2 er de mest studerte formene, uttrykt i de fleste vev, og de består begge av 61 aminosyrer (aa). Flere isoformer av MT-1 er identifisert. MT-3 forekommer i hjernevev, har 68 aa og er rik på sink. Det kalles noen ganger Growth Inhibitor Factor, GIF. MT-4 uttrykkes i keratinocytter og har 64 aa. MT-1 og MT-2 har 20 cysteinrester (30 %), de inneholder N-acetylmetionin og C-alanin, men ingen aromater, ingen histidin. Aminosyresekvensen er unik og den tertiære strukturen viser metallklynger. MT-1 og MT-2 har to klynger A og B med henholdsvis fire og tre metaller. C-terminalen er en del av A-klyngen og N-terminalen til proteinet danner B-klyngen [16]. Zn, Cd, Hg og Cu utgjør 5–10 % vekt/vekt. UV-absorpsjon varierer avhengig av metallet bundet, den er (i nm) 225 for Zn-MT, 250 for Cd-MT, 300 for Hg-MT og 275 for Cu-MT [14,17].

Koblingen mellom MT og DNA for MT-1, -2, -3, -4 er relatert til alder; foster, nyfødt og voksen. Kjønnsaspekter, dvs. forskjeller mellom menn og kvinner. MT-nivåer er høyere i levervevet til kvinner enn hos menn. Ved jernmangel er det økt MT-1 i benmarg og i nyre er MT redusert. Det er genetisk polymorfisme, med flere gener for MT lokalisert på samme kromosom. Det er mulig at de koder for spesifikke MT-funksjoner [14,17].

MT er tilstede i lever, nyre, urin, plasma og blod. Den tjener i flere funksjoner, inkludert transport av metaller, f.eks. Cd, Cu, Zn. En annen rolle er i avgiftning av metaller, f.eks. Cd, Zn og Hg. Ikke-MT-bundne metallarter er mer giftige enn MT-bundet metall, sistnevnte form akkumuleres i vev. MT fungerer også som et frie radikaler, det tjener til lagring av metaller og metabolisme av essensielle metaller og har funksjoner relatert til immunresponsen. Metallbinding til MT modifiserer genotoksisitet og karsinogenitet [14,17].

Denne gjennomgangen oppsummerer eksperimentelle bevis og observasjoner hos mennesker angående proteinbindingen av Cd i blod og vev. Fordi nyren har blitt ansett som det kritiske organet ved langtidseksponering av kadmium, gis spesiell oppmerksomhet til konsentrasjoner av Cd, Zn og MT i nyrene og utseendet til tubulær proteinuri. Data gjennomgått i de følgende avsnittene er fra studier utført over 50 år. Alle studier på dyr og mennesker hadde tillatelse fra de aktuelle etiske komiteene.

Utvikling i MT-forskning siden 19700-tallet fokuserte på rensing, identifikasjon og nomenklatur, karakterisering, molekylærbiologi, bekreftelse av resultater innen toksikologi og kjemisk/biokjemisk karakterisering, diskutert under det første internasjonale møtet om metallothionein i 1978 [18]. Resultatet av denne workshopen var å konkludere med en terminologi forprotein metallothionein.

Rensing og identifikasjon av metallothionein i biologiske vev forårsaket i begynnelsen problemer. På 1970-tallet var homogenisering, ultrafiltrering og gelkromatografi de konvensjonelle måtene for rensing. Det ble funnet at lagring av 105,000 g av supernatanten til forskjellige tider og temperaturer påvirket i stor grad resultatet av proteinseparasjon, som er viktig å være klar over i dag. Registrering av absorbansen ved 250 og 280 nm, forholdet som indikerer renheten til MT ble overvåket under gelkromatografi. Det ble funnet at når lagring hadde vært i romtemperatur, dukket Cd MT-toppen opp med en høyere molekylvekt enn der hvor MT normalt ble eluert når prøvene ble holdt nedkjølt (+5 ◦C). Gelkromatografi må utføres ved en slik temperatur. Imidlertid, ved å tilsette merkaptoetanol til supernatanten, ble polymerisasjonen reversert og MT-toppen var ved sitt normale elueringsvolum. Våre foreløpige forsøk på å studere MT ved polyakrylamidgelelektroforese var mislykket på grunn av vanskelighetene med å unngå oksidasjon. Oppbevaring i frysere med lav temperatur var nyttig. Etter en prosedyre med frysing av supernatantene fra vevshomogenater dråpevis i flytende nitrogen og lagring ved minus 65 grader Celsius, ble fordelingsmønsteret for absorbansforhold og fordelingsmønsteret til kadmium vist å være uendret og virket som det samme for prøver tatt direkte for proteinseparasjon. Det viste seg å være svært effektivt og nyttig for å studere Cd og MT i vevsprøver med lav konsentrasjon av begge. Noen studier brukte radiomerking av MT med Cd109, som er utmerket for å studere lave konsentrasjoner av Cd i biologisk vev [8]. Radiomerking med Cd viste at av de syv metallene måtte en sink alltid være en del av proteinet. Det forklarte også suksessen i studiene av bindingen av Cd til MT og kinetikken til MT i blod og i plasma. Når disse prosedyrene ikke ble brukt, har feiltolkninger og villedende data blitt rapportert i litteraturen. Frysetørket MT kan lagres i hermetiske hetteglass ved -80 ◦C i svært lang tid uten oksidasjon av proteinet.

3. Kadmiumtoksikokinetikk-rollen til metallothioneiner

3.1. Cd-opptak

Opptak av Cd fra huden til blodet er begrenset etter dermal påføring. Innånding er den viktigste opptaksveien etter eksponering for luftbåren partikkelformig Cd i industrielle miljøer og er også en viktig vei for tobakksrøykere. Mellom 7 og 40 prosent av inhalert kadmium vil bli tatt opp i blodet; de høyere prosentene er gyldige for løselige kadmiumforbindelser og nanopartikkelformig kadmium, for eksempel i sigarettrøyk [19]. Cd binder seg til MT i lungevev og MT induseres av Cd-eksponering [20]. Binding til MT modifiserer de toksiske effektene i lungevev.

Studier på mennesker av opptak av Cd fra mage-tarmkanalen til den systemiske sirkulasjonen viste omtrent 5 prosent opptak for menn og 10 prosent for kvinner. Unge kvinner med lave jernlagre kan ta opp så mye som 40 prosent av kadmium i kosten (gjennomgang [3]). Det er data fra dyr som viser en tilsvarende prosentandel av systemisk opptak av MT-bundet Cd som for andre kjemiske arter av kadmium når de introduseres i mage-tarmkanalen, men den systemiske fordelingen er annerledes (se avsnitt 3.2.) og en del av inntatt CdMT tas opp intakt til blod. Økt opptak av ikke-MT kadmium fra dietten skjer hos dyr når inntaket av jern, sink, kalsium eller protein er lavt (gjennomgang [3]). Eksperimentelle studier rapporterte at en rekke veier for essensielle metaller som DMT 1 [21,22], CaT1 [23] og ZIP8 og ZIP14 [24] er involvert i Cd-opptak. Ohta og Ohba 2020 [25] siterte en rekke forfattere som hadde rapportert involvering av ytterligere veier i intestinalt kadmiumopptak (ZIP4, ZnT1, ATP7A; TRVP6) og de utførte in vivo-studier på dyr med økende orale Cd2+-doser og fant relaterte økte Cd-konsentrasjoner og økt genekspresjon av MT-1, MT-2 og ZIP14, DMT1, ATP7A og TRVP6, spesielt i duodenalvevet. Den nøyaktige rollen til disse proteinene/transportørene for Cd-opptak er fortsatt ikke helt avklart.

3.2. Cd i blod og transport til vev

Bivirkninger av Cd oppstår i stor grad etter systemisk distribusjon til ulike vev som nyrene, skjelettet og andre organer. Overføring gjennom blod er en viktig distribusjonsvei. De lave konsentrasjonene i plasma i kombinasjon med utilstrekkelig sensitivitet av kjemiske analysemetoder gjorde det i lang tid vanskelig å utføre adekvate studier av den kjemiske konsentrasjonen og bindingen av Cd i blodplasma. Friberg 1952 [26] viste for lenge siden at Cd hovedsakelig finnes i røde blodlegemer hos forsøksdyr. Bruken av radiomerket Cd i kombinasjon med gelkromatografi ga også en mulighet til å studere bindingen til proteiner i plasma [8,27,28].

Figur 1 viser at etter en enkelt dose ionisk Cd, er bindingen i utgangspunktet hovedsakelig til proteiner med høy molekylmasse, sannsynligvis albumin, og ved lengre tidsintervaller (96 og 192 timer) etter administrering oppstår en betydelig andel plasmakadmium ved molekylstørrelse av MT [24]. Forekomsten av Cd bundet til et protein på størrelse med metallothionein indikerer en viktig rolle for denne bindingsformen for transport av Cd til nyrene. Som andre svært små proteiner, passerer MT gjennomnyre glomerulær membraninn i primær urin. CdMT blir deretter reabsorbert i proksimale tubulære celler. CdMT-transport fra blodet til nyrenes tubulære celler er rask og nesten fullstendig [8,29]. Andre arter av Cd, for eksempel Cd-albumin i blodplasma, kommer ikke inn i nyrene i samme grad. Et eksempel er det annerledesnyreakkumulering av Cdhos dyr fôret med CdMT og andre dyr fôret med kadmiumklorid [30]. En del av CdMT kommer inn i blodet i denne formen, som akkumuleres i nyrebarken mens Cd fra CdCl2 binder seg til albumin i blodet og akkumuleres hovedsakelig i leveren [27]. Etter en enkelt administrering av Cd2+ skjer det en omfordeling av Cd fra leveren til nyrene over tid (se neste avsnitt). Denne omfordelingen er relatert til den tidsavhengige endringen i binding i blodplasma (figur 1).

Som nevnt er konsentrasjonen av Cd i blodceller betydelig høyere enn den er i plasma. I eksperimentene beskrevet i figur 1 var blodcelle-Cd 100 ganger høyere enn plasmakonsentrasjoner ved 96 timer og lenger. Bindingen av Cd i blodceller ble også studert. En stor del av Cd var bundet til et protein med samme molekylstørrelse som MT, og ikke hovedsakelig til fraksjonene der hemoglobin ble eluert [27]. Selv om Cd-binding til det lille proteinet i blodceller med samme størrelse som MT, ikke har en umiddelbar innvirkning på nyre-Cd-akkumulering, vil gradvis nedbrytning av blodceller bety en langsom frigjøring som muligens også vil havne i de proksimale tubuli av nyren. En rolle for CdMT i transporten av Cd til nyrene er for tiden allment akseptert som et sannsynlig hendelsesforløp også hos mennesker [11], men som påpekt av Thévenod og Wolff [11], mangler kromatografisk bevis hos mennesker. På den annen side har MT blitt påvist ved immunologiske metoder i humant blodsera fra normale og yrkesmessig Cd-eksponerte mennesker [31,32] og det virker sannsynlig at det vil binde Cd. CdMT forekommer i human urin [31] (se også avsnitt 3.3). Som nevnt i innledningen til denne delen, på grunn av den begrensede sensitiviteten til metoder for kjemisk analyse av Cd, har det ikke vært mulig å studere kadmiumbinding til plasmaproteiner hos mennesker ved eksisterende eksponeringsnivåer. Nylig rapporterte Li et al., 2021 [33] at i 11 av 29 blodprøver (gjennomsnittlig plasma Cd 0,08 ng/mL) så det ut til at kadmium var bundet til Apo-lipoprotein A1 (ApoA1). De klarte ikke å identifisere Cd-bindende proteiner i råplasmaprøver og brukte prosedyrer for å fjerne hovedproteiner fra plasma før de undersøkte de gjenværende proteinene. Det er uklart om disse forfatterne tok forholdsregler for å unngå oksidasjon og polymerisering av MT, og det er mulig at prosedyrene for å fjerne hovedproteiner påvirket Cd-fordelingen blant proteiner. Det ville vært interessant å undersøke denne muligheten i fremtidige studier.

Figur 1. Binding av kadmium i blodplasma. Panelene viser resultatene av gelkromatografisk (G75) separasjon (ved +5 ◦C) av blodplasma fra mus på forskjellige tidspunkter etter sc-injeksjon av en enkelt dose radiomerket CdCl2. (A): 20 minutter etter injeksjon, (B): 96 timer etter injeksjon, (C): 192 timer etter injeksjon. På kortere tid (20 min) dukket all Cd opp i en topp med høy molekylvekt (fraksjoner 12–14). Ved lengre tider (B,C), når konsentrasjonen av Cd i plasma var 9 nanomol/kg, ble en betydelig andel plasma Cd påvist i en andre topp (fraksjoner 23–24) ved molekylstørrelsen til MT. Linje med prikker: radiokadmium, ubrutt linje optisk tetthet 254 nm (OD). (Bilde av originaltegning av kromatografiske resultater. Eksperimentelle detaljer beskrevet i [27]).

3.3. Kadmiumfordeling mellom organer

Etter en enkelt eksponering for uorganiske Cd-salter hos forsøksdyr, er det i utgangspunktet en høy Cd-konsentrasjon i leveren, som avtar med tiden. En omfordeling skjer til nyrene og dette organet viser senere den høyeste konsentrasjonen blant kroppsorganer [34–36]. Økningen i nyre-Cd-konsentrasjonen kan fortsette i flere måneder etter en enkelt eksponering. Organdistribusjonen er doseavhengig. Etter høye doser, uavhengig av eksponeringsvei, er det en større andel Cd i leveren enn ved lavere doser. Ved lave doser er akkumuleringen i nyrene mer fremtredende, f.eks. [37] I tillegg, ved langtidseksponering, har nyrene den høyeste konsentrasjonen av Cd [36]. Piscator 1964 [5] og Nordberg et al. [6] undersøkte bindingen av Cd i levervevet til Cd-eksponerte forsøksdyr og fant en stor andel av Cd bundet til MT. Gjentatt eksponering for kadmium ga opphav til høyere nivåer av Cd og MT i leveren og demonstrerte dermed at Cd-eksponering induserte syntesen av MT i det vevet. Forfatterne mente at bindingen av kadmium til MT er av betydelig betydning for kadmiumtoksikologi. Cd-eksponering induserer syntesen av MT-1 og MT-2 i mange vev hos dyr og mennesker (del 2). Som nevnt (Figur 1) er en andel av blod-Cd, både i hemolysat fra blodceller og i blodplasma, bundet til et MT-lignende protein. En sannsynlig forklaring på omfordelingen av Cd fra leveren til nyren er således frigjøring av CdMT fra leveren og transport til nyren ved glomerulær filtrasjon og reabsorpsjon i nyretubuli. Transport av injisert CdMT, isolert fra Cd-eksponerte dyr, gikk raskt fra blodet inn i nyrene. Omtrent 95 prosent av den injiserte dosen tas opp av nyretubuli [9,29]. Opptak i proksimale tubulære celler skjer gjennom megalin: kubilin-reseptor-mediert endocytose (gjennomgang [11,38]). Cd-oppbygging i disse cellene stimulerer MT-syntese, og en kontinuerlig rebinding til MT finner sted i disse cellene. Dette forklarer hvorfor den biologiske halveringstiden til Cd i slike celler er så lang. Hos mennesker er halveringstiden beregnet til å være 10–30 år. Ved bakgrunnseksponering akkumuleres således Cd kontinuerlig i løpet av menneskets levetid. Når konsentrasjonen av Cd i nyrebarken øker, oppnås en kritisk konsentrasjon, og nyredysfunksjon oppstår (se pkt. 4.1).

Figur 2 beskriver et skjema for den sannsynlige flyten av albuminbundet Cd fra plasma til leveren, hvor Cd-albumin tas opp og brytes ned, frigjort Cd2+ induserer syntesen av MT og binder seg til nylig syntetisert MT.

Figur 2. Grunnleggende flytskjema for Cd i kroppen som viser rollen til bindingsformer i blod- og MT-syntese og nedbrytning. aa, aminosyrer; Alb, albumin GSH, glutation; MT, metallothionein. Endret fra [39]

Ved kontinuerlig eksponering er CdMT den dominerende formen for Cd i leveren. Deretter kommer en liten andel av leverens CdMT inn i plasma hvorfra den filtreres gjennom den glomerulære membranen og tas opp i nyretubuli hvor cellulær skade kan oppstå (avsnitt 4.1). Først presentert i 1984 av en av de nåværende forfatterne [39], har denne ordningen blitt allment akseptert og støttet av data bidratt av andre forskere.

Chan et al., 1993 [40] ga støtte for transport av CdMT fra leveren til nyren ved å vise et gradvis opptak av Cd i nyrene etter transplantasjon av Cd-holdige lever til ikke-Cd-eksponerte rotter. Liu et al., 1996 [41] og Liu og Klaassen 1996 [42] viste forskjeller i Cd-kinetikk mellom transgene (MTnull) og villtype mus. Hos MTnull-mus var elimineringen av Cd mye raskere enn hos villtypemus. Cd-konsentrasjoner i nyrene økte med tiden hos villtypemus, men ikke hos MTnull-mus. Disse observasjonene støtter en rolle for MT i vevretensjon og transport av kadmium til nyrene. En gjennomgang av det nåværende tilgjengelige beviset, som gir generell støtte til forklaringsskjemaet beskrevet i figur 2, men inkludert detaljert og oppdatert informasjon om biokjemiske veier som forklarer Cd-kinetikk og toksikodynamikk, ble presentert av Sabiolic et al. [43]-leseren henvises til denne anmeldelsen for ytterligere detaljer.

Som et resultat av MT-binding og de nevnte tidsrelaterte distribusjonsendringene, har voksne mennesker med langtidseksponering på lavt nivå, f.eks. bakgrunnseksponering i Sverige, 50 prosent av Cd-kroppsbelastningen i nyrene. I nyrene er den høyeste Cd-konsentrasjonen i nyrebarken (gjennomgang [3])

3.4. Kadmiumutskillelse-Biologisk halveringstid

Cd induserer MT-syntese i leveren, nyrene og annet vev (avsnitt 1 og 2), og en stor andel av vevet Cd er bundet til MT og blir fanget i vevet i denne formen. Dette forklarer de lange biologiske halveringstidene til kadmium i vev til mennesker og dyr. Bare 0.01–0,02 prosent per dag av Cd-kroppsbyrden skilles ut i urin og avføring. Den biologiske halveringstiden til Cd i humant vev er svært lang i fasen med Cd-akkumulering i nyrene. Når Cd-nivået i nyrebarken når en konsentrasjon som forårsaker renal tubulær dysfunksjon (se pkt. 4.1), øker utskillelsen av Cd i urinen dramatisk og halveringstiden til Cd i nyrene reduseres.

I akkumuleringsfasen er halveringstiden i menneskelig vev som muskler, nyrebark og lever 10–30 år ifølge estimater basert på studier av humant vev og utskillelsesmønstre. I blod er det en rask komponent (100 dager) og en langsom komponent (7–16 år) som beskriver de synkende nivåene etter opphør av yrkeseksponering hos mennesker. Hos dyr endres halveringstiden i blodplasma fra minutter umiddelbart etter eksponering til dager ved senere observasjonstider (gjennomgått i [3]). Akerstrom et al., 2013 [44] rapporterte en halveringstid i den menneskelige nyrebarken på 23 år ved en Cd-konsentrasjon i nyrebarken på 8 mg/kg og 43 år ved 23 mg/kg. Den lengre retensjonen er sannsynligvis relatert til mer effektiv induksjon av syntesen av MT ved de noe høyere Cd-nivåene. Cd-konsentrasjoner i nyrene til eldre mennesker synker etter fylte 60 år, muligens på grunn av den mindre effektive MT-induksjonen i eldre aldersgrupper.

Urin-Cd-utskillelse skjer ved overføring av Cd fra nyretubuli til urin og ved utskillelse av en liten andel glomerulært filtrat som ikke tas opp i nyretubulære celler som indikert ved dyreforsøk (gjennomgått i [3] og avsnitt 3.2). I akkumuleringsfasen, før renal tubulær skade er indusert, urinCd er en god indikator på nyre- og kroppsbelastningav Cd. Når et giftig kadmiumnivå nås i nyretubuli, vil tubulær reabsorpsjon svekkes og urinutskillelse av Cd vil øke dramatisk. Forholdet mellom nyre-Cd og urin-Cd endres når tubulær dysfunksjon induseres. Urin-Cd er i betydelig grad MT-bundet både i akkumuleringsfasen og når det er tubulær dysfunksjon [31,45–47] se også avsnitt 4.2)

3.5. Toksikokinetisk modell av kadmiumakkumulering i nyrene

Selv om en diskusjon pågår om uønskede effekter av Cd på nyrene eller skjelettet skal betraktes som kritiske effekter, dvs. effekter som oppstår ved lavest eksterne eksponeringer, oppstår effekter på nyrene ved lav eksponering og fortsatt anses som kritiske effekter [ 19]. Kjellstrom og Nordberg 1978 [48] presenterte en toksikokinetisk, multikompartmentmodell for Cd-kinetikk og akkumulering i nyrene basert på identifisering av en avgjørende rolle for MT, stort sett som beskrevet i figur 2 (se også [49]). Choudhury et al., 2001 [50] utviklet denne modellen videre ved å bruke senere bevis. Den endrede modellen i kombinasjon med beregninger basert på fordelingen av den kritiske konsentrasjonen av Cd i nyrebarken er vellykket brukt i risikovurderinger av Diamond et al., 2003 [51], ATSDR 2012 [52] og International Union on Pure og Anvendt kjemi 2018 [19]. I sistnevnte dokument ga disse modellberegningene et perspektiv på funn i epidemiologiske studier. Beregningene viser at det laveste eksponeringsnivået av Cd gir opphav tilnyre dysfunksjoner veldig lav.

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYRESINFEKSJON