Innsikt i SARS-CoV-2 Omicron Variant Immune Escape Mulighet og Variant Uavhengig Potensial Terapeutic Opportunities Del 2

4. Mekanismer for immunresponser fremkalt av covid-19-vaksinen

Flere vaksiner er utviklet og administrert for profylaktiske og terapeutiske formål mot SARS-CoV-2-infeksjoner. Fire vaksiner er godkjent av US Food and Drugs Administration (FDA) for nødbruk, inkludert BNT162b2 produsert av Pfizer-BioNTech, mRNA1273 av Moderna, og Ad26.COV2.S av Johnson & Johnson (J & J), og ChAdOx1 av AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Andre vaksiner er også i bruk og mange flere er fortsatt under utvikling. De fleste vaksiner har vist seg å øke immuniteten og, enda viktigere, redusere COVID-19-infeksjoner, sykehusinnleggelser og dødsfall i kliniske studier [70,71,72, 73].

Disse vaksinene bruker mRNA av S-protein som en mal for SARS-CoV-2-viruset. Pfizer og Moderna bruker begge lipid nanopartikler (LNPs) [77,78], og J & J og AstraZeneca brukte adenovirus [75,79,80] som en potent og allsidig leveringsbærer. Ekstracellulært mRNA fordøyes lett av RNase i vev, og det er grunnen til at nakne RNA-vaksiner ikke er vellykkede [81]. Adenoviruset har dobbelttrådet DNA som blir transkribert til mRNA og til slutt oversatt til et protein. Den aktive ingrediensen i alle vaksiner er mRNA. J&J- og AstraZeneca-vaksinene starter ett trinn tidligere enn Pfizer og Moderna. Sluttmålet er imidlertid det samme, å lage S-protein. Fordi de spesifikke mekanismene for vaksineinduserte immunresponser mot COVID-19 for øyeblikket er ufullstendig forstått, har jeg beskrevet generelle mekanismer for vaksineindusert immunitet mot virusinfeksjoner, som også kan gjelde SARS-CoV-2-infeksjon . Et skjematisk diagram som gir en oversikt over vaksinens immunrespons er presentert i fig. 1.

Forholdet mellom mRNA og immunitet involverer rollen til mRNA i immunsystemet. Under en immunrespons produserer immunceller en rekke signalmolekyler og proteiner, inkludert mange typer mRNA. mRNA spiller en viktig regulatorisk rolle i immunresponsen, det kan regulere genuttrykket til celler, og dermed påvirke fremdriften og resultatet av immunresponsen.

Spesifikt kan mRNA være involvert i å regulere immunresponsen på flere måter, for eksempel:

1. mRNA som koder for signalmolekyler: Immunceller kan syntetisere en rekke signalmolekyler gjennom mRNA, som cytokiner og kjemokiner, som kan påvirke aktivitetene til andre immunceller, og derved fremme eller hemme immunresponser.

2. Transkripsjonsregulering: mRNA kan også påvirke nivået av cellulært genuttrykk gjennom transkripsjonsregulering, og dermed påvirke immunresponsen. For eksempel regulerer visse mRNA-er den antivirale responsen til immunceller.

3. Translasjonsregulering: Transkripsjons- og translasjonsprosessen av mRNA kan også reguleres av immunceller. For eksempel, i immunceller kan spesifikke mRNA-er selektivt oversettes til proteiner, og derved kontrollere progresjonen av immunresponsen.

Oppsummert spiller mRNA en viktig regulerende rolle i immunsystemet, og det kan påvirke fremdriften og resultatet av immunresponsen, og dermed påvirke kroppens evne til å motstå patogener. Derfor vil å studere reguleringsmekanismen til mRNA og dets funksjon i immunitet bidra til å forstå arbeidsprinsippet til immunsystemet og gi nye ideer for behandling og forebygging av sykdommer. Fra dette synspunktet må vi være oppmerksomme på å forbedre immuniteten vår. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig. Cistanche er rik på en rekke antioksidantstoffer, som vitamin C, karotenoider osv. Disse ingrediensene kan rense frie radikaler og redusere oksidasjon. Stress, forbedre motstanden til immunsystemet.

Klikk cistanche deserticola supplement

COVID-19-vaksiner administreres intramuskulært i deltamuskler for minimale bivirkninger og de fleste immunogene responser [82,83,84]. Deltoideusmuskelen inneholder mange celler, som muskelceller, fibroblaster, immunceller (for det meste dendritiske celler, DC-er og makrofager) og naturlige drepeceller (NK) (fig. 1A). I J&J- og AstraZeneca-vaksinene binder adenoviruset seg til overflaten av vertscellen og blir deretter internalisert til et endosom som spalter virusskallet og frigjør DNA. Dette DNA kommer inn i kjernen og transkriberes til mRNA.

Dette mRNA forlater deretter kjernen til cytoplasmaet. Som med adenovirus-baserte vaksiner, binder LNP-innpakket mRNA til celleoverflaten og blir internalisert, og bryter deretter ned LNP-skallet og frigjør mRNA til cytoplasmaet (fig. 1B). Fritt mRNA i cytoplasmaet binder seg til ribosomet, en liten maskin som plukker opp genetisk materiale og syntetiserer proteinet som er kodet i arvematerialet. En pattedyrcelle kan inneholde rundt 10 millioner ribosomer og bruker opptil 60 prosent av energien på å lage ett protein, og 80 forskjellige typer proteiner syntetiseres [85]. Når det gjelder covid-19-vaksiner, vil den produsere S-proteinet. Etter å ha syntetisert S-proteiner slipper ikke cellene dem ut, som de hormonutskillende cellene. Inne i cellen mates S-proteiner til en annen liten cellulær maskin kalt proteasomet, som bryter dem ned i mindre biter. De små bitene av S-proteiner er lastet på spesielle proteiner som kalles store histokompatibilitetskomplekser. Det finnes to typer MHC, som MHC I og MHC II.

Selv om MHC I uttrykkes av alle celler, er uttrykket av MHC II hovedsakelig begrenset til DC-er og makrofager [86,87,88]. Disse cellene tar opp et fremmed antigen og presenterer det på overflaten og samhandler deretter med andre immunceller, referert til som "profesjonelle" antigenpresenterende celler (APC). De små bitene av S-proteiner transporteres til det endoplasmatiske retikulum (ER) gjennom en kanal som kalles transporter-assosiert antigen prosessering (TAP) hvor de lastes på begynnende MHC I. Det MHC I-lastede S-proteinet går til cellemembranen og presenteres på celleoverflaten på en kontrollert måte (fig. 1B). Når de først er presentert på celleoverflaten, gjenkjenner cytotoksiske T (CD8 pluss) celler og binder seg til MHC I-kompleks. Ved binding til MHC I-komplekset via T-cellereseptor (TCR) og CD8-protein, blir T-cellen aktivert (fig. 1C). I nærvær av IL2 utskiller CD8 pluss-celler perforiner og granzymer, noe som forårsaker muskelcelleapoptose og nedbrytning. Når cellen brytes ned, frigjøres S-proteiner og noen mRNA fra cellene. S-proteiner og mRNA fagocyteres umiddelbart av APC-er, spesifikt makrofager og DC-er. Etter fagocytose danner makrofager en vesikkel rundt S-proteinet som kalles et fagosom. Fagosomet er assosiert med lysosomet som er fylt med surt blekemiddel som bryter ned S-protein. Nok en gang brytes ned, blir S-proteinene lastet i ER som danner MHC II. MHC II-S proteinkomplekset kommer ut fra ER og går inn i fagolysosomet hvor S-proteiner brytes ned i små biter. MHC II- og S-proteinkompleksene beveger seg til celleoverflaten og vises på en regulert måte (fig. 1D). Nå forbinder komplekset i immunceller (makrofager) med naive T-celler eller T-hjelpeceller (CD4 pluss ) for å indusere aktivering. De aktiverte naive T-cellene konverteres til enten T-hjelper 1 (Th1)-cellen eller Th2-cellen (fig. 1E).

Imidlertid er beslutningstakerne for Th1- og Th2-banene fortsatt ukjente. Det finnes flere hypoteser for å postulere veiene. PAMP- og cytokinmiljøhypotesene inkluderer hvilken type reseptor som binder seg til patogenet/antigenet for å bestemme hvilken type immunrespons som vil oppstå. Gitt at aktivering av medfødte immunceller, spesielt makrofager og DC-er, skjer gjennom patogen-assosierte molekylære mønstre (PAMPs). PAMP gjenkjennes direkte av vertsmønstergjenkjenningsreseptorene (PRRs) og toll-like reseptorene (TLRs). Hvis TLR-er binder seg til patogener, vil makrofager/DC-er forsøke å utløse Th1-banen. På den annen side, hvis PRR-er er engasjert i binding til patogener, kan Th2-banen utløses [89,90]. Videre påvirkes beslutninger også av vevsfaktorer. Selvfølgelig, når et patogen er tilstede, vil vevet begynne å bli skadet og lokal betennelse vil begynne, og lokale cytokiner, kjemokiner frigjøres av den inflammatoriske prosessen, slik som men ikke begrenset til IL-er, TNF-er og varmesjokkproteiner. De naive T-cellene vet ikke om de skal være Th1- eller Th2-vei.

Når makrofag er forbundet med de naive T-cellene, må det være samstimulering avhengig av typen T-cellereseptorer (TCR og PRR) eller tilgjengelige cytokiner og kjemokiner. Disse koblende cellene, makrofagene eller DC-ene vil bestemme hvilke cytokiner som da vil påvirke banen [90]. For eksempel, hvis IL12 slippes ut i miljøet på det tidspunktet, vil den naive T-cellen gå inn i Th1-banen og hvis IL4 frigjøres, vil den naive T-cellen gå inn i Th2-banen. Det er en annen teori som kalles terskelhypotesen. Dette er viktig fordi veien velges av vaksinedosen eller en mengde patogener som er tilstede i denne interaksjonen mellom makrofager og naive T-celler. Det bestemmer også hvorfor en persons immunrespons er humoral versus cellemediert immunitet [90,91]. Denne hypotesen sa, hvis antigenet er mindre, er det vanligvis ingen respons. Hvis antigenmengden eller patogenbelastningen er middels, tas Th2-banen som er en humoral immunitetsvei. Hvis patogen/antigenbelastningen er for høy, velges Th1-banen som er en cellemediert immunitetsvei. Det kan avhenge av dosen av vaksinen/patogenet for å bestemme hva slags immunrespons som vil bli aktiv.

I nærvær av IL 4 og IL 5 aktiverer Th2-cellen B-celler for å omdanne plasmaceller som produserer og utskiller antigenspesifikke antistoffer. Antistoffene reiser overalt rundt gjennom blod og nøytraliserer det spesifikke patogenet og gir dermed en humoral immunrespons. Og i nærvær av IL2 og IL21, aktiverer Th1-cellen cytotoksiske T-celler for å skille ut perforiner og granzymer som direkte dreper de infiserte cellene, og dermed gir den cellemedierte immunresponsen (fig. 1E). Begge banene produserer også spesialiserte langlivede celler kalt minne B- og T-celler for fremtidig beskyttelse.

Redusert humoral immunrespons mot Omicron-varianten er rapportert i studier med plasmaprøver fra individer med to doser COVID-19 mRNA-vaksiner [92], og pasienter med tidligere SARS-CoV-2-infeksjon [93] . Dette betyr ikke at det også undertrykker T-celle-mediert immunitet. Disse vaksinene er rapportert å fremkalle robust T-celle-mediert immunrespons som bidrar til betydelig beskyttelse mot sykehusinnleggelse eller død [60,94,95,96] og sannsynligvis spiller den en sentral rolle i kontrollen av SARS-CoV{{ 13}} infeksjon, inkludert omicron, men deres betydning har vært relativt undervurdert til nå. På samme måte har medfødt immunitet et raskt og bredt aktivitetsspekter som også spiller en viktig rolle når det gjelder å forhindre sykelighet, sykehusinnleggelse og til og med død av pasienter. Vaksiner kan ses på mange endepunkter, de kan forhindre infeksjoner, overføring, sykehusinnleggelser og død til en viss grad, selvfølgelig, og ingenting er 100 prosent.

5. Kan Omicron unnslippe immunitet generert av vaksiner eller tidligere infeksjon?

Med fremveksten av nye varianter av SARS-CoV-2 på grunn av mutasjonen, kan antistoffer generert av eksisterende vaksiner miste evnen til å nøytralisere forskjellige varianter (148,149). Et sentralt spørsmål nå er i hvilken grad mutasjoner i omicron-varianter unngår immunitet mot vaksiner og/eller tidligere infeksjoner? De tidligere bevisene for immunflukten, den genetiske sekvensen til SARSCoV-2 var forskjellig med omtrent 50 prosent og 79 prosent fra søskenbarnene, henholdsvis Midtøsten Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) og SARSCoV [97]. En endring på 50 bps i Omicron betyr at 0,167 prosent av den genetiske sekvensen er forskjellig fra deres stamfar, en prosentvis endring som er for liten til å unngå immunitet. En annen bevislinje er at meslinger og poliovirus har høye mutasjonsrater, noe som viser at 95 prosent av mennesker fortsatt har antistoffer som nøytraliserer disse virusene veldig godt med vaksinasjon [98,99]. Meslingvaksinen har eksistert i 70 år, og poliovirusvaksinen i et tiår.

Som nevnt ovenfor har S-proteinet, mediatoren for vertscellens inngang og hovedmålet for nøytraliserende antistoffer, blitt brukt som eneste immunogen for å produsere vaksiner [15,16,22] og Omicrons S-protein inneholder 32 mutasjoner sammenlignet til villtype er halvparten av dem i RBD (fig. 2B og tabell 1). Gitt at de fleste mutasjoner har liten eller ingen effekt på virusatferd. Avhengig av hvor mutasjoner er lokalisert i virusgenomet, kan de imidlertid påvirke virusadferd, som smitteevne og virulens. Hele sekvensen av villtype SARS-CoV-2 S-proteinet inneholder 1273 aminosyrer, 1271 i Delta og 1270 i Omicron, og er kodet av 3831 bps [100,101]. En del av S-proteinet som utsettes for et antistoff som antistoffet binder seg til kalles en epitop. De 1270 aminosyrene lager et protein som er tredimensjonalt (3D) i struktur, S-protein i Omicron, og har ulike epitoper på seg (fig. 2).

Fra denne 3D-strukturen til S-proteinet kan vi forestille oss at ikke hver eneste epitop av dette proteinet vil være tilgjengelig for antistoffbinding. Det er rimelig å anta at noen epitoper vil folde seg og bevege seg innover, slik at færre antall vil bli eksponert utenfor for antistoffbinding. Generelt kombineres omtrent seks til ni aminosyrer for å danne en epitop som kan gjenkjennes og bindes av et antistoff. Gitt at Omicrons S-protein har 1270 aminosyrer hvis vi deler dem med 6, vil det gjøre 211 epitoper lineært. Det er kjent at epitoper, spesielt på B-celler og T-celler, er lineære og konformasjonelle, men deres nøyaktige proporsjoner er ennå ikke kjent [102]. Når et virus eller en vaksine kommer inn i kroppen vår, produserer immunsystemet ulike typer antistoffer som binder seg til ulike epitoper. Antistoffene kan klassifiseres i klasse 1, klasse 2 og klasse 3, rettet mot et litt annet sted for S-proteinet og deretter nøytralisere SARS-CoV-2.

For eksempel endrer en mutasjon kalt E484K formen på stedet som klasse 2-antistoffer identifiserer, noe som gjør dem mindre kraftige. Omicron har E484A-mutasjon på dette stedet og lignende endringer i stedene for de to andre klassene av antistoffer (tabell 1). Trettito (32) bps av Omicron S-proteinet har endret seg, ikke hver eneste bp-endring vil svikte hvert enkelt relevant antistoff. Noen endringer er stille, til og med elektrokjemiske, elektromagnetiske, fenotypiske eller formendringer, ingenting skjer og forblir det samme. Poenget er at vi har 32 bps endring mellom 200/300 epitoper, disse 32 bps endringene kan gi omtrent 5–8 epitoper. Noen av dem vil overlappe hverandre. Men i store 3D-bilder vil man finne mange epitoper. Videre, hvis noen hadde en tidligere infeksjon, ville de ikke bare ha epitoper for S-proteinet, men de ville også ha antistoffer mot andre overflateproteiner, inkludert membran (M), kappe (E), nukleokapsid (N) proteiner, og selv ikke-funksjonelle proteiner. Det er mye flere epitoper tilgjengelig for deres antistoffer å ha forsøkt å binde seg til. Derfor, hvis viruset har noen mutasjoner som ikke kan unnslippe immunitet, vil det unnslippe en liten del av immunsystemet.

Tabell 3 viser at vaksinens effekt/effektivitet var lavere for Omicron-varianten enn for Delta ved alle tiders intervaller etter primærkurer og boostervaksinasjon. Nærmere bestemt, 14–28 dager etter boosterdosen, synker mRNA-vaksineeffektiviteten mot Omicron fra 93 prosent til 74 prosent, men vaksinen kan fortsatt redusere risikoen for sykehusinnleggelse og død fra Omicron-assosiert COVID-19 [103, 104,105 ]. I en fersk studie har Nielsen et al. [106] samlet data fra danske landsdekkende ressurser og fastslått vaksineeffektiviteten (VE) til den primære covid{12}}-vaksinasjonsserien mot SARS-CoV-2-reinfeksjon, covid-19-sykehusinnleggelse og dødelighet. Denne studien viste at vaksiner fortsatt er effektive mot SARS-CoV-2-reinfeksjon i perioder med SARS-CoV-2-varianter Alpha, Delta og Omicron, fra 71 prosent , 94 prosent og 60 prosent –62 prosent, henholdsvis, og varer i opptil 9 måneder. Disse resultatene samsvarer med en Qatar-studie som viste en 55,1 prosent VE mot re-infeksjon med Omicron etter to doser av en COVID-19 mRNA-vaksine og 77,3 prosent etter tre doser [107,108].

Videre har flere studier som ser på humoral immunitet mot Omicron vist at de økte nivåene av nøytraliserende antistoffer på grunn av boosterdose eller en kombinasjon av naturlige infeksjoner, slik at antistoffnøytralisering mot Omicron i disse gruppene er mer eller mindre ekvivalent med nøytraliseringen sett mot Delta-varianten i de som er boostervaksinert [53,109,110,111,112,113]. Nylig ble dessuten BNT162b2 og mRNA-1273 vist å nøytralisere Omicron og tidligere varianter med signifikant økte kryssreaktive brednøytraliserende antistoffer 9–12 dager etter den andre dosen [114]. Moderate nivåer av nøytraliserende antistoffer kan beskytte individer mot alvorlige sykdommer, derfor prøver forskere alltid å ekstrapolere nivåer av antistoffer for å bestemme vaksinens effektivitet. Antistoffnivåene var imidlertid ganske varierende blant innlagte covid{14}}-pasienter [115]. Vi vet at de aller fleste pasienter kan bekjempe covid-19-infeksjoner, selv med svært lave antistoffnivåer, og selvfølgelig indikerer dette punktet andre aspekter ved immunsystemet, spesielt T-cellemediert immunitet. BioNTech og Pfizer hevdet at to doser av vaksinen fortsatt skulle beskytte mot alvorlig sykdom fordi det store flertallet av overflatestrukturene til Omicron S-proteinet målrettet av T-celler, som vanligvis vises etter vaksinasjon, ikke er påvirket av mutasjoner i Omicron [116 ].

En fersk bioinformatikk-basert studie som ser på Omicrons T-celleepitoper viste at de fleste av de forutsagte Omicron S-protein T-celleepitopene ikke er mutert i denne varianten, noe som tyder på at Omicrons eksisterende T-celleimmunitet fra vaksinasjon eller naturlig infeksjon ikke påvirkes [117] . Videre har flere nyere studier vist at T-celleimmunitet fortsatt gir beskyttelse mot Omicron-varianten fremkalt av vaksinasjon eller naturlig infeksjon [114,117,118,119,120]. En fersk metaanalyse av data fra 14 826 0342 deltakere i 13 studier fant at COVID-19-vaksinen effektivt reduserer infeksjoner fra Omicron-varianten [121]. Mest påfallende er det at uvaksinerte har en fem-åtte ganger høyere sjanse for å bli innlagt på sykehus og fem ganger større sannsynlighet for å få re-infeksjon med Omicron sammenlignet med de som er primært vaksinert [95 122], det er bemerkelsesverdig at pre- eksisterende immunitet, inkludert humoral, cellemediert og medfødt immunitet, forårsaket av vaksiner eller tidligere infeksjoner, er fortsatt sterkt defensiv mot Omicron-relatert COVID-19. Selvfølgelig kan vi ikke si dette 100 prosent, men det virker bemerkelsesverdig beskyttende.

6. Variant uavhengige terapier

Selv om vaksiner har en stor rolle å spille for å forhindre spredning av covid-19 og redusere sykehusinnleggelser og dødelighet, kan ikke pasienter med immunkompromitterte og underliggende komorbiditeter beskyttes ved vaksinasjon alene. Dessuten har vaksiner en viss grad av variantavhengig aktivitet, noe som indikerer nye utfordringer med å forebygge og kontrollere Omicron og/eller nye variantassosiert COVID-19 [123]. Derfor, sammen med vaksiner, er det viktig å identifisere potensielle terapeutiske midler rettet mot patofysiologien som virker uavhengig av genetikken til SARS-CoV-2 og dens varianter. I det følgende har jeg listet opp flere legemidler som har potent antiviral, antioksidant og anti-cytokinaktivitet.

6.1. Remdesivir

Remdesivir er et bredspektret antiviralt legemiddel som virker mot ulike RNA-virus, som Coronaviridae, Paramyxoviridae og Filoviridae [124,125,126,127,128]. Den ble opprinnelig utviklet for å bekjempe infeksjoner fra ebola og relaterte virus [124]. Remdesivir er et prodrug av adenosinanalogen, som omdannes til aktive metabolitter, GS-44152, nukleosidtrifosfat (NTP), av verten [129]. NTP konkurrerer med adenosintrifosfat (ATP) om inkorporering i den begynnende RNA-strengen [130] (fig. 3). Som en nukleosidanalog, stenger redeliver viral replikasjon ved å fungere som en "falsk byggestein" som er dysfunksjonell og dermed avslutter replikasjon/transkripsjon (fig. 3). I en in vitro-studie har Wang et al. [131] avslørte at redeliver er svært effektiv mot SARS-CoV-2-infeksjoner i humane respiratoriske epitelceller. Basert på eksisterende data fra in vitro-studier [131], har flere randomiserte kliniske studier (RCT) av remdesivir blant voksne covid{18}}-pasienter på sykehus blitt fullført [132,133]. RCT-er er gullstandarden for vurdering av potensiell terapeutisk effekt. En RCT av remdesivir viste at både et 10-dagskurs og et 5-dagskurs forkortet restitusjonstiden hos pasienter innlagt på sykehus med COVID-19 [133].

En annen dobbeltblind RCT av en 3-dagers kur med remdesivir hadde en akseptabel sikkerhetsprofil og resulterte i en 87 prosent lavere risiko for sykehusinnleggelse eller død enn placebo innen 7 dager etter at symptomene dukket opp [134]. Basert på data fra RCT-ene har Remdesivir (VeklurR) blitt godkjent av US FDA for første gang som et første antiviralt legemiddel for behandling av pasienter med milde til moderate covid-19-symptomer og er en høyrisikopopulasjon for progresjon til alvorlig covid-19, inkludert sykehusinnleggelse eller død som er 12 år eller eldre [135]. Men stoffet må medisineres intravenøst, noe som drastisk begrenser nytten, spesielt i områder der infusjonsklinikker kanskje ikke er lett tilgjengelige. Dessuten fant ikke solidaritetsforsøket utført av Verdens helseorganisasjon (WHO) en slik fordel [136]. Disse understreker behovet for å se etter nye antivirale legemidler.

6.2. Molnupiravir

Molnupiravir er et antiviralt medikament som nylig har blitt påvist i randomiserte placebokontrollerte kliniske studier for behandling av COVID-19-pasienter [137]). Molnupiravir er en nukleosidanalog som øker frekvensen av viral RNA-mutasjon av RNA-avhengig RNA-polymerase (RdRp) og den hemmer ulike virale replikasjoner inkludert SARS-CoV-2 i dyremodeller og mennesker [138,139,140, ​​141,142,143]. Når Molnupiravir kommer inn i cellen, omdannes det til sin aktive form, -dN4 -deoksycytidintrifosfat (M). M kan brukes av SARS-CoV-2 viral RdRp, som et substrat i stedet for cytidintrifosfat eller uridintrifosfat. RdRp er et ekstremt viktig enzym for SARS-CoV-2 virusreplikasjon. Det M-holdige RNA kan brukes som en mal og fører deretter til muterte RNA-produkter, som ikke støtter replikering av intakte nye virus (fig. 3) [140], som forutsagt av "feilkatastrofe"-modellen [138, 144,145] . Siden virkningsmekanismen til Molnupiravir er uavhengig av mutasjoner i piggproteinet, forventes det å virke mot Omicron.

Faktisk hadde Molnupiravir lignende effekt mot in vitro-studiene alfa, beta, gamma, delta og omicron av VeroE{{0}}GFP-celler, selv om det ennå ikke er noen kliniske studier som indikerer effektiviteten av Molnupiravir hos personer som er infiserte. med Omicron [146]. En dobbeltblind RCT ble utført hos ikke-innlagte voksne med 800 mg oral covid-19-medisin daglig for et 5-dagskur før Omicron-bølgen (mai 2021 til november 2021). I analysen av 1433 deltakere var prosentandelen av deltakerne som ble innlagt på sykehus eller døde gjennom dag 29 signifikant lavere: 6,8 prosent (48 av 709) i intervensjonsgruppen sammenlignet med 9,7 prosent (68 av 699) i placebogruppen (RR, − 3,1 prosent, 95 prosent KI, − 5,9 til − 0,1) [137] (tabell 4). I en annen studie har Molnupiravir vist seg å redusere risikoen for sykehusinnleggelse eller død med 50 prosent hos ikke-innlagte voksne pasienter [147]. Basert på dataene har Molnupiravir blitt autorisert av FDA for nødbruk for behandling av mild til moderat COVID-19 hos voksne med positive resultater av direkte SARS-CoV-2-testing som har høy risiko for progresjon til alvorlig covid-19 inkludert sykehusinnleggelser og død.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ er et kombinasjonsprodukt som inneholder nirmatrelvir [PF-07321332] og ritonavir. Nirmatrelvir er en SARS-CoV-2 hovedproteasehemmer (Mpro, 3CLpro eller nsp5 proteasehemmer), et nøkkelenzym som virus trenger for å formere seg i menneskekroppen [148]. Hemming av SARS-CoV-2 Mpro gjør viruset ute av stand til å behandle polyproteinforløpere, og forhindrer dermed viral replikasjon (fig. 3). Kort fortalt når viruset fester seg til cellene gjennom ACE2-reseptorer, frigjør det sitt virale RNA til cellens cytoplasma. Ribosomer i RNA produserer polyproteinkjeder. De lange proteinkjedene spaltes av enzymer kalt proteaser til mindre virale proteiner. Det virale proteinet danner et kompleks som deretter fører til RNA-replikasjon, til slutt skjer montering og frigjøring av et nytt virus for å fullføre prosessen. Siden nirmatrelvir inneholdt i Paxlovid™ blokkerer hovedproteasen, 3CL, og forhindrer nedbrytningen av polyproteinet i mindre segmenter.

Dette forhindrer til slutt RNA-replikasjon og stopper ytterligere viral produksjon. Ritonavir er en CYP3A-hemmer inkludert for å øke plasmakonsentrasjonen av nirmatrelvir. Høyere doser ritonavir ble brukt som en HIV-proteasehemmer [149]. En nylig in vitro-studie antyder at Mpro-mutanter av SARS-CoV-2-varianter fortsatt er mottakelige for nirmatrelvir. De identifiserte de mest utbredte Mpro-variantene inkludert G15S, T21I, L89F, K90R, P132H og L205V i forskjellige SARS-CoV-2-linjer inkludert Beta, Lambda og Omicron, og biokjemisk analyse viste at nirmatrelvir har lovende styrke mot alle variantene, noe som indikerer at Paxlovid™ kan være effektivt mot Omicron-varianten [150]. I en dobbeltblind, placebokontrollert fase II/III-studie utført av Pfizer Inc. Paxlovid™ har vist seg å redusere sykehusinnleggelse og dødsrisiko med 89 prosent når det administreres innen 3 dager etter symptomdebut (tabell 4). Spesielt ble dødsraten funnet å redusere med høy statistisk signifikans (p < 0,0001) [151,152]. En fersk metaanalyse av 18 568 pasientdata fra 41 RCT-er som sammenlignet effekten av antivirale legemidler hos pasienter med COVID-19 fant at malnupiravir og simeprevir-ritonavir (Paxovid™) betydelig reduserte risikoen for sykehusinnleggelse og død. Paxlovid™ er mer effektivt enn malnupiravir for å redusere risikoen for sykehusinnleggelse [153]. Disse funnene vekker nye forhåpninger om at Paxlovid™ er en lovende terapi for COVID-19-pasienter. Dessuten er flere kliniske studier av Paxlovid™ i gang og vil bli offentliggjort snart [154, 155,156,157].

Basert på den eksisterende potensielle effekten mot COVID-19, har FDA gitt nødbruksgodkjenning til Pfizers antivirale legemiddel, Paxlovid™ i desember 2021 for behandling av mild til moderat COVID-19 hos voksne og pediatriske pasienter (12 år og eldre). Den er utviklet for å gi tidlig etter diagnose innen 5 dager etter symptomer som har høy risiko for progresjon til alvorlig covid-19, inkludert sykehusinnleggelse eller død. Nirmatrelvir har blitt observert å være trygt og godt tolerert uten bivirkninger ved oral dosering opp til 600 mg/kg daglig hos aper og 1000 mg/kg daglig hos rotter i 14 dager [158]. Paxlovid™ er den første orale antivirale hjemmebehandlingen for covid-19 og regnes som et "game changer"-legemiddel siden det ikke krever en intravenøs infusjon som remdesivir.

6.4. Fluvoxamin

Fluvoxamine er et FDA-godkjent medikament for visse psykiatriske tilstander, for eksempel alvorlig depressiv lidelse, sesongmessig affektiv lidelse, tvangslidelse og posttraumatisk stresslidelse, men det ser også ut til å være en rolle som det spiller for å redusere oksidativt stress og betennelse og til og med cytokinstorm som i det minste delvis er involvert i noen sykehusinnleggelser relatert til COVID-19. Hovedfunksjonen til fluvoksamin er kjent som en selektiv serotoninreopptakshemmer (SSRI) som effektivt øker konsentrasjonen av serotonin i synaptisk spalte eller området, forårsaker en økning i stimulering av disse serotoninreseptorene og til slutt forårsaker et eksitatorisk mønster ved posten. -synaptisk reseptor og lindrer til slutt de ovennevnte lidelsene [159]. Virkningsmekanismen til fluvoksamin i COVID-19 er fortsatt ukjent, men den har kraftige antioksidant- og anticytokinaktiviteter som vil være fordelaktig for å forbedre COVID-19-utfall (fig. 4). Akkumuleringsbevis tyder på at SARS-CoV-2-viruset forårsaker oksidativt stress i cellene.

Videre viser COVID-19-pasienter med fedme, diabetes, hjertesykdom, aldring og immunsuppressive tilstander forhøyede nivåer av reaktive oksygenarter (ROS) og oksidativt stress [160]. Inositol-gjenopptaksenzymet en alfa (IRE1), et mitokondrielt membranprotein kan føle de økte nivåene av ROS i cellen, og gjennom flere komplekse prosesser aktiverer IRE1 i hovedsak kjernefaktor kappa beta (NF-κB) som kommer inn i kjernen. og forårsake transkripsjon av DNA for å lage inflammatoriske faktorer inkludert cytokiner, som i cytokinstorm [161,162]. Oksidativt stress kombinert med cytokinstormen er et kjent kjennetegn på alvorlig COVID-19 [160]. I tillegg til å være en SSRI, stimulerer fluvoksamin sigma 1-reseptoren (SIR), en mitokondriell membran som faktisk kombinert med IRE1 og i hovedsak kjøler den ned og hindrer den i å gjøre mye av sin aktivitet som å stimulere NF-KB som forårsaker en reduksjon i et cytokin storm [161.163]. Andre foreslåtte mekanismer som muligens kan bidra til forebygging av COVID-19 inkluderer reduksjon i blodplateaggregering, hemming av histaminfrigjøring fra mastceller og interferens med endolysosomal virushandel [164,165].

For å ha slike lovende funksjoner utformet forskere en RCT for å se om fluvoksamin ville forbedre resultatene ved COVID{{{{20}}}} eller ikke, og resultatet ble publisert i november 2020 [166]. I denne RCT (n=152) er det funnet at fluvoksamin forhindrer klinisk forverring hos voksne polikliniske pasienter infisert med SARS-CoV-2. Deretter ble lignende resultater funnet i en prospektiv, ikke-randomisert observasjonskohortstudie og metaanalyse av fluvoksamin hos polikliniske pasienter (n=113) ​​infisert med SARS-CoV-2 [167,168]. Siden prøvestørrelsen var liten, oppmuntret disse studiene sterkt til ytterligere dobbeltblinde RCT ved bruk av en stor prøvestørrelse. Deretter fant en stor prøvestørrelse (n=1480) dobbeltblind RCT at fluvoksaminbehandling med en dose på 100 mg i 10 dager reduserte sykehusinnleggelse eller dødsfall signifikant med 29 prosent (95 prosent KI 0,54–0,93) i høy- risikopolikliniske pasienter sammenlignet med placebogruppen (tabell 4) [169]. De sammenlignet også tre forbindelser, fluvoksamin, metformin og ivermectin. Metformin og ivermectin viste ingen gunstige effekter. Fluvoxamin kan være den mest attraktive legemiddelkandidaten for tidlig stadium av covid-19. Det har sikkerhetsprofiler, utbredt tilgjengelighet, og er veldig billig administrert oralt og kan også brukes til barn og ungdom [170]. En fersk metaanalyse av 4842 deltakere i åtte studier som kombinerte Fluvoxamine med Paxlovid™ eller Malnupiravir, viste at disse nye legemidlene var signifikant effektive for å redusere dødelighet og sykehusinnleggelsesrater hos Omicron-assosierte COVID-19-pasienter [171].

6.5. Tempol

Nylig har National Institute of Health (NIH) fremhevet Tempol som en potensiell terapeutisk kandidat for COVID-19-behandling. Den hyperinflammatoriske immunresponsen tilskrevet en cytokinstorm sammen med oksidativt stress bidrar til covid-19-patogenesen som er preget av endotelcelledysfunksjon og enodtelitt som resulterer i trombose som kan skade lungene og andre vitale organer som fører til hjertet angrep og hjerneslag og kan til slutt forårsake død [160]. Tempol hevdes å ha "Tre i en"-aktivitet, som antiinflammatorisk, antiviral og antioksidant, og denne aktiviteten vakte nye forhåpninger om at Tempol ville være en lovende terapi for COVID-19-pasienter. Basert på aktivitetene har Adamis Pharmaceuticals sendt inn en søknad for å søke rask utpeking fra FDA for Tempol som et potensielt medikament for covid-19-behandling hjemme.

Tempol er et redoks-syklusende nitroksyd som fremmer metabolismen av ROS og forbedrer nitrogenoksid (NO) biotilgjengelighet [172,173]. Imidlertid fører den reduserte biotilgjengeligheten av NO til endotelcelledysfunksjon [174], noe som bidrar til frigjøring av koagulasjonsfaktorer som fører til trombose [160,175]. Tempol har superoksiddismutase (SOD) mimetisk aktivitet som katalyserer dismutasjonen av superoksid (O2 - ) til O2 og H2O2. Prekliniske studier av Tempol har vist redusert iskemi/reperfusjon-induserte sykdommer ved dets frie radikalfjernende aktivitet [176,177,178]. Dessuten har Tempol blitt funnet å redusere oksidativt stress ved å aktivere den nukleære faktor erytroide 2-relaterte faktor 2 (Nrf2) banen. Tempol har vist seg å redusere pro-inflammatoriske cytokiner, til og med cytokinstorm via inaktivering av NF-KB-banen [179]. Prekliniske studier av Tempol har vist reduserte inflammatoriske cytokiner fra en rekke celletyper [172,179].

Nylig har anticytokineffektene av Tempol blitt undersøkt på COVID-19-pasienter. Forfatterne fant en signifikant reduksjon i multiple T-celler og APC-avledede cytokiner fra cellene til COVID-19 in vitro [180]. Dessuten har Tempol blitt funnet å redusere COVID-19-infeksjoner ved å hemme RdRp og blokkere SARS-CoV-2 viral replikasjon in vitro [181]. Den forrige rapporten viste at Tempol reagerer direkte med jern-svovel (Fe–S) klyngen og den var i stand til å oksidere og demontere Fe–S klyngen [182]. Fe–S-klyngen tilstede i den katalytiske underenheten til RdRp er avgjørende for SARS-CoV-2-replikasjon og spredning. I en fersk rapport har Maio et al. viste at Tempol og remdesivir synergistisk hemmet aktiviteten til RdRp og blokkerte SARS-CoV-2-replikasjon [181].

Totalt sett, selv om de fleste av studiene er prekliniske ved bruk av dyremodeller og cellekulturer, antas det at Tempol kan undertrykke cytokinproduksjon og beskytte organer ved å berolige betennelse, redusere oksidativt stress og klumping av blodplater [172,179, 180,181,183]. Flere RCT-er er påtrengende nødvendig for å klargjøre Tempols rolle i å redusere SARS-CoV-2-infeksjon. En fase 2/3, adaptiv, RCT ble startet for å undersøke effekten av Tempol for å forhindre COVID{9}} sykehusinnleggelse hos pasienter med SARS-CoV-2-infeksjon (tabell 4) [184]. Selv om resultatene av denne studien vil være tilgjengelige om kort tid og vil gi verdifull informasjon om i hvilken grad Tempol er til fordel for COVID-19-pasienter, kan de sterke antivirale, anti-cytokin- og antioksidantaktivitetene være en potensielt fordelaktig strategi i tidlig og alvorlig grad. SARS-CoV-2-infeksjon.

6.6. Vitamin d

Vitamin D er et fettløselig som syntetiseres endogent i kroppen vår gjennom eksponering for sollys og kan også oppnås ved tilskudd. Det er kjent at serumnivåer på 30 ng/mL vitamin D er avgjørende for å øke immuniteten [185], mens under 20 ng/mL anses som vitamin D-mangel, og nivåer mellom 21 og 29 ng/mL anses som utilstrekkelige [186] . Generelt avhenger produksjonen av sykdom hos et individ, inkludert COVID-19, i stor grad av vertsimmunitet, slik som medfødt og adaptiv immunitet, så å øke immuniteten er en svært viktig strategi for å bekjempe sykdom. Vitamin D øker det medfødte immunsystemet som reduserer virusmengden og reduserer overaktiviteten til det adaptive immunsystemet og cytokinstormen, og reduserer dermed COVID-19 dødelighet [187]. Det er rikelig med bevis for at vitamin D er et potent terapeutisk middel mot SARS-CoV-2-infeksjoner (tabell 4) [187,188,189,190]. Videre er det kombinerte tilskuddet av vitamin D og L-cystein, COVID-19, mer effektivt for å redusere risikoen for oksidativt stress og cytokinstorm under infeksjon [191]. Magnesiummangel har også vært knyttet til redusert immunrespons og følgelig økt betennelse [192], og tilskudd med vitamin D har vist seg å øke immuniteten [193]. I tillegg har vitamin D i kombinasjon med NAC-tilskudd et stort potensial for å redusere oksidativt stress, samt å øke immuniteten mot SARS-CoV-2-infeksjon [191].

6.7. Vitamin C

Vitamin C er et vannløselig essensielt vitamin, hvis mangel fører til oksidativt stress og betennelse, og redusert immunitet. Det er rapportert at et normalt plasmanivå er 50 μmol/L [194], med hypovitaminose under ~ 23 μmol/L og mangel under 11 μmol/L [195]. Pasienter med vitamin C-mangel kan derfor generelt ha høyere risiko for covid-19 og dermed ha nytte av å ta vitamin C. En observasjonsstudie av 21 kritisk syke covid-19-pasienter innlagt på intensivavdelingen fant at de overlevende 11 pasientene hadde plasmanivåer på 29 μmol/L vitamin C, mens de ikke-overlevende hadde 15 μmol/L [196]. En nylig klinisk studie av vitamin C viste en potensiell fordel for kritisk syke pasienter med COVID-19 ved å forbedre oksygenering [197]. Vitamin C har vist seg å øke produksjonen av IFN som øker den antivirale responsen [198,199]. Videre har vitamin C vist seg å redusere betennelse, til og med cytokinstorm, ved å inaktivere NF-KB-banen [200]. Det kan også redusere dannelsen av nøytrofil ekstracellulær felle (NET) som er assosiert med vaskulær skade og blodpropp [201]. I tillegg reduserer det oksidativt stress som resulterer i forbedret endotelintegritet og sårheling, noe som kan være en potensielt fordelaktig strategi for tidlige og alvorlige SARS-CoV-2-infeksjoner [202,203,204].

7. Konklusjon

Økende bevis tyder på at nivåer av antistoffnøytralisering mot Omicron-infeksjon gikk ned sammenlignet med stamstammer av SARS-CoV-2 av de som fikk primærvaksinen eller de som tidligere var infisert med SARS-CoV-2. Imidlertid har nivåene av nøytraliserende antistoffer holdt seg større enn 55 prosent etter primærvaksinasjon og forbedret med boosterdoser til over 74 prosent. I motsetning til funnet av den humorale immunresponsen, konkluderte flere datasett med cellulær immunitet med at 70–80 prosent av CD4 pluss og CD8 pluss responser ble opprettholdt for Omicron-infeksjon, de som tidligere hadde blitt infisert og/eller tidligere vaksinert. Godt bevart T-celleimmunitet mot Omicron kan bidra til å beskytte mot alvorlig sykdom, og muligens redusere risikoen for sykehusinnleggelse og til og med død. På grunn av fremveksten av forskjellige varianter av SARS-CoV-2, kan ikke vaksinen alene gi 100 prosent beskyttelse mot pandemien. I tillegg til variantavhengighet har immunkompromitterte individer betydelig redusert vaksineeffekt, selv etter en boosterdose. Terapeutiske intervensjoner rettet mot oksidativt stress, cytokinstorm og virusreplikasjon forventes å være effektive i behandlingen av alvorlige eller kritiske COVID{14}}-pasienter.

Nylige observasjons-, prekliniske og RCT-er tyder på at Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine og Tempol har beholdt antioksidantene, anti-cytokin og antiviral aktivitet mot Omicron-assosiert COVID-19-infeksjon. Viktigere er at eksisterende forholdsregler for folkehelse som å bruke masker, unngå lukkede rom, opprettholde fysisk avstand og håndhygiene som er effektiv mot tidligere varianter, bør være effektive mot Omicron-varianten. I tillegg til disse anbefaler vi å få minst 8 timers søvn hver natt, unngå stress og tretthet, tilstrekkelig fysisk trening, tilstrekkelig eksponering for sollys, samt å ta mikronæringsstoffer, inkludert vitaminer (vitamin D og vitamin C) og mineraler (magnesium, sink, selen) som forbedrer den generelle immuniteten og vil være gunstig for å forhindre Omicron-infeksjon. Samlet peker den nåværende innsikten på potensielle forskningshull og vil hjelpe til med utviklingen av ny generasjon COVID-19-vaksiner og antivirale legemidler for å bekjempe Omicron, dets underlinjer eller kommende nye varianter av SARS-CoV-2 .

Forfatterbidragserklæring

MS Alam er den eneste forfatteren av artikkelen.

Finansieringserklæring

Denne forskningen mottok ikke noe spesifikt tilskudd fra finansieringsbyråer i den offentlige, kommersielle eller ideelle sektoren.

Datatilgjengelighetserklæring

Data inkludert i artikkel/supp. materiale/referert i artikkelen.

Interesseerklæringens erklæring

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, The emergence of novel coronavirus disease (COVID-19) in Bangladesh: nåværende status, utfordringer og fremtidig ledelse, J. Adv. Veter. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: kan denne krisen være transformerende for global helse? Global Publ. Helse 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] Dashboard for WHO coronavirus (COVID-19). https://covid19.who.int/, 2022. (Åpnet 14. mars 2022). Tilgang.

[4] OWi Data, Coronavirus (COVID-19) vaksinasjoner, 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Tilsøkt 1. januar 2023). Tilgang.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Omicron-variant i det sørlige Afrika, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 varianter og avslutter COVID-19-pandemien, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Sekvensanalyse av den nye SARS-CoV-2-varianten Omicron i Sør-Afrika, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Virological Characteristics of the SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Spike, Cell, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: hva vet vi om omicron sublineages? BMJ (2022) 376.

[10] E. Update, SARS-CoV-2 Omicron Sub-lineages BA. 4 og BA. 5, 2022 [(åpnet 1. juni.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Functional assessment of cell entry and receptor use for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Coronavirus-membranfusjonsmekanisme tilbyr et potensielt mål for antiviral utvikling, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 celleinntreden avhenger av ACE2 og TMPRSS2 og blokkeres av en klinisk bevist proteasehemmer, Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD viser svakere bindingsaffinitet enn den for tiden dominerende Delta-varianten til human ACE2, Signal Transduct. Målrettet Ther. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, De to første importerte tilfellene av SARS-CoV-2 omicron variant – Tianjin kommune, Kina, 13. desember 2021, China CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, RNA-basert mNGS-tilnærming identifiserer en ny humant koronavirus fra to individuelle tilfeller av lungebetennelse i Wuhan-utbruddet i 2019, Emerg. Microb. Infisere. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R Mutation Enhances SARS-CoV{{3 }} Fitness over Alpha Variant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike glykoproteinreseptorbinding domene viser superbindeevne med ACE2, men ikke rekonvalesent monoklonalt antistoff, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) ) variant, fremtredende trekk, høye globale helseproblemer og strategier for å motvirke det midt i en pågående COVID-19-pandemi, Environ. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron slipper unna de fleste eksisterende SARS -CoV-2 nøytraliserende antistoffer, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike Mediated Immune Escape, Infectivity and Cell-Cell Fusion, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Variabelt tap av antistoffstyrke mot SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, OR Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Bredt nøytraliserende antistoffer overvinner SARS-CoV{{ 2}} Omicron antigenskifte, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN Team, Omicron unnslipper omfattende men ufullstendig Pfizer BNT162b2 nøytralisering, Nature 602 (7898) ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Slående antistoffunndragelse manifestert av Omicron-varianten av SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022) ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, endret TMPRSS2-bruk av SARSCoV{{2} } Omicron påvirker infeksjonsevne og fusogenisitet, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Structural Diversity of the SARS-CoV-2 Omicron Spike, Molecular cell, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicron-variant: antistoffunndragelse og kryo- EM-struktur av piggprotein-ACE2-kompleks, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Strukturelt grunnlag for SARS-CoV-2 Omicron immununnvikelse og reseptorengasjement, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com