Intranasal insulin for Alzheimers sykdom del 1

Abstrakt

Hjernens insulinsignalering bidrar til hukommelsesfunksjon og kan være et levedyktig mål i forebygging og behandling av hukommelsessvikt, inkludert Alzheimers sykdom.

Denne korte narrative gjennomgangen utforsker potensialet til insulinadministrasjon i sentralnervesystemet (CNS) via den intranasale banen for å forbedre hukommelsesytelsen i helse og sykdom, med fokus på de siste resultatene. 

Sykdom betyr ikke nødvendigvis nedsatt eller sviktende hukommelse. Noen studier viser at noen sykdommer har en økende effekt på hukommelsen.

For eksempel viser noen mennesker en viss forbedring i hukommelsen etter aneurismekirurgi, noe som kan skyldes økt blodstrøm forårsaket av operasjonen. Høyt blodtrykk kan påvirke cerebral blodstrøm, forårsake kognitiv svikt og hukommelsestap, men hukommelsen kan forbedres med behandling. Forskning viser at trening og sunne matvaner er avgjørende for å forebygge kognitiv svikt og forbedre hukommelsen.

I tillegg kan enkelte sykdommer, som Alzheimers sykdom, forårsake hukommelsessvikt. Selv om dette er et vanskelig faktum å akseptere, bør vi møte denne situasjonen proaktivt og ta passende skritt for å begrense tapene våre.

For eksempel viser forskning at regelmessig trening og opprettholdelse av sosiale forbindelser kan bremse utviklingen av kognitiv svikt og utbruddet av Alzheimers sykdom. I tillegg kan det å opprettholde en positiv holdning og få nok søvn også fremme god minneytelse.

Kort sagt kan sykdommer ha ulik innvirkning på hukommelsen, men vi bør strebe etter å ha en positiv tilnærming for å fremme akkumulering og styrking av hukommelsen og iverksette relevante behandlings- og forebyggende tiltak raskt. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, en av dem er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på en rekke måter.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Proof-of-concept-studier og (pilot) kliniske studier hos individer med mild kognitiv svikt eller Alzheimers sykdom indikerer at akutt og langvarig intranasal insulinadministrasjon forbedrer minneytelsen, og antyder at hjernens insulinresistens er en patofysiologisk faktor i Alzheimers sykdom med eller uten samtidig metabolsk dysfunksjon .

Intranasalt administrert insulin antas å utløse forbedringer i synaptisk plastisitet og regionalt glukoseopptak samt lindring av Alzheimers sykdom nevropatologi; Ytterligere bidrag av endringer i hypothalamus-hypofyse-binyrebarkakseaktivitet og søvnrelaterte mekanismer diskuteres.

Mens intranasal insulintilførsel definitivt har blitt vist å være effektiv og sikker, understreker de nylige resultatene av store kliniske studier behovet for ytterligere undersøkelser, som også kan gi ny innsikt i kjønnsforskjeller i responsen på intranasal insulin og bidra til optimalisering av leveringsutstyr. å forstå det fulle potensialet til intranasal insulin for Alzheimers sykdom.

1 Introduksjon: Insulin i hjernen

Nesten 50 millioner mennesker over hele verden levde med demens i 2015 ifølge estimater basert på over 200 studier, med forventet økning til 75 millioner innen 2030 og 132 millioner innen 2050 [1].

Nylige antakelser om at forekomsten og prevalensen av demens kan forbli stabil eller til og med avta gir et glimt av håp [2], men det høye totale antallet berørte mennesker og alvorlighetsgraden av demensassosierte funksjonsnedsettelser i dagliglivet til pasienter og deres familier understreker omfanget av utfordring, som også utgjør en betydelig økonomisk byrde for globale helsesystemer (estimert til å ha utgjort 818 milliarder USD i 2015 [3]).

Alzheimers sykdom (AD) er hovedårsaken til demens, men det finnes fortsatt ingen årsaksbehandlinger for denne svekkende sykdommen (kolinesterasehemmere og memantin brukes til symptomlindring i tidlige stadier).

Det progressive tapet av kognitive og funksjonelle evner i AD er assosiert med akkumulering av avvikende, feilfoldede og aggregerte oligomere amyloid beta (A) peptider og hyperfosforylert tau, men etiologien til AD er fortsatt dårlig forstått [4]. Nyere forskning indikerer at insulinvirkning i hjernen kan være en nøkkelfaktor i dens patogenes, så vel som et mål for intervensjoner for å forebygge og behandle denne ødeleggende sykdommen.

Selv om insulinsignalering fra sentralnervesystemet (CNS) er et relativt ungt tema sammenlignet med andre felt innen nevrovitenskap, har de siste 30 årene i stor grad fremmet vår forståelse av mekanismene og funksjonene til insulins rolle i hjernen og hjernen.

Tilstedeværelsen av insulinreseptorer i rottehjerner ble først demonstrert av Havrankova et al. i 1978 [5]; ikke mye senere ble insulinreseptorer også oppdaget i den menneskelige hjernen [6]. Insulinkonsentrasjonen i cerebrospinalvæsken (CSF) og plasma er korrelert, men insulinkonsentrasjonene er mye lavere i CSF [7]. Det antas at hoveddelen av hjerneinsulin har sin kilde til inperifer insulin som krysser blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​ved hjelp av en mettbar reseptormediert transportmekanisme[8].

Noen indikatorer på lokal insulinproduksjon i hjernebarken er funnet hos dyr [9, 10] og det er rapportert om insulintranskripsjon i menneskelig hjernevev[11], men antakelsen om at insulin frigjøres i avgjørende mengder i hjernen mangler fortsatt sammenhengende bevis. [12].

Siden hjernen i hovedsak ikke er avhengig av insulin for å regulere energiforsyningen [13, 14], forble funksjonen til CNS-insulinreseptorene først unnvikende; i dag er det kjent at theneuropeptide påvirker et bredt spekter av funksjoner, inkludert perifer energi og glukosehomeostase [15, 16], vekst [17] og spesielt nevronal plastisitet [18]. Stephen Woods og teamet hans var de første som utførte seminale studier som viste at insulin, som sirkulerer i blodet i forhold til kroppsfettlagrene, virker i hjernen for å redusere matinntaket [19].

Denne finansieringen ble gjentatte ganger replikert [20, 21] og insulin betraktes nå som et viktig fettsignal som gir tilbakemelding fra kroppens periferi til CNS-kretser som kontrollerer energiinntaket [22]. Ikke overraskende for et signal med så åpenbar relevans for metabolisme, fokuserte forskningsaktiviteter først på dette aspektet av hjerneinsulinsignalering. I mellomtiden har det imidlertid blitt klart at insulins CNS-funksjon er knyttet til kognitive prosesser, noe som tyder på at hjerneinsulinvirkning også utgjør en nevroendokrin kobling mellom metabolisme og kognisjon og kan være et passende mål i behandlingen av både metabolske og kognitive lidelser [23].

Hos pasienter med fedme og/eller type 2 diabetes mellitus, som opplever varierende grader av perifer insulinresistens (dvs. en reduksjon eller mangel på effektiv insulinsignalering), er hjernen likeledes mindre følsom for insulin, noe som støtter forestillingen om at relativ hjernens insulinresistens. eller mangel på insulin i CNS er en nøkkelfaktor i dysfunksjonell metabolsk kontroll [24].

Som vil bli diskutert i denne oversikten, bidrar nedsatt hjerneinsulinfølsomhet sannsynligvis til hukommelsessvekkelser inkludert AD; potensialet til insulin i forebygging og terapi av AD er illustrert av bevis på at insulintilførsel til CNS forbedrer kognitiv funksjon hos friske individer og dessuten pasienter med kognitive svekkelser eller AD.

I denne forbindelse er den intranasale (IN) tilnærmingen for å øke tilgjengeligheten av insulin i CNS av spesiell interesse, fordi den har blitt brukt i de fleste nyere undersøkelsene som denne narrative gjennomgangen fokuserer på.

Søkestrategien svingte rundt PubMed-resultater på engelsk med begrepene "intranasal", "hjerne", "insulin", "kognisjon", "minne" og "AD" hentet frem til september 2020 og referanselistene til de respektive publikasjonene, med fokus på arbeid publisert siden 2017.

Merk at relevansen av hjerneinsulinsignalering (og respektive fordelaktige effekter av IN-insulin) gjelder nevrologiske og psykiatriske tilstander som vaskulær kognitiv svikt[25], Parkinsons sykdom [26, 27], traumatisk hjerneskade[28], Huntingtons sykdom [29] , 30], depresjon [31], og vanedannende atferd [32], som er utenfor rammen av denne artikkelen.

2 Intranasal insulinadministrasjon til CNS

BBB, et endotellag av celler og tette koblinger, skiller karene som perfuserer CNS fra omgivelsene, og beskytter derved hjernen mot giftstoffer og infeksjoner samtidig som det tillater gass- og ioneutveksling. Den regulerer inngang og utgang av molekyler inn i og ut av hjernen og fungerer som et kommunikasjonsgrensesnitt som er utstyrt med reseptorer og transportører for hormonelle signaler inkludert insulin [33].

BBB er passivt permeabel for molekyler på omtrent < 400 Da i størrelse og med færre enn åtte til ti hydrogenbindinger; i tillegg muliggjør det aktiv, ofte mettbar transport av større molekyler [34]. Med en molekylvekt på 5808 Da er insulin for stort til å krysse BBB passivt og avhenger derfor av aktive transportmekanismer for å komme inn i hjernen [35].

Insulinkonsentrasjoner i CSF øker etter intravenøs infusjon hos menn [7], men effektiviteten av blod-til-CSF-transport er begrenset av tilstander som økning i kroppsvekt [36]. I dyreforsøk blir insulin rutinemessig administrert til CNS ved for eksempel direkte intracerebroventrikulær [19] eller hypotalamisk infusjon [37]. Systemicinsulinadministrasjon for å undersøke CNS-effekter av hormonet har lenge vært den foretrukne metoden i eksperimenter hos mennesker [f.eks. 38–41], men denne tilnærmingen har noen viktige ulemper.

Nedgangen i blodglukosekonsentrasjoner indusert av systemisk insulininfusjon under visse terskler svekker uunngåelig kognisjon [42] og aktiverer endokrine (stress)akser som kan påvirke hjernefunksjonen [43]. Insulinindusert hypoglykemi kan forhindres ved samtidig glukoseinfusjon som imidlertid i seg selv kan ha en negativ innvirkning på (kognitive) hjernefunksjoner. Euglykemisk-hyperinsulinemiske klemmer er dessuten overtids- og arbeidskrevende og tillater ikke differensiering mellom direkte hjerneeffekter og effekter medierte viaperifere veier.

IN-ruten for insulinadministrasjon overvinner disse metodologiske hindringene. Det første amerikanske patentet på INadministration for å omgå BBB og sikte på hjernen ble flyktet av William H.

Frey II i 1989 [44], etterfulgt av et andre patent på IN-insulin for å behandle AD og Parkinsons sykdom [45] og proof-of-concept demonstrasjoner hos dyr [f.eks. 46–48]. Eksperimenter med Sprague-Dawley-rotter basert på gammatelling og høyoppløselig fosforavbildning av vevssnitt tyder på at etter IN-administrasjon aktiverer insulinlignende vekstfaktor{10}} raskt flere steder i hjernen og ryggmargen [48]. Det har også blitt vist at intranasalt administrerte nevropeptider når hjernestrukturer som er relevante for kognitiv funksjon [49].

Tatt i betraktning at den intra-nevronale transporten av nevropeptider fra nesehulen til luktepæren tar flere timer [50], antas det at intranasalt administrerte peptider primært beveger seg langs ekstra-nevronale ruter, dvs. gjennom intercellulære kløfter av lukteepitelet som ligger på superior turbinat og motsatt neseseptum [51, 52]; ytterligere transport langs trigeminusnervegrener til hjernestammeregioner er påvist [48, 53]. Studier på mennesker indikerer at intranasalt administrert insulin kan omgå BBB og nå CNS innen 1 time etter administrering [54].

Systemisk absorpsjon etter IN-insulinadministrasjon er ubetydelig ved moderate doser [54] og ser ut til å utløse bivirkninger som økning i kortisol og veksthormon bare når kumulative doser overstiger rundt 200 IE [55]. Derfor er det også usannsynlig at BBB-transport etter absorpsjon i blodet er en stor bidragsyter til hjerneopptaket og den funksjonelle påvirkningen av IN-insulin. INpathway forlenger dessuten insulins halveringstid ved å minimere hepatisk first-pass eliminasjon [56]. Det kan også være mulig å målrette mot bestemte områder av hjernen, spesielt de nær administrasjonsstedet [57].

På grunn av sin enkle metodikk og gunstige sikkerhetsprofil [58] (se avsnitt 4.3), tilbyr IN-metoden for insulinadministrasjon til hjernen en ikke-invasiv, brukervennlig tilnærming som nå har blitt mye brukt i eksperimentelle omgivelser i prekliniske, men også klinisk forskning (for dyptgående gjennomganger av IN-administrasjon av insulin og andre peptider, se for eksempel [52, 59, 60]). Faktisk ser det ut til at foruten oksytocin [61], er insulin hormonet med det mest lovende beviset på funksjonell effektivitet etter IN-levering.

3 Intranasal insulin og hukommelse

3.1 Intranasal insulinindusert hukommelsesforbedringer hos mennesker uten kognitive svikt

Gunstige kognitive effekter av CNS-insulinadministrasjon via IN-ruten er vist i en serie studier på friske mennesker [62–66]. Åtte uker med IN-insulinadministrasjon (4 × 40 IE/dag vs. fortynningsmiddel) til unge menn og kvinner [63] forbedret den forsinkede tilbakekallingen av en liste med 30 ord kodet 1 uke tidligere, et mål på hippocampusavhengig deklarativ hukommelse.

Derimot forble umiddelbar tilbakekalling av ord 3 minutter etter koding og ikke-deklarative minnefunksjoner upåvirket [63]. Forbedringen av indeklarativ hukommelse kan til og med intensiveres ved å administrere den hurtigvirkende insulinanalogen insulin aspart [64]; insulin aspart har en redusert tendens til å assosiere seg selv, men deler reseptorbindingsprofilen til vanlig insulin [67].

I akutte paradigmer ble foreløpige bevis for kjønnsavhengige insulineffekter på hukommelsesfunksjon oppnådd fordi kvinner, men ikke menn, forbedret ytelsen på deklarative og arbeidsminneoppgaver etter å ha fått 160 IE insulin sammenlignet med placebo (fortynningsmiddel) [62]. I påfølgende eksperimenter hadde IN-insulin i forhold til placebo (fortynningsmiddel) administrering før nattsøvn en tendens til å forbedre tilegnelsen av ordpar på en påfølgende kveld hos kvinner, med motsatt effekt hos menn [65].

I et akutt eksperiment som bare inkluderte friske mannlige deltakere [66], forbedret IN insulin sammenlignet med placebo (fortynningsmiddel) lukt-cuedrecall av romlig hukommelse, mens en svekket effekt av INinsulin (vs fortynningsmiddel) på luktfølsomhet ble observert hos unge friske kvinner, men ikke menn [68].

Selv om eksperimentelle indikatorer på en overvekt av metabolske effekter av IN-insulin hos menn fremfor kvinner [62, 69] underbygger antakelsen om en kjønnsforskjell i den funksjonelle responsen på IN-insulin, har studier i større utvalg av mannlige og kvinnelige deltakere med kognitive svekkelser bare gitt sporadisk bevis [ 70]. Dyreforsøk tyder på at insulinets CNS-påvirkning modifiseres av østrogensignalering [71], men relaterte studier på mennesker støtter ikke antagelsen om at østrogen kan øke følsomheten for hukommelseseffekten til insulin [72].

Systematiske undersøkelser av kjønnsforskjeller i hjerneinsulineffekter, underliggende mekanismer eller mulige implikasjoner for forebygging og behandling av AD mangler for tiden. Dette er noe overraskende tatt i betraktning at den aldersspesifikke prevalensen av AD er høyere hos kvinner [1] - i USA er to tredjedeler av individer med AD kvinner [73] - og at risikoen for AD hos bærere av ɛ4-varianten av apolipoprotein E-genet (apoE ε4), en risikofaktor for sporadisk AD [74] hvis frekvens ikke er forskjellig mellom menn og kvinner, er fire ganger høyere hos kvinner enn menagert mellom 65 og 75 år [75] (for ytterligere AD-relaterte kjønnsforskjeller, se [76]).

Kvinner har dessuten større risiko for å utvikle systemisk insulinresistens [77]. Til resultatene hos normalvektige individer [63] viste overvektige menn som ble administrert IN insulin sammenlignet med placebo (fortynningsmiddel) i 8 uker i henhold til samme paradigme likeledes forbedringer indeklarativt minne [78]. Elektrofysiologisk bevis for virkningen av IN-inulin på hjernefunksjonen ble oppnådd i eksperimenter basert på magnetoencefalografi [79] eller måling av hodebunnsregistrerte hendelsesrelaterte [80] og likestrøms hjernepotensialer [81].

I den sistnevnte studien ble et stort sett sammenlignbart negativt skifte i likestrømspotensialer observert i løpet av minutter etter IN og intravenøs bolusadministrering av insulin som ble antatt å reflektere endringer i ekstracellulære ioniske konsentrasjoner på grunn av gliaaktivitet [82]. Disse funnene tyder på en rask effekt av insulin på hjerneaktivitet hos mennesker, og at IN insulintilførsel kan etterligne hjernepåvirkningen av intravenøst ​​administrert og antagelig endogent insulin. Hjerneinsulin kan ha ikke bare kognitive, men også emosjonelle funksjoner. 8-ukeparadigmet for IN-insulinadministrasjon induserte en forbedring i selvvurdert humør hos normalvektige [63] så vel som overvektige deltakere[78].

Hos mus forbedrer IN-insulin objektminnet og induserer angstdempende atferdseffekter [83], mens lentivirus-mediert nedregulering av hypotalamisk insulinreseptoruttrykk hos rotter fremkaller depressiv og angstlignende atferd [84]. Nedsatt glukosetoleranse på grunn av diett-indusert fedme opphever likeledes den hukommelsesforbedrende og angstdempende effekten av insulin [83]. Samlet tyder disse funnene på at nedsatt CNS-insulinsignalering kan bidra til assosiasjonen mellom metabolske forstyrrelser som fedme og diabetes og kognitive svekkelser så vel som dysfori [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com