Iskemi in vivo induserer kardiolipinoksidasjon i rottenyre mitokondrier

Enkel oppsummering

Mitokondrielt kardiolipin er et unikt fosfolipid som spiller en viktig rolle i ATP-syntese. Det er observert at iskemi/reperfusjon forårsaker skade på kardiolipiner i hjertet eller hjernevevet; Det er imidlertid funnet svært lite data angående kardiolipiner i nyrene og relatert skade etter iskemi/reperfusjon. Oksidativt stress spiller en nøkkelrolle under reperfusjon. Men selv under iskemi kan kardiolipiner oksideres. Derfor hadde vi som mål å evaluere kardiolipinoksidasjon under nyreiskemi in vivo. Nyreiskemi in vivo ble indusert hos Wistar-hannrotter i en periode på 30–60-minutter; vi isolerte deretter nyremitokondrier, ekstraherte lipidene og analyserte kardiolipin ved å bruke kromatografiske og massespektrometriske metoder. Resultatene viste at etter selv 30 minutter med in vivo iskemi, sank mengdene av de dominerende kardiolipinartene nesten med halvparten, og den ble ytterligere redusert når iskemitiden ble forlenget. Kardiolipin ble oksidert med opptil åtte ekstra oksygenatomer, noe som ga åtte forskjellige arter med flere isomere former. Dette viser at selv etter iskemi endres kardiolipinnivåene, og mange kardiolipinoksidasjonsprodukter produseres, som også potensielt kan modifiseres til mer skadelige lipidsignalmolekyler som kan indusere mer skade på mitokondrier.

Abstrakt

Kardiolipin er et mitokondrielt fosfolipid som spiller en betydelig rolle i mitokondriell bioenergi. Kardiolipin oksideres under forhold som oksidativt stress som oppstår under iskemi/reperfusjon; Det er imidlertid kjent at selv under iskemi dannes mange reaktive oksygenarter. Vi hadde som mål å analysere effekten av in vivo iskemi på kardiolipinoksidasjon. Voksne Wistar-hannrotter ble bedøvet; ir abdomen ble åpnet, og mikrovaskulære klips ble plassert på nyrearterier i 30, 40 eller 60 minutter, noe som forårsaket iskemi. Etter iskemi ble nyrene høstet, mitokondrier ble isolert og lipider ble ekstrahert for kromatografisk og massespektrometrisk analyse av tetralin-oleoyl-kardiolipin og dets oksidasjonsprodukter. Kromatografisk og massespektrometrisk analyse viste en reduksjon på 47 prosent, 68 prosent og 74 prosent i tetralin-oleoyl-kardiolipin etter henholdsvis 30 minutter, 40 minutter og 60 minutter med nyreiskemi (p < 0,05). Åtte forskjellige kardiolipinoksidasjonsprodukter med opptil åtte ekstra oksygener ble identifisert i rottenyremitokondrier. Totalt 40 minutter med iskemi forårsaket en gjennomsnittlig 6.9- ganger økning i alle oksiderte kardiolipinformer. Vi presenterer bevis på at nyreiskemi in vivo alene induserer tetralin-oleoyl kardiolipinoksidasjon og uttømming i rottenyremitokondrier.

Nøkkelord

kardiolipin; iskemi; oksidasjon; mitokondrier; nyre; oksidativt stress.

Klikk her for å vite hva Cistanche er

Introduksjon

Kardiolipin (CL) er et unikt fosfolipid som hovedsakelig finnes i mitokondriemembraner og bakterielle plasmamembraner [1]. I mitokondriene er det meste av CL lokalisert i den indre membranen (IMM), og utgjør omtrent 20 prosent av totalt IMM-fosfolipidinnhold [2]. Strukturen til dette fosfolipidet er dimer og inkluderer fire fettacylkjeder, som gir opphav til en rekke dekadente syrekombinasjoner og kardiolipinmolekylarter. Selv om mange CL-arter finnes i pattedyrvev, er det én art, tetralinoleyl-CL, som er den mest tallrike [3,4]. For eksempel omfatter denne CL-arten omtrent 80 prosent av alle kardiolipiner i hjertene til mennesker, gnagere og storfe. Det har blitt observert at linolsyre er den mest tallrike fettsyren i kardiolipinene som finnes i lever-, nyre-, muskel- og miltvev [5,6]. Denne unike strukturen til kardiolipin gir den spesielle egenskaper og funksjoner innenfor mitokondrier. CL deltar i mitokondriell membranmorfologi, bioenergetikk, metabolitttransport, mitofagi, immunrespons og apoptose [7–10]. Kanskje en av de viktigste funksjonene til kardiolipiner er deres interaksjon med de mitokondrielle respiratoriske kjedekompleksene - kardiolipin er avgjørende for deres stabilitet og den optimale funksjonen til det oksidative fosforyleringssystemet. Tidligere studier har vist at kardiolipin er nødvendig for optimal funksjon av kompleks I, kompleks II, kompleks III, cytokrom c og adenosintrifosfat (ATP) syntase [10–15]. Det er også vist at kardiolipin kan øke effektiviteten av oksidativ fosforylering med minst 35 prosent [16]. Dermed kan enhver skade på kardiolipin forårsake mitokondriell dysfunksjon og ytterligere patologiske kaskader. Endringer i kardiolipinstruktur og mengder har blitt observert under slike patologier som Barths syndrom, kardiovaskulære og nevrodegenerative sykdommer og myokardiskemi/reperfusjon [3,17–20].

Strukturelle endringer i kardiolipin kan hovedsakelig forekomme under oksidativt stress når kardiolipin oksideres gjennom angrep av reaktive oksygenarter (ROS). Mitokondrier anses som en betydelig kilde til ROS-produksjon; derfor, med tanke på plasseringen av kardiolipin så vel som dets høye antall flerumettede fettsyrer, blir CL svært utsatt for oksidasjon [21,22]. Under fysiologiske forhold er ROS-produksjon og -rensing svært kontrollert; Det har imidlertid blitt observert at ROS-produksjonen øker under ulike patologiske tilstander som iskemi/reperfusjon, aldring og degenerative sykdommer [23]. Det er vist at myokardiskemi/reperfusjon forårsaker betydelig tap av kardiolipin i rottehjertemitokondrier og redusert aktivitet i I, III og IV elektrontransportkjedekomplekser [11–13]. Korte perioder med iskemi endrer kanskje ikke antioksidantsystemet; Imidlertid skader langvarig iskemi (f.eks. 60 minutter med hjerteiskemi) elektrontransportkjeden og øker ROS-genereringen selv når 1,5 prosent oksygen er igjen [23,24]. Økt ROS-generering under iskemi kan allerede indusere oksidasjon av flerumettede fettsyrer i CL med dannelse av lipidperoksider og forårsake ytterligere skade på mitokondrier.

Mye forskning er gjort for å analysere kardiolipinendringer etter myokardiskemi/reperfusjon [18,19,25,26]. Det er imidlertid ikke nok informasjon om implikasjonene av nyreiskemi/reperfusjon på kardiolipin i nyremitokondrier. Siden det ikke finnes data om kardiolipinendringer under nyreiskemi i det hele tatt, hadde denne studien som mål å evaluere kvalitative og kvantitative endringer av kardiolipin i nyremitokondrier etter varm in vivo iskemi. Denne studien viser at nyreiskemi in vivo forårsaker peroksidasjon av CL. Flere molekylære arter av kardiolipin som inneholder opptil åtte ekstra oksygenatomer festet til flerumettede fettsyrer ble identifisert ved bruk av ultra-ytelses væskekromatografi-massespektrometri (UPLC-MS) metoden.

Cistanches effekter

Materialer og metoder

1. Dyr og eksperimentell ischemi in vivo-modell

De eksperimentelle prosedyrene som ble brukt i denne studien ble utført i henhold til den litauiske komiteen for god praksis for bruk av laboratoriedyr (nr. G{{0}}, 2021-03- 02). Voksne Wistar hannrotter som veide 200–250 g ble holdt under standard laboratorieforhold, holdt på en naturlig lys- og mørkesyklus, og hadde fri tilgang til mat og vann ad libitum. Dyrene ble akklimatisert til laboratorieforhold før forsøket. Pentobarbital og ketamin ble brukt til å utføre anestesi. Vaskulære klips ble plassert over rottenes nyrearterier for å indusere nyreiskemi (37 ◦C) in vivo. Iskemi ble bekreftet ved å observere at nyrene endret farge fra rød til lilla i løpet av ~2 min. Ved slutten av iskemien (30 min, 40 min eller 60 min) ble klipsene tatt av, og nyrene ble fjernet og vasket fri for blod i en kald (0–4 ◦C) 0,9 prosent KCl-løsning. Etter det ble nyrevev brukt til isolering av mitokondrier. Sham-opererte rotter (kontrollgruppe) gjennomgikk identiske kirurgiske prosedyrer bortsett fra påføring av vaskulære klips.

2. Isolering av nyre mitokondrier

Nyrevev ble kuttet i små biter og homogenisert i et isolasjonsmedium inneholdende 250 mM sukrose, 10 mM Tris HCl og 1 mM etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) (pH 7,3). Cytosol- og mitokondriefraksjoner ble separert ved differensiell sentrifugering (5 minutter ved 750 × g og 10 minutter ved 10, 000 × g, to ganger), og pelleten ble suspendert i et isolasjonsmedium. Pelleten ble brukt til proteinbestemmelse ved Biuret-metoden, bestemmelse av mitokondriell funksjon og fosfolipidekstraksjon.

3. Bestemmelse av mitokondriell funksjon

Mitokondriell funksjon ble bestemt for å bekrefte iskemisk skade på mitokondrier. Dette ble gjort ved å måle mitokondriell respirasjon (oksygenforbruk) med Oroboros{{0}}k polygrafsystem i et 2 mL inkubasjonsmedium (150 mM KCl, 10 mM Tris ·Cl, 5 mM KH2PO4, 1 mM MgCl2 × 6H2O) ved pH 7,3 og 37 ◦C. Tilstand II (V0) respirasjon ble målt i nærvær av 5 mM glutamat og 5 mM malat som komplekse I-avhengige substrater. Tilstand III (V3) respirasjon ble målt ved å tilsette 2 mM adenosindifosfat (ADP). Mitokondriell ytre membranpermeabilitet ble vurdert ved å tilsette 32 µM cytokrom c (V3 pluss cytc). Respirasjonen ble hemmet ved å tilsette 0,12 mM karboksyatraktylosid (Vcat), og endringer i respirasjonshastigheter ble vurdert, noe som indikerte endringer i mitokondriell indre membranpermeabilitet. Sanntidsdatainnsamling og dataanalyse ble utført med Datlab 5-programvare (Oroboros Instruments, Innsbruck, Østerrike). Oksygenforbruket ble uttrykt som pmol/s/0,25 mg mitokondrielt protein. Opprinnelige kurver for mitokondriell respirasjon i kontroll- og iskemiske (30, 40, 60 min) grupper er representert i figur 1.

Figur 1. Oksygenforbruk i nyremitokondrier i kontroll- og iskemigrupper. I kurvene representerer det blå sporet oksygenkonsentrasjon (nmol/mL), og det røde sporet representerer oksygenfluks (pmol/s/0.25 mg mitokondrielt protein). Vg: respirasjonshastighet i nærvær av 0,5 mg/mL mitokondrier (blanding) og substrater, 5 mM glutamat og 5 mM malat; V3: maksimal respirasjonsfrekvens etter tilsetning av 2 mM ADP; V3 pluss cyte: respirasjonsfrekvens etter tilsetning av 32 uM cytokrom c; Vcat: respirasjonsfrekvens etter tilsetning av 0.12 mM karboksyltraktylosid. Det ble observert at mitokondriell respirasjon ble redusert i alle iskemigrupper sammenlignet med kontroll.

Cistanche tubulosa

4. Ekstraksjon av fosfolipider fra nyre mitokondrier

Fosfolipidekstraksjon fra nyremitokondrier ble utført ved bruk av en modifisert Folchs metode [27]. Totalt 500 µL mitokondriell suspensjon ble blandet med 1 mL avionisert vann, 2 mL metanol og 4 mL kloroform (1:2:4 vol.). Blandingen ble sentrifugert ved romtemperatur ved 2000 x g hastighet i fem minutter. Den nedre kloroformfasen – inneholdende lipider – ble gjenvunnet og fordampet under en N2-strøm i et hetteglass. Den gjenværende øvre fase ble blandet med ytterligere 2 ml kloroform og sentrifugert igjen. Deretter ble den nedre fasen gjenvunnet og tilsatt til glassampullen. Dette siste trinnet ble gjentatt to ganger for å gjenvinne så mye lipidinnhold som mulig fra blandingen. Etter konsentrering under en N2-strøm ble pelleten resuspendert i 100 µL kloroform og 500 µL isopropanol (1:5 vol.) og filtrert gjennom et 45 µm sprøytefilter før analysen.

5. Oksidasjon av kardiolipinstandard

Cardiolipin standard (cardiolipin sodium salt from bovine heart, >97 prosent (TLC))lyofilisert pulver, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) ble oksidert ved hjelp av en metode basert på den som ble rapportert av Kagan og Tyurina (28,29] Kardiolipinstandard ble oppløst i fosfatbuffer (K2HPO{{) 4}} mM, KHPO4 50 mM, dobbeltdestillert H2O; pH 7,4) og vortexet Blandingen ble plassert i et ultralydbad i 3 minutter for å danne lipidvesikler. Blandingen ble behandlet med cytokrom c (30 uM) og HO, (400 uM) i en time ved 37 C i vannbad. HO ble tilsatt hvert 15. minutt (totalt fire ganger) i løpet av inkubasjonsperioden. Lipider ble deretter ekstrahert i kloroform/metanol løsningsmiddel ved bruk av en metode beskrevet tidligere.

6. Separasjon og evaluering av kardiolipin

Kardiolipinseparasjon og analyse fra våre standard- og mitokondrielle prøver ble utført ved ultraeffektiv væskekromatografi - massespektrometri (UPLC-MS) ved bruk av en Waters Acquity UPLC-kromatograf kombinert med et Xevo TQD (trippel kvadrupol) massespektrometer med elektrosprayionisering (ESI). For UPLC-analyse ble en Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm kolonne brukt. Metoden som ble brukt var basert på omvendt fase ione-par høyytelses væskekromatografi-tandem massespektrometri (HPLC-MS/MS) metoden som ble beskrevet av Kim et al. [30]. Gradienteluering brukte to elueringsmidler: elueringsmiddel A (450 ml acetonitril, 50 ml vann, 2,5 ml trietylamin, 2,5 ml iseddik) og elueringsmiddel B (450 ml isopropanol, 50 ml vann, 2,5 ml trietylamin, 2,5 ml 2,5 ml trietylamin). Elueringsgradienten er vist i tabell 1.

7. Statistisk analyse

De kvantitative dataene presenteres som gjennomsnitt ± standardfeil. Statistisk analyse og grafisk visualisering ble utført ved bruk av SigmaPlot v14.0-programvarepakken (Systat Software Inc., Chicago, IL, USA). For sammenligning av gruppegjennomsnitt ble enveis ANOVA brukt, etterfulgt av Dunns post hoc-test for den parvise multippel sammenligningsprosedyren. I tillegg ble Students/Welchs t-test brukt for gjennomsnittlig sammenligning av hvert par dersom Shapiro–Wilk normalitetstesten ble bestått; Mann-Whitney Sum Rank-test ble brukt ellers. p-verdier < 0.05 ble ansett som statistisk signifikante.

Cistanche kapsler

Diskusjon

Iskemi og reperfusjon er fortsatt et alvorlig klinisk problem som skader de berørte organer og vev. Den molekylære mekanismen til denne skaden involverer økt generering av reaktive oksygenarter i mitokondrier og kardiolipinperoksidasjon og utarming, som igjen svekker mitokondriell oksidativ fosforylering og mitokondriell og cellulær integritet [21,32,33]. Mitokondriell skade oppstår allerede under iskemi, og selv om nivået av oksygen er redusert, genereres fortsatt reaktive oksygenarter på et nivå som er nok til å oksidere og tappe kardiolipin [34]. Kardiolipinperoksidasjon under iskemi-reperfusjon har for det meste blitt analysert i hjertemitokondrier; det er imidlertid mangel på forskning som er gjort på kardiolipin i nyremitokondrier.

Denne studien viser for første gang at tetralin oleoyl kardiolipin er oksidativt modifisert og utarmet i rottenyremitokondrier under in vivo nyreiskemi. I det første trinnet ble et standard tetralin-oleoyl-kardiolipin brukt for in vitro-oksidasjon ved bruk av cytokrom c og hydrogenperoksid for analyse av kardiolipinoksidasjonsprodukter. Siden kardiolipin interagerer tett med cytokrom c i mitokondriene, kan kardiolipin lett oksideres av cytokrom c peroksidase [35]. I tillegg har Aluri et al. viste at under musehjerteiskemi og reperfusjon, fremkaller hemming av den distale delen av elektrontransportkjeden, hovedsakelig IV-komplekset, cytokrom c peroksidaseaktivitet, som sammen med hydrogenperoksid lett kan oksidere kardiolipin [36]. Ved å bruke UPLC-MS ble åtte kardiolipinoksidasjonsprodukter som hadde fra ett til åtte ekstra oksygenatomer knyttet til linolsyrer evaluert. Basert på resultater fra massespektrometri, kan opptil fire oksygenatomer finnes på en enkelt linolsyre i form av hydroksyder eller hydroperoksider. Lignende funn ble også publisert av Kim et al.; Imidlertid ble forskjellige oksidasjonsmidler brukt, spesielt luft/2,2'-azobis-2-metyl-propanimidamid, dihydroklorid (AAPH)/fotosensibilisator og lys. Videre ble lignende funn også publisert av Helmer et al., som brukte en Fenton-reaksjon. Forfatterne beskrev i detalj kardiolipinoksidasjonsprodukter med ytterligere to og fire oksygenatomer. Selv om Helmer et al. viste at opptil åtte oksygenatomer ble påvist på kardiolipin, ingen ytterligere detaljer om resten av kardiolipinformene ble gitt [30,37]. Ionefragmenteringsmønstrene var lik de som er beskrevet i denne studien, noe som kan vise at kardiolipinoksidasjon med cytokrom c og hydrogenperoksid følger de samme oksidasjonsmønstrene. Blant oksidasjonsproduktene til standard kardiolipin var den dominerende formen kardiolipin med to ekstra oksygenatomer - kardiolipinhydroperoksid, som også ble observert av Helmer et al. [37]. Imidlertid viser vår studie at i in vivo-settingen kan de relative mengder av oksiderte kardiolipinformer variere siden de mest tallrike formene var kardiolipin med ytterligere fem og fire oksygenatomer i kontroll og iskemiske rottenyremitokondrier. Dette indikerer at kardiolipinhydroperoksid fortsatt kan være reaktivt og gjennomgå ytterligere oksidasjon in vivo, og produsere noe mer stabile oksiderte kardiolipinformer.

I det neste settet med eksperimenter analyserte vi de kvantitative og kvalitative endringene av kardiolipin fra rottenyre etter 30–60 minutter in vivo iskemi. For det første ble det bestemt at nivåene av tetralin-oleoyl-kardiolipin og trilinoleoyl-monooleoyl-kardiolipin er nesten de samme i rottenyre-mitokondrier, noe som gjør dem begge dominerende. Etter 30 minutter med in vivo iskemi, reduseres nivåene av begge kardiolipinartene til det halve; men først etter 30 minutter og 40 minutter iskemi er reduksjonen signifikant for tetralin-oleoyl-kardiolipin. Petrosillo et al. analyserte kardiolipinperoksidasjon i iskemiske rottehjerter og viste at 30 minutter med iskemi forårsaket en reduksjon i kardiolipininnholdet med 28 prosent [33]. Lignende resultater ble oppnådd av Lesnefsky et al. mens de analyserer kaninhjertemitokondrier under iskemiske tilstander. Totalt 30 min iskemi forårsaket en svak reduksjon i kardiolipin- og cytokrom c-innhold i subsarkolemmale mitokondrier; ingen endring i kardiolipin- eller cytokrom c-innhold ble imidlertid observert i interfibrillære mitokondrier [25]. Chen og Lesnefsky undersøkte videre denne modellen for iskemi og fant at etter 30 og 45 minutter med iskemi økte produksjonen av hydrogenperoksid betydelig, noe som betyr at kardiolipin lett kan oksideres under iskemiske forhold [38]. Det har også blitt vist at selv 20 minutter med varm nyreiskemi in vitro forårsaket betydelig skade på det mitokondrielle oksidative fosforyleringssystemet samt en økning i proapoptotisk faktoraktivitet [39]. Disse eksperimentene ble imidlertid gjort ex vivo/in vitro, og så langt er det ikke gjort mange in vivo-eksperimenter for å gi noen informasjon om kardiolipinendringer under iskemi alene, spesielt i nyrene. Kim et al. analyserte kardiolipininnholdet i rottehjerne og -hjerte etter asfyksi-indusert hjertestans og oppdaget at tetralin-oleoyl-kardiolipin bare er svakt utarmet i rottehjerte, men ikke hjernen, etter 30 minutter med hjertestans [40]. Liu et al. induserte 45 minutter med rottenyreiskemi in vivo og oppdaget at nyrekapillære endotelcelle-mitokondrier ble hovne opp med tap av cristae-membraner som ble svekket av et kardiolipin-målrettet peptid SS-31. Selv om forfatterne ikke analyserte kardiolipin, indikerer resultatene deres at tapet av kardiolipin kunne ha indusert morfologiske endringer i mitokondrier [41].

Ikke mye er kjent om kardiolipinoksidasjonsprodukter under iskemi, spesielt ved iskemi in vivo. Denne studien viser at rottenyreiskemi in vivo forårsaker tetralin-oleoyl kardiolipinoksidasjon med opptil åtte ekstra oksygenatomer, og danner åtte oksidasjonsprodukter. Det ble vist, av Lesnefsky et al., at 25 minutter med gammel rottehjerteiskemi forårsaket en betydelig økning i 1496 Dalton-kardiolipin (med ytterligere tre oksygenatomer) i subsarcolemmale og interfibrillære mitokondrier. Interessant nok var mengden av denne kardiolipinarten i rottehjertemitokondrier etter 25 minutter med iskemi høyere sammenlignet med 25 minutter med iskemi etterfulgt av 30 minutter med reperfusjon [26]. Vår studie viste at denne oksiderte kardiolipinarten øker betydelig etter 30 minutter med in vivo rotte nyreiskemi; den synker imidlertid nesten til kontrollnivåer etter 60 minutter med iskemi. En slik tendens ble lagt merke til med andre kardiolipinoksider som hadde ytterligere fire, fem, seks, syv og åtte oksygenatomer. Vi antar at lengre iskemitider kan utløse oksidert kardiolipinhydrolyse av fosfolipaser til forskjellige lysokardiolipinarter og linolsyreperoksider [42,43]. Faktisk, Smaalen et al. har brukt en svinemodell av klinisk nyretransplantasjonsdesign med subnormotermisk (28 ◦C) iskemisk perfusjon og vist at nyreiskemi hos griser forårsaker signifikant økning av monolysocardiolipin (trilinoleoyl kardiolipin) [44]. Slike monolysocardiolipiner er ikke lenger egnet for induksjon av mitokondriell indre membrankrumning, og de assosieres heller ikke med mitokondrielle proteiner eller naturlig kardiolipin, noe som forårsaker en reduksjon i aktiviteten til oksidativ fosforylering og frigjøring av cytokrom c [45]. Paradies et al. har vist at tap av kardiolipin forårsaket en reduksjon i aktiviteten til kompleks I, III og IV, som ble gjenopprettet med eksogent kardiolipin, men ikke med monolysocardiolipin eller oksidert kardiolipin [11–13].

Cistanche ekstrakt

Konklusjoner

Denne studien viser at nyreiskemi in vivo alene forårsaker alvorlig kardiolipinoksidasjon og utarming i rottenyremitokondrier. Ytterligere studier er nødvendig for å vurdere mulige metabolitter (som monolysokardiolipin, frie linolsyreperoksider og 4-hydroksynonenal) som kan komme ut av katabolismen av oksidert kardiolipin og delta i cellesignalering som kan føre til nyrecelledød. I tillegg kan forebygging av kardiolipinoksidasjon og utarming under iskemi beskytte nyrene mot den økte skaden som oppstår under reperfusjon.

Referanser

1. Gohil, MV; Hayes, P.; Matsuyama, S.; Schägger, H.; Schlame, M.; Greenberg, LM Kardiolipinbiosyntese og mitokondriell respiratorisk kjedefunksjon er avhengig av hverandre. J. Biol. Chem. 2004, 279, 42612–42618. [CrossRef] [PubMed]

2. Dudek, J. Kardiolipins rolle i mitokondrielle signalveier. Front. Cell Dev. Biol. 2017, 5, 1–17. [CrossRef]

3. Shen, Z.; Ja, C.; McCain, K.; Greenberg, LM Kardiolipins rolle i kardiovaskulær helse. Biomed. Res. Int. 2015, 2015. [CrossRef] [PubMed]

4. Oemer, G.; Lackner, K.; Muigg, K.; Krumschnabel, G.; Watschinger, K.; Sailer, S.; Lindner, H.; Gnaiger, E.; Wortmann, SB; Werner, ER; et al. Molekylært strukturelt mangfold av mitokondrielle kardiolipiner. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, 4158–4163. [CrossRef] [PubMed]

5. Bradley, RM; Stark, KD; Duncan, RE Innflytelse av vev, kosthold og enzymatisk ombygging på kardiolipin fettacylprofil. Mol. Nutr. Mat Res. 2016, 60, 1804–1818. [CrossRef]

6. Shilovsky, GA; Putyatina, TS; Ashapkin, V.; Yamskova, OV; Lyubetsky, V.; Sorokina, EV; Shram, SI; Markov, AV; Vyssokikh, MY biologisk mangfold og ombygging av kardiolipin i oksidativt stress og aldersrelaterte patologier. Biokjemi 2019, 84, 1469–1483. [CrossRef]

7. Sathappa, M.; Alder, NN Ioniseringsegenskapene til kardiolipin og dets varianter i modell-dobbeltlag. Biochim. Biofys. Acta 2016, 1858, 1362–1372. [CrossRef]

8. Raja, V.; Greenberg, LM Funksjonene til kardiolipin i cellulær metabolisme-potensielle modifikatorer av Barth-syndrom-fenotypen. Chem. Phys. Lipider. 2014, 179, 49–56. [CrossRef]

9. Maguire, JJ; Tyurina, Y.; Mohammadyani, D.; Kapralov, O.; Anthonymuthu, TS; Qu, F.; Amoscato, A.; Sparvero, LJ; Tyurin, V.; Planas-Iglesias, J.; et al. Kjente ukjente for kardiolipin-signalering: Det beste er ennå å komme. Biochim. Biofys. Acta (BBA) Mol. Cell Biol. Lipider 2017, 1862, 8–24. [CrossRef]

10. Paradies, G.; Paradies, V.; De Benedictis, V.; Ruggiero, FM; Petrosillo, G. Funksjonell rolle kardiolipin i mitokondriell bioenergetikk. Biochim. Biofys. Acta–Bioenergi. 2014, 1837, 408–417. [CrossRef]

11. Paradies, G.; Petrosillo, G.; Pistolese, M.; Di Venosa, N.; Serena, D.; Ruggiero, FM Lipidperoksidasjon og endringer i oksidativ metabolisme i mitokondrier isolert fra rottehjerte utsatt for iskemi og reperfusjon. Free Radic. Biol Med. 1999, 27, 42–50. [CrossRef]

12. Paradies, G.; Petrosillo, G.; Pistolese, M.; Di Venosa, N.; Federici, A.; Ruggiero, FM Reduksjon i mitokondriell kompleks I-aktivitet i iskemisk/reperfusert rottehjerte: Involvering av reaktive oksygenarter og kardiolipin. Circ. Res. 2004, 94, 53–59. [CrossRef] [PubMed]

13. Petrosillo, G.; Ruggiero, FM; Di Venosa, N.; Paradies, G. Redusert kompleks III-aktivitet i mitokondrier isolert fra rottehjerte utsatt for iskemi og reperfusjon: Rolle til reaktive oksygenarter og kardiolipin. FASEB J. 2003, 17, 714–716. [CrossRef] [PubMed]

14. Schwall, CT; Greenwood, VL; Adler, NN Stabiliteten og aktiviteten til respiratorisk kompleks II er kardiolipinavhengig. Biochim. Biofys. Acta 2012, 1817, 1588–1596. [CrossRef] [PubMed]

15. Spikes, TE; Montgomery, MG; Walker, JE Struktur av dimer ATP-syntase fra bovine mitokondrier. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 23519–23526. [CrossRef]

16. Claypool, SM; Ok, Y.; Boontheung, P.; Loo, JA; Koehler, CM Kardiolipin definerer interaktomet til det viktigste ADP/ATP-bærerproteinet i den mitokondrielle indre membranen. J. Cell. Biol. 2008, 182, 937–950. [CrossRef]

17. Ishimoto, Y.; Inagi, R. Mitokondrier: Et terapeutisk mål ved akutt nyreskade. Nephrol. Slå. Transplantasjon. 2015, 31, 1062–1069. [CrossRef]

18. Paradies, G.; Paradies, V.; Ruggiero, FM; Petrosillo, G. Kardiolipinforandringer og mitokondriell dysfunksjon ved hjerteiskemi/reperfusjonsskade. Clin. Lipidol. 2015, 10, 415–429. [CrossRef]

19. Allen, ME; Pennington, ER; Perry, JB; Dadoo, S.; Makrecka-Kuka, M.; Dambrova, M.; Moukdar, F.; Patel, HD; Han, X.; Kidd, G.; et al. Det kardiolipinbindende peptidet elamipretid reduserer fragmentering av cristae-nettverk etter hjerteiskemi-reperfusjon hos rotter. Commun. Biol. 2020, 3, 1–12. [CrossRef]

20. Falabella, M.; Vernon, HJ; Hanna, MG; Claypool, SM; Pitceathly, RDS Cardiolipin, mitokondrier og nevrologisk sykdom. Trender Endocrinol. Metab. 2021, 32, 224–237. [CrossRef]

21. Paradies, G.; Paradies, V.; Ruggiero, FM; Petrosillo, G. Mitokondriell bioenergetikk og kardiolipinendringer i myokardiskemi-reperfusjonsskade: Implikasjoner for farmakologisk kardiobeskyttelse. Er. J. Physiol.–Heart Circ. Physiol. 2018, 315, H1341–H1352. [CrossRef] [PubMed]

22. Vähäheikkilä, M.; Peltomaa, T.; Róg, T.; Vazdar, M.; Pöyry, S.; Vattulainen, I. Hvordan kardiolipinperoksidasjon endrer egenskapene til den indre mitokondriemembranen? Chem. Phys. Lipider. 2018, 214, 15–23. [CrossRef]

23. Zorov, DB; Juhaszova, M.; Sollott, SJ Mitokondrielle reaktive oksygenarter (ROS) og ROS-indusert ROS-frigjøring. Physiol. Rev. 2014, 94, 909–950. [CrossRef] [PubMed]

24. Jassem, W.; Fuggle, SV; Rela, M.; Koo, DDH; Heaton, ND Rollen til mitokondrier i iskemi/reperfusjonsskade. Transplantation 2002, 73, 493–499. [CrossRef]

25. Lesnefsky, EJ; Slabe, TJ; Stoll, MSK; Minkler, PE; Hoppel, CL Myokardiskemi tømmer selektivt kardiolipin i kaninhjerte subsarcolemmal mitokondrier. Er. J. Physiol.–Heart Circ. Physiol. 2001, 280, 2770–2778. [CrossRef] [PubMed]

26. Lesnefsky, EJ; Minkler, P.; Hoppel, CL Forbedret modifikasjon av kardiolipin under iskemi i det gamle hjertet. J. Mol. Cell Cardiol. 2009, 46, 1008–1015. [CrossRef] [PubMed]

27. Folch, J.; Lees, M.; Sloane Stanley, G. En enkel metode for isolering og rensing av totale lipider fra dyrevev. J. Biol. Chem. 1957, 226, 497–509. [CrossRef]

28. Kagan, VE; Tyurin, VA; Jiang, J.; Tyurina, YY; Ritov, VB; Amoscato, AA; Osipov, AN; Belikova, NA; Kapralov, O.; Kini, V.; et al. Cytokrom C fungerer som en kardiolipinoksygenase som kreves for frigjøring av proapoptotiske faktorer. Nat. Chem. Biol. 2005, 1, 223–232. [CrossRef] [PubMed]

29. Tyurina, YY; Kini, V.; Tyurin, VA; Vlasova, II; Jiang, J.; Kapralov, AA; Belikova, NA; Yalowich, JC; Kurnikov, IV; Kagan, VE Mechanisms of Cardiolipin Oxidation by Cytochrome: Relevans for pro- og antiapoptotiske funksjoner av etoposid. Mol. Pharmacol. 2006, 70, 706–717. [CrossRef] [PubMed]

30. Kim, J.; Minkler, PE; Salomon, RG; Anderson, VE; Hoppel, CL Kardiolipin: Karakterisering av distinkte oksiderte molekylarter. J. Lipid Res. 2011, 52, 125–135. [CrossRef] [PubMed]

31. Choi, J.; Yin, T.; Shinozaki, K.; Lampe, JW; Stevens, JF; Becker, LB; Kim, J. Omfattende analyse av fosfolipider i hjernen, hjertet, nyrene og leveren: Hjernens fosfolipider er minst beriket med flerumettede fettsyrer. Mol. Celle. Biochem. 2017, 442, 187–201. [CrossRef] [PubMed]

32. Zhou, T.; Prather, ER; Garnison, DE; Zuo, L. Samspill mellom ROS og antioksidanter under iskemi-reperfusjonsskader i hjerte- og skjelettmuskulatur. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 417. [CrossRef] [PubMed]

33. Petrosillo, G.; Di Venosa, N.; Ruggiero, F.; Pistolese, M.; D0 Agostino, D.; Tiravanti, E.; Fiore, T.; Paradies, G. Mitokondriell dysfunksjon assosiert med hjerteiskemi/reperfusjon kan dempes ved oksygenspenningskontroll. Rollen til oksygenfrie radikaler og kardiolipin. Biochim. Biofys. Acta 2005, 1710, 78–86. [CrossRef] [PubMed]

34. Raedschelders, K.; Ansley, DM; Chen, DDY Den cellulære og molekylære opprinnelsen til generering av reaktive oksygenarter under myokardiskemi og reperfusjon. Pharmacol. Ther. 2012, 133, 230–255. [CrossRef]

35. Yin, H.; Zhu, M. Friradikaloksidasjon av kardiolipin: Kjemiske mekanismer, påvisning og implikasjon i apoptose, mitokondriell dysfunksjon og menneskelige sykdommer. Free Radic. Res. 2012, 46, 959–974. [CrossRef]

36. Aluri, H.; Simpson, D.; Allegood, JC; Hu, Y.; Szczepanek, K.; Gronert, S.; Chen, Q.; Lesnefsky, EJ Elektronstrøm inn i cytokrom c kombinert med reaktive oksygenarter fra elektrontransportkjeden konverterer cytokrom c til en kardiolipinperoksidase: Rolle under iskemi-reperfusjon. Biochim. Biofys. Acta (BBA) – Gen. Fag. 2014, 1840, 3199–3207. [CrossRef] [PubMed]

37. Helmer, PO; Behrens, A.; Rudt, E.; Karst, U.; Hayen, H. Hydroperoksylerte vs hydroksylerte lipider: Differensiering av isomere kardiolipinoksidasjonsprodukter ved flerdimensjonale separasjonsteknikker. Anal. Chem. 2020, 92, 12010–12016. [CrossRef] [PubMed]

38. Chen, Q.; Lesnefsky, EJ Uttømming av kardiolipin og cytokrom c under iskemi øker produksjonen av hydrogenperoksid fra elektrontransportkjeden. Free Radic. Biol. Med. 2006, 40, 976–982. [CrossRef] [PubMed]

39. Baniene, R.; Trumbeckas, D.; Kincius, M.; Pauziene, N.; Raudone, L.; Jievaltas, M.; Trumbeckaite, S. Kort iskemi induserer rotte nyre mitokondrier dysfunksjon. J. Bioenergi. Biomembr. 2016, 48, 77–85. [CrossRef]

40. Kim, J.; Lampe, JW; Yin, T.; Shinozaki, K.; Becker, LB Fosfolipidforandringer i hjernen og hjertet i en rottemodell av asfyksi-indusert hjertestans og kardiopulmonal bypass-gjenopplivning. Mol. Cell Biochem. 2015, 408, 273–281. [CrossRef] [PubMed]

41. Liu, S.; Soong, Y.; Seshan, SV; Szeto, HH Ny kardiolipin-terapeutisk beskytter endoteliale mitokondrier under nyreiskemi og reduserer mikrovaskulær sjeldnehet, betennelse og fibrose. Er. J. Physiol-Ren. Physiol. 2014, 306, 970–980. [CrossRef] [PubMed]

42. Buland, JR; Wasserloos, KJ; Tyurin, V.; Tyurina, Y.; Amoscato, A.; Mallampalli, RK; Chen, BB; Zhao, J.; Zhao, Y.; Ofori-Acquah, S.; et al. Biosyntese av oksiderte lipidmediatorer via lipoproteinassosiert fosfolipase A2 hydrolyse av ekstracellulært kardiolipin induserer endotelial toksisitet. Er. J. Physiol. Celle. Mol. Physiol. 2016, 311, L303–L316. [CrossRef] [PubMed]

43. Pr ˚uchová, P.; Gotvaldová, K.; Smolková, K.; Alán, L.; Holendová, B.; Tauber, J.; Galkin, A.; Ježek, P.; Jab ˚urek, M. Antioksidantrolle og kardiolipinremodellering av Redox-aktivert mitokondriell Ca2 pluss - Uavhengig fosfolipase A2 i hjernen. Antioksidanter 2022, 11, 198. [CrossRef] [PubMed]

44. van Smaalen, TC; Ellis, SR; Mascini, NE; Siegel, TP; Cillero-Pastor, B.; Hillen, LM; van Heurn, LE; Peutz-Kootstra, CJ; Heeren, RMA Rask identifisering av iskemisk skade i nyrevev ved massespektrometrisk bildebehandling. Anal. Chem. 2019, 91, 3575–3581. [CrossRef] [PubMed]

45. Duncan, AL Monolysocardiolipin (MLCL) interaksjoner med mitokondrielle membranproteiner. Biochem. Soc. Trans. 2020, 48, 993–1004. [CrossRef] [PubMed]

Arvydas Strazdauskas 1,2, Sonata Trumbeckaite 1,3, Valdas Jakstas 3,4, Justina Kamarauskaite 3,4, Liudas Ivanauskas 5 og Rasa Baniene 1,2

1 Laboratory of Biochemistry, Neuroscience Institute, Lithuanian University of Health Sciences, LT-50162 Kaunas, Litauen; sonata.trumbeckaite@lsmuni.lt (ST); rasa.baniene@lsmuni.lt (RB)

2 Institutt for biokjemi, Medisinsk akademi, Lithuanian University of Health Sciences, LT-50161 Kaunas, Litauen

3 Department of Pharmacognosy, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, LT-50162 Kaunas, Litauen; valdas.jakstas@lsmuni.lt (VJ); justina.kamarauskaite@lsmu.lt (JK)

4 Laboratory of Biopharmaceutical Research, Institute of Pharmaceutical Technologies, Lithuanian University of Health Sciences, LT-50162 Kaunas, Litauen

5 Institutt for analytisk og toksikologisk kjemi, Medisinsk akademi, Lithuanian University of Health Sciences, LT-50162 Kaunas, Litauen; liudas.ivanauskas@lsmuni.lt