Del 1 Fibroblastvekstfaktor 23 og osteoporose: bevis fra benk til seng

Abstrakt

Osteoporose er en kronisk svekkende sykdom forårsaket av ubalanserte beinremodelleringsprosesser som svekker beinets strukturelle integritet. I løpet av de siste ti årene har sammenhengen mellom fibroblastvekstfaktor 23 (FGF23) og osteoporose blitt studert i både prekliniske og kliniske undersøkelser. FGF23 er en benavledet endokrin faktor som regulerer mineralhomeostase via fibroblastvekstfaktorreseptorene (FGFRs)/ Klotho-komplekset. Disse reseptorene kommer til uttrykk i nyrene og biskjoldbruskkjertelen. Prekliniske studier har støttet koblingen mellom de lokale handlingene til FGF23 på beinremodelleringsprosessene. I tillegg antyder kliniske bevis angående effekten av FGF23 på benmasse og skjørhetsfrakturer potensielle diagnostiske og prognostiske anvendelser av FGF23 i kliniske sammenhenger, spesielt hos eldre og pasienter med kronisk nyresykdom. Det finnes imidlertid inkonsekvente funn, og det er områder med usikkerhet som krever leting. Denne gjennomgangen oppsummerer og diskuterer prekliniske og kliniske rapporter om rollene til FGF23 på osteoporose, med vekt på den lokale virkningen, i motsetning til den systemiske virkningen, til FGF23 på beinet. Nåværende hull i kunnskap og fremtidige forskningsretninger foreslås også for å oppmuntre til ytterligere streng forskning på dette viktige feltet.

Nøkkelord

FGF23; osteoblast; osteoklast; biokjemiske markører; bein ombygging; osteoporose

Klikk her for å vite hva Cistanche er

Introduksjon

Osteoporose er en kronisk svekkende sykdom forårsaket av en ubalanse i beinremodelleringsprosesser som favoriserer benresorpsjon fremfor bendannelse. Den strukturelle integriteten til beinet opprettholdes gjennom intrikate og innbyrdes relaterte aktiviteter av beindannende osteoblaster, benresorberende osteoklaster, fysisk-kjemiske forhold som modulerer lokal matrisemineralisering og systemisk mineralhomeostase. I løpet av de siste ti årene har sammenhengen mellom fibroblastvekstfaktor 23 (FGF23) og osteoporose blitt studert [1–4]. FGF23 er en benavledet endokrin faktor som regulerer fosfat- og vitamin D-homeostase via fibroblastvekstfaktorreseptorene (FGFRs)/ Klotho-komplekset. Disse reseptorene kommer til uttrykk i nyrene og biskjoldbruskkjertelen [5–7]. Den FGF23-medierte mekanismen samhandler med de klassiske kalsium/fosfatregulerende prosessene drevet av parathyroidhormon (PTH) og kalsitriol (aktivt vitamin D). I tillegg til de systemiske effektene av FGF23, har prekliniske studier avslørt mekanistisk innsikt i de lokale handlingene til FGF23 på beinremodelleringsprosesser [8,9]. Videre rapporterte akkumulerende bevis fra kliniske studier assosiasjonen mellom FGF23, beinremodellering og skjørhetsbrudd hos eldre, enten med eller uten nedgang i nyrefunksjonen. Disse nylige fremskrittene i innsikten om FGF23s effekter på mineralhomeostase og beinremodellering antyder potensielle kliniske anvendelser av FGF23 i klinisk kontekst. Det finnes imidlertid inkonsekvente funn, og det er områder med usikkerhet som krever leting. Dermed oppsummerer denne gjennomgangen omfattende prekliniske og kliniske rapporter om rollene til FGF23 på osteoporose og kronisk nyresykdom-mineral- og bensykdom (CKD-MBD), med vekt på de lokale handlingene, i motsetning til systemiske handlinger, til FGF23 på bein. Den potensielle bruken av FGF23 som en biomarkør for osteoporose, CKD-MBD og skjørhetsbruddsprediksjon er også diskutert. Til slutt foreslås nåværende hull i kunnskap og fremtidige forskningsretninger for å oppmuntre til ytterligere streng forskning på dette viktige feltet.

Regulering av FGF23-uttrykk

FGF23 produseres hovedsakelig av osteoblaster og osteocytter [10–12]. I disse celletypene stimuleres FGF23-ekspresjon av kalsitriol (via vitamin D-reseptoren [VDR] signalveien) og hyperfosfatemi (via sensing av ekstracellulære fosfatnivåer mediert av type III natriumavhengig fosfattransportør [PiT2]) [9, 13] og FGFR1c [14]. Det er to mulige mekanistiske koblinger av høyt ekstracellulært fosfat (Pi) som regulerer FGF23-sekresjon via FGFR1c- og PiT2-handlinger. For den første hypotesemekanismen kan Pi-avhengig stimulering av ERK/MAPK-banen via FGFR1c fremme GALANT3-ekspresjon, og forhindre intakt FGF23 (iFGF23) spaltning ved O-glykosylering [14]. Imidlertid forblir mekanismene for FGFR1c-aktivering av ekstracellulært fosfat uklare. En annen studie foreslo mekanismen der høyt ekstracellulært fosfat virker på osteocytter/osteoblaster via PiT2-sensorene, og øker iFGF23-nivåer i FAM20C (fremmer FGF23-spaltning ved fosforylering ved spaltningssted) og GALANT3-uavhengige mekanismer [13]. Videre var det ingen signifikant endring i Pi-avhengig FGF23-sekresjon når ERK/MAPK-veien ble hemmet. Det er mulig å konkludere med at den fysiologiske koblingen mellom Pi-avhengig aktivering og FGF23-sekresjon for det meste er avhengig av PiT2-handling gjennom andre nedstrøms signalveier enn ERK/MAPK. Som diskutert gjenstår den mekanistiske forståelsen av Pi-avhengig FGF23-regulering via PiT2-sensing å utforske.

Cistanche supplement

FGF23-effekter på mineralhomeostase

Sirkulerende FGF23 virker på FGFRs/Klotho-komplekset (spesielt de som inneholder FGFR-subtypene 1, 3 eller 4) på ​​renale proksimale tubulære celler [6] og parathyroidceller [7,15]. I nyrene forårsaker økende FGF23-nivåer hypofosfatemi og reduserte kalsitriolnivåer. I de proksimale tubuli reduserer FGF23 fosfatreabsorpsjon ved å undertrykke ekspresjonen av natriumavhengig fosfat-kotransportør type II a (NaPi-2a) [5,6,9]. Vitamin D-metabolismen er også under tett regulering av FGF23, som nedregulerer 1 -hydroksylase og oppregulerer 24-hydroksylase i de proksimale tubulære cellene [5,6,9]. Følgelig hemmer hypofosfatemi og reduserte kalsitriolnivåer beinavledet FGF23-sekresjon som en negativ tilbakemeldingskontroll ved å redusere VDR og ekstracellulær fosfatsignalering i beinet. I biskjoldbruskkjertelen er PTH-regulering en annen viktig vei for benmineral homeostase. Undertrykkelsen av PTH av FGF23 er primært mediert av en Klotho-avhengig mekanisme gjennom MAPK/ERK-signalveien [7,15] og en Klotho-uavhengig mekanisme via calcineurin-signalveien [16]. Selv om FGF23 hemmer PTH-produksjon og -sekresjon betydelig, forblir de dominerende regulatorene av PTH-nivåer på sirkulerende fritt (ionisert) kalsium- og kalsitriolnivåer, som overvåkes av den kalsiumfølende reseptoren (CaSR) og VDR i biskjoldbruskkjertelen [17, 18]. Deretter stimulerer lave kalsitriolnivåer og hypokalsemi indusert av økende FGF23-nivåer indirekte PTH-syntese og frigjøring i biskjoldbruskkjertelen via VDR og CaSR, og overstyrer den hemmende virkningen av FGF23. Dermed kan forhøyet PTH motvirke den kalsiumsenkende effekten av FGF23 ved å øke kalsiumresorpsjonen fra bein [5]. De fysiologiske virkningene til FGF23 på mineralhomeostase er oppsummert i figur 1 og tilleggsmaterialetabell S1.

Figur 1. FGF23-regulering og dens interaksjon med det tradisjonelle paradigmet om mineralhomeostaseFGF23 produseres hovedsakelig av osteoblaster og osteocytter, som stimuleres av kalsitriol via VDR-signalveien og hyperfosfatemi via sensing av ekstracellulære fosfatnivåer mediert av PiT2) (dominant pathway) og FGFRlc-vei. I proksimale tubulære celler forårsaker FGF23-binding med theaKlotho/FGFR-komplekset hypofosfatemi ved å hemme NaPi-2a og redusere kalsitriolnivået ved å undertrykke vitamin D-aktiveringsprosessen. Redusert kalsitriol reduserer også kalsium- og fosfatabsorpsjonen fra Gl-kanalen. I parathyreoideaceller styres PTH-sekresjonen dominerende ved å sirkulere kalsium via CaSR, som overstyrer den hemmende effekten av FGF23. Økt PTH induserer kalsiumresorpsjon fra bein og forårsaker også hypofosfatemi ved å hemme NaPi-2aktivitet. Følgelig vil hypofosfatemi og reduserte kalsitriolnivåer fungere som den negative tilbakekoblingskontrollen av FGF23-produksjonen ved å redusere VDR-, PiT2- og FGFRlc-signalering. Dette tallet ble generert med publikasjon lisensiert av BioRender, Toronto, ON, Canada (Avtalenummer: VZ237SO181, 19. november 2021). Forkortelser: CaSR, Calcium-sensing receptor; EP, ExtracellularaKlotho; ERK1/2, ekstracellulære signalregulerte kinaser; FL, Full-lengde aKlotho; FGF23, fibroblastvekstfaktor 23; FGFR, fibroblastvekstfaktorreseptor; GALNT3, polypeptid N-acetyl.

Gitt det faktum at human mineral homeostase er mest avhengig av nyretap av nyrefunksjon ved CKD og ESRD har en betydelig innvirkning på mineral homeostase, inkludert hyperfosfatemi, hypokalsemi og senket kalsitriol. Deretter stiger FGF23-nivåene tidlig og jevnt med progresjonen av nyrefunksjonen i de tidlige stadiene av CKD som en fysiologisk kompensasjon for å opprettholde normal fosforbalanse ved å øke utskillelsen av fosfat i urinen i forbindelse med indirekte økte nivåer av biskjoldbruskkjertelhormoner og redusert kalsiumabsorpsjon og redusert fosfor i tarmen. kalsitriol syntese. I de sene stadiene kan denne kompensatoriske mekanismen bli dårlig tilpasset fra tap av nyrefunksjoner, noe som resulterer i et progressivt økt FGF23-nivå, reduserte kalsitriolnivåer, hypokalsemi og tilhørende konsekvenser som CKD-MBD fra sekundær hyperparatyreoidisme. Overskytende FGF23-nivåer i CKD/ESRD bidrar også direkte til beinremodellering og mineralisering. Detaljene om FGF23s effekter på patogenesen av CKD-MBD vil bli diskutert senere.

Cistanche pulver

Lokale effekter av FGF23 på osteoblast og bendannelse

Tidligere eksperimentelle studier har vist at benavledet FGF23 påvirker beinremodellering. Under fysiologiske forhold viste en in vitro-studie av museosteoblaster at økt FGF23-proteinekspresjon var assosiert med topp osteoblastisk aktivitet og økte ALP-benknuter. I samme periode ble det også observert økt OPN-ekspresjon som kan relateres til økt FGF23 [10]. Denne studien viste også at økende kalsitriol forårsaket FGF23-oppregulering og matrisemineraliseringshemming på en doseavhengig måte. Dette resultatet øker muligheten for at FGF23 regulerer benmineralisering ved å kontrollere OPN-ekspresjon. Disse funnene stemte overens med resultater fra en annen in vitro-studie som viste at behandling av muse-MSC med en fysiologisk konsentrasjon av FGF23 fremmet osteoblastdifferensiering og aktivitet ved å oppregulere OC og ALP, og OPN på en doseavhengig måte [12]. Hemming av FGF23-FGFRs- Klotho-banen forårsaket redusert osteoidknuterdannelse, redusert ekspresjon av osteoblastmarkører og OPN. Dette funnet støtter eksistensen av en auto-/parakrin effekt av FGF23 via FGFRs-Klotho-komplekset.

I følge nyere prekliniske bevis har auto-/parakrine effekter av FGF23 på benmineralisering blitt avdekket i Klotho og en kalsitriol-uavhengig måte [19]. FGF23-virkning på FGFR3 regulerte indirekte benmineralisering ved å undertrykke ikke-spesifikk alkalisk fosfatase i vev (TNAP), mens kalsitriol-VDR-virkning direkte økte OPN-transkripsjon i osteoblaster. Denne studien avslørte den mekanistiske innsikten om FGF23s innvirkning på benmineralisering gjennom to nøkkelaktører: pyrofosfat (PPi) og uorganisk fosfat, men ikke direkte via OPN-transkripsjon. I følge veletablerte bevis syntetiseres PPi intracellulært av ektonukleotidpyrofosfatase/fosfodiesterase 1 og 3 (ENPP1 og ENPP3) [20], og transporteres deretter til den ekstracellulære matrisen (ECM) via det transmembrane proteinet ANK [21]. PPi kan hemme dannelse av hydroksyapatittkrystaller og avsettes på type I kollagen [22,23]. Økte nivåer av PPi i ECM hemmer derfor benmineralisering gjennom samme mekanisme som OPN-aktivitet [24]. Følgelig blir PPi i ECM hydrolysert til uorganisk fosfat av uspesifikk alkalisk fosfatase i vev (TNAP) [25]. Uorganisk fosfat er en hovedkomponent i hydroksyapatittkrystaller og en etablert stimulator for OPN-sekresjon ved en ukjent mekanisme [26]. I denne studien viste den suprafysiologiske konsentrasjonen av FGF23 en hemmende effekt på TNAP-aktivitet via FGFR3-ERK-veien, og økte derved ekstracellulær PPi og reduserte ekstracellulær uorganisk fosfatkonsentrasjon, og reduserte følgelig OPN-ekspresjon uavhengig av Klotho-status. I tillegg ble ALP-aktiviteten til differensierte osteoblaster fra både villtype- og Klotho-knock-out-mus signifikant undertrykt av FGF23 på en doseavhengig måte. Ikke desto mindre ble den Klotho-uavhengige FGF23-virkningen bare funnet under den suprafysiologiske tilstanden (20 ganger fysiologisk FGF23-nivå). Den nevnte studien viste at behandling av mus MSCs med fysiologiske konsentrasjoner av FGF23 fremmet osteoblastdifferensiering og aktivitet ved doseavhengig oppregulering av OC og ALP, mens Klotho knock-out-modellen ikke endret uttrykket av osteoblastiske biomarkører i det samme eksperimentet [12 ]. Disse motstridende resultatene av FGF23s effekter på osteoblastdifferensiering og aktivitet kan forklares med følgende forklaringer. Økt osteoblastdifferensiering og aktivitet ved fysiologiske FGF23-nivåer kan være en respons på at remodelleringsbalansen skifter mot bendannelse som et resultat av redusert benmineralisering. En annen mulighet er at FGF23 har bimodale effekter i fysiologiske og suprafysiologiske forhold. Under fysiologiske omstendigheter kan FGF23 virke via FGFRs-Klotho-komplekset for å fremme osteoblastdifferensiering og -aktivitet, mens suprafysiologiske FGF23-nivåer reduserer beindannelse ved å hemme benmineralisering og osteoblastaktiviteter i en Klotho-uavhengig vei. Disse resultatene antyder mulige roller til FGF23 i beindannelse, som illustrert i figur 2 og oppsummert i tilleggsmaterialetabell S2.

Figur 2. Regulering av FGF23 og dens autokrine/parakrine effekter på beindannelse. Under suprafysiologiske forhold virker FGF23 direkte på FGFR3 på en Klotho-uavhengig måte, og hemmer derved beindannelse. Økt FGF23 undertrykker differensiert osteoblastaktivitet og TNAP-transkripsjon, som deretter forårsaker PPi-akkumulering i ECM og hemmer matrisegruvearbeidere. realisering. Under fysiologiske forhold nedregulerer virkningen av FGF23 på kanoniske reseptorer (FGFRs-Klothocomplex) også TNAP, noe som reduserer matrisemineralisering. Imidlertid kan oppreguleringen av osteoblastiske markører under disse tilstandene være forårsaket av forskyvning av remodelleringsbalansen mot beindannelse eller den direkte virkningen av FGF23 via kanoniske reseptorer. Symbolet "?" og stiplede linjer angir spørsmål om kontroverser og ukjente mekanismer, henholdsvis. Dette tallet ble generert med publikasjon lisensiert av BioRender, Toronto, ON, Canada (Avtalenummer: VC237SOKSX19 november 2021). Forkortelser: BALP, Specific bone Alkaline phosphatase; FGF23, fibroblastvekstfaktor 23; Pi, uorganisk fosfat; PPi, pyrofosfat; Runx2, Runt-relatert transkripsjonsfaktor 2; TNAP, vevsuspesifikk alkalisk fosfatase; OC, Osteocalcin.

Lokale effekter av FGF23 på osteoklast og beinresorpsjon

To studier evaluerte sammenhengen mellom FGF23 og osteoklaster [9,27]. Fra den første studien [9] resulterte stimulering av VDR-signalering ved å tilsette kalsitriol til kulturmediet i VDR-knock-out musekondrocytt/osteoblast-samkulturmodellen i redusert FGF23 og fravær av RANKL-ekspresjon uten noen endring av andre osteoblastmarkører (OC). , Runx2 og OPG). I kontrast resulterte villtypemodellen i det samme eksperimentet i økt RANKL-ekspresjon og ikke-signifikant økt FGF23. FGF23-ekspresjon var uendret enten i villtype- eller VDR-knock-out-osteoblastkulturen, disse funnene antyder at kondrocytt-VDR-signalering regulerer FGF23-ekspresjon, ikke osteoblast-VDR. En reduksjon i osteoklastogenese på grunn av mangel på VDR-signalering, og dermed resulterer i et økende forhold mellom totalt benvolum og trabekulært ben i denne studien, kan være mediert av FGF23. Hypotesen om at FGF23 kan være en nedstrøms effektor av kondrocytt VDR-signalveien som påvirker RANKL-uttrykk krever imidlertid ytterligere bekreftelse. Den andre in vitro-studien undersøkte direkte assosiasjonen mellom FGF23 og osteoklaster i humane monocyttavledede osteoklastkulturer behandlet med FGF23 [27]. Denne studien viste at bifasiske fysiologiske FGF23-effekter via FGFR hemmet de tidlige stadiene av osteoklastogenese i humane monocytter, men økte marginalt osteoklastmediert benresorpsjon. Imidlertid er den mekanistiske koblingen mellom lokale FGF23-handlinger på osteoklastbiologi fortsatt uklar. Disse resultatene antyder mulige roller til FGF23 i beinremodellering ved å regulere osteoklastogenese og osteoklastmediert benresorpsjon, som illustrert i figur 3 og oppsummert i tilleggsmaterialer Tabell S2. Den mekanistiske koblingen mellom økt FGF23 og beinremodellering rapportert i disse prekliniske studiene førte til kliniske undersøkelser av sammenhengen mellom FGF23 og osteoporose hos eldre pasienter, CKD eller sluttstadium nyresykdom (ESRD), som vanligvis har forhøyede nivåer av FGF23, som diskutert senere.

Figur 3. Regulering av FGF23 og dens autokrine/parakrine effekter på osteoklast og benresorpsjon. En reduksjon i osteoklastogenese ved å nedregulere RANKL-ekspresjon kan formidles av FGF23 via en ukjent mekanisme. De bifasiske fysiologiske effektene av FGF23 via FGFR på humane monocyttavledede osteoklastkulturer hemmer de tidlige stadiene av osteoklastogenese fra osteoklastforløpere, men hemmet vesentlig osteoklastmediert benresorpsjon. Imidlertid krever hypotesen om at FGF23 kan påvirke RANKL-ekspresjon, osteoklastogenese og osteoklastmediert benresorpsjon ytterligere bekreftelse. Symbolet "?" og stiplede linjer angir spørsmål om kontroverser og ukjente mekanismer, henholdsvis. Dette tallet ble generert med publikasjon lisensiert av BioRender, Toronto, ON, Canada (Avtalenummer: NS237SOEQK, 19. november 2021). Forkortelser: FGF23, Fibroblast-vekstfaktor 23; RANK, Reseptoraktivator av nukleær faktor-KB; RANKL, Reseptoraktivator av nukleær faktor-KB-ligand.

Cistanche ekstrakt

Rollen til FGF23 i postmenopausal og aldersrelatert osteoporosepatogenese

Osteoporose er først og fremst forårsaket av ubalanse i ombyggingsprosessen. I de tidlige stadiene av postmenopausal osteoporose induserer en mangel på østrogen en økning i RANKL-ekspresjon, noe som resulterer i økt osteoklastantall og -aktivitet samt samtidig undertrykkelse av osteoblastfunksjoner. Deretter forårsaket økt netto benresorpsjon som overtrådte bendannelse raskt tap av hovedsakelig trabekulær benmasse. Som tidligere diskutert, hemmer FGF23 beinmineralisering ved å undertrykke TNAP og resulterer i PPi-akkumulering under både fysiologiske og suprafysiologiske forhold. Dermed kan økt FGF23 fremheve den netto negative ombyggingen ved å hemme beindannelse. Selv om noen studier fant at fysiologisk konsentrasjon av økt FGF23 var assosiert med økt osteoblastdifferensiering og benknutedannelse, er dette kanskje ikke direkte virkninger av FGF23 på osteoblaster, men kan være en kompenserende respons på hemming av bendannelse. Den auto-/parakrine hemmende effekten av FGF23 er også bekreftet av studien som indikerte at for høye nivåer av FGF23 reduserer ALP-aktivitet i differensierte osteoblaster, mens fravær av FGF23-signalering resulterer i en Klotho-uavhengig, celleautonom økning i ALP-aktivitet. Dessuten kan FGF23 regulere beinremodelleringsbalansen ved å hemme de tidlige stadiene av osteoklastogenese fra osteoklastforløpere og fremme osteoklastmediert benresorpsjon.

I den andre lengre fasen (aldersrelatert osteoporose) er den nedsatte beinkvaliteten gradvis tap av mineraler fra bein med aldring, som også påvirkes av andre aldersrelaterte tilstander, som dekondisjonering eller skrøpelighet, vitamin D-mangel og sekundær hyperparathyroidisme. En ubalanse av systemisk mineralhomeostase hos eldre, spesielt nedsatt nyrefunksjon, hyperfosfatemi, og i tillegg førte til en økning i FGF23-sekresjon, noe som resulterte i en progressiv reduksjon i benmineralisering. Ikke desto mindre påvirkes benskjørhet og skjørhet ved osteoporose av flere risikofaktorer, inkludert genetiske egenskaper, nivået av vektbærende fysisk aktivitet, ernæring, røyking, kroppsmasseindeks (BMI), samtidige sykdommer og medisiner. De rapporterte kliniske bevisene for en uavhengig assosiasjon mellom FGF23 og benskjørhet ved postmenopausal og aldersrelatert osteoporose er omfattende oppsummert nedenfor.

Cistanche kapsler

Foreningen mellom FGF23 og beinskjørhet hos eldre

Som diskutert tidligere, har prekliniske rapporter vist den mulige effekten av FGF23 på osteoporosepatogenese. Selv om økt FGF23 viste en lovende hemmende effekt på benmineralisering i prekliniske studier, var det ikke nok støttende klinisk bevis for å etablere en robust årsakssammenheng mellom FGF23 og BMD, som er en viktig prediktor for benskjørhet. Den store kohorten av menn med osteoporose avslørte bare en svak assosiasjon mellom FGF23 og benmineraltetthet (BMD) som ble redusert ved justering for potensielle forstyrrelser, inkludert alder, høyde, vekt og røyking [2]. En annen studie hos menn med osteoporose viste også at lårhals-BMD ikke var signifikant endret i forskjellige FGF23-kvartiler [28]. Derimot fant studiene på postmenopausale kvinner at FGF23 hadde en sterk negativ korrelasjon med BMD [1] og en signifikant assosiasjon med lårbens-BMD etter justering for PTH, 25(OH)D og leptin [4]. Videre viste en annen tverrsnittsstudie på osteoporosepasienter, hvor majoriteten er kvinner, en svak uavhengig assosiasjon mellom høy FGF23 og avdød trabekulær beinmikroarkitektur, men ikke kortikalt bein [3]. Imidlertid var dette beviset utilstrekkelig til å bevise at heving av FGF23 hadde en klinisk signifikant effekt på å redusere BMD hos kvinner. Mangelen på en uavhengig assosiasjon mellom FGF23-nivå og aldersrelatert osteoporose antyder at en autokrin/parakrin effekt av FGF23 ikke spiller en signifikant rolle i patogenesen av aldersrelatert osteoporose.

Referanser

1. Shen, J.; Fu, S.; Song, Y. Relationship of Fibroblast Growth Factor 23 (FGF-23) Serumnivåer med lav beinmasse hos postmenopausale kvinner. J. Cell. Biochem. 2017, 118, 4454–4459. [CrossRef] [PubMed]

2. Marsell, R.; Mirza, MA; Mallmin, H.; Karlsson, M.; Mellström, D.; Orwoll, E.; Ohlsson, C.; Jonsson, KB; Ljunggren, O.; Larsson, TE Sammenheng mellom fibroblastvekstfaktor-23, kroppsvekt og bentetthet hos eldre menn. Osteoporos. Int. 2009, 20, 1167–1173. [CrossRef] [PubMed]

3. Rupp, T.; Butscheidt, S.; Vettorazzi, E.; Oheim, R.; Barvencik, F.; Amling, M.; Rolvien, T. Høye FGF23-nivåer er assosiert med svekket trabekulær beinmikroarkitektur hos pasienter med osteoporose. Osteoporos. Int. 2019, 30, 1655–1662. [CrossRef]

4. Bilha, SC; Bilha, A.; Ungureanu, MC; Matei, A.; Florescu, A.; Preda, C.; Covic, A.; Branisteanu, D. FGF23 Beyond the Kidney: En ny beinmasseregulator i den generelle befolkningen. Horm. Metab. Res. 2020, 52, 298–304. [CrossRef] [PubMed]

5. Shimada, T.; Kakitani, M.; Yamazaki, Y.; Hasegawa, H.; Takeuchi, Y.; Fujita, T.; Fukumoto, S.; Tomizuka, K.; Yamashita, T. Målrettet ablasjon av Fgf23 viser en viktig fysiologisk rolle for FGF23 i fosfat- og vitamin D-metabolismen. J. Clin. Undersøk. 2004, 113, 561–568. [CrossRef] [PubMed]

6. Takeshita, A.; Kawakami, K.; Furushima, K.; Miyajima, M.; Sakaguchi, K. Sentral rolle til det proksimale tubulære Klotho/FGF-reseptorkomplekset i FGF23-regulert fosfat- og vitamin D-metabolisme. Sci. Rep. 2018, 8, 6917. [CrossRef]

7. Ben-Dov, IZ; Galitzer, H.; Lavi-Moshayoff, V.; Goetz, R.; Kuro-o, M.; Mohammadi, M.; Sirkis, R.; Naveh-Many, T.; Silver, J. Biskjoldbruskkjertelen er et målorgan for FGF23 hos rotter. J. Clin. Undersøk. 2007, 117, 4003–4008. [CrossRef]

8. Kawaguchi, H.; Manabe, N.; Miyaura, C.; Chikuda, H.; Nakamura, K.; Kuro-o, M. Uavhengig svekkelse av osteoblast- og osteoklastdifferensiering hos klotho-mus som viser osteopeni med lav omsetning. J. Clin. Undersøk. 1999, 104, 229-237. [CrossRef]

9. Masuyama, R.; Stockmans, I.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Maes, C.; Carmeliet, P.; Bouillon, R.; Carmeliet, G. Vitamin D-reseptor i kondrocytter fremmer osteoklastogenese og regulerer FGF23-produksjonen i osteoblaster. J. Clin. Undersøk. 2006, 116, 3150–3159. [CrossRef]

10. Yoshiko, Y.; Wang, H.; Minamizaki, T.; Ijuin, C.; Yamamoto, R.; Suemune, S.; Kozai, K.; Tanne, K.; Aubin, JE; Maeda, N. Mineraliserte vevsceller er en hovedkilde til FGF23. Bone 2007, 40, 1565–1573. [CrossRef]

11. Mirams, M.; Robinson, BG; Mason, RS; Nelson, AE Ben som en kilde til FGF23: regulering av fosfat? Bone 2004, 35, 1192–1199. [CrossRef] [PubMed]

12. Li, Y.; Han, X.; Olauson, H.; Larsson, TE; Lindgren, U. FGF23 påvirker skjebnebestemmelsen til mesenkymale stamceller. Calcif. Tissue Int. 2013, 93, 556–564. [CrossRef] [PubMed]

13. Bon, N.; Frangi, G.; Sourice, S.; Guicheux, J.; Beck-Cormier, S.; Beck, L. Fosfatavhengig FGF23-sekresjon moduleres av PiT2/Slc20a2. Mol. Metab. 2018, 11, 197–204. [CrossRef]

14. Takashi, Y.; Kosako, H.; Sawatsubashi, S.; Kinoshita, Y.; Det på.; Tsoumpra, MK; Nangaku, M.; Abe, M.; Matsuhisa, M.; Kato, S.; et al. Aktivering av ikke-liganderte FGF-reseptorer med ekstracellulært fosfat potenserer proteolytisk beskyttelse av FGF23 ved dets O-glykosylering. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 11418–11427. [CrossRef] [PubMed]

15. Krajisnik, T.; Björklund, P.; Marsell, R.; Ljunggren, O.; Akerström, G.; Jonsson, KB; Westin, G.; Larsson, TE Fibroblast-vekstfaktor-23 regulerer paratyreoideahormon og 1alfa-hydroksylase-ekspresjon i dyrkede bovine parathyroidceller. J. Endocrinol. 2007, 195, 125–131. [CrossRef] [PubMed]

16. Olauson, H.; Lindberg, K.; Amin, R.; Sato, T.; Jia, T.; Goetz, R.; Mohammadi, M.; Andersson, G.; Lanske, B.; Larsson, TE Parathyroid-spesifikk sletting av Klotho avdekker en ny kalsineurin-avhengig FGF23-signalvei som regulerer PTH-sekresjon. PLoS Genet. 2013, 9, e1003975. [CrossRef] [PubMed]

17. Kantham, L.; Quinn, SJ; Egbuna, OI; Baxi, K.; Butters, R.; Pang, JL; Pollak, MR; Goltzman, D.; Brown, EM Den kalsiumfølende reseptoren (CaSR) forsvarer seg mot hyperkalsemi uavhengig av dens regulering av sekresjon av biskjoldbruskhormon. Er. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 2009, 297, E915–E923. [CrossRef]

18. Ferrè, S.; Hoenderop, JGJ; Bindels, RJM Sensingsmekanismer involvert i Ca2 pluss og Mg2 pluss homeostase. Nyre Int. 2012, 82, 1157–1166. [CrossRef]

19. Murali, SK; Roschger, P.; Zeitz, U.; Klaushofer, K.; Andrukhova, O.; Erben, RG FGF23 Regulerer beinmineralisering på en 1,25(OH)2D3 og Klotho-uavhengig måte. J. Bone Mineral. Res. 2016, 31, 129–142. [CrossRef]

20. Mackenzie, NCW; Zhu, D.; Milne, EM; kan ikke Hof, R.; Martin, A.; Quarles, DL; Millán, JL; Farquharson, C.; MacRae, VE Endret beinutvikling og en økning i FGF-23-uttrykk i Enpp1−/−-mus. PLoS ONE 2012, 7, e32177. [CrossRef]

21. Ho, AM; Johnson, MD; Kingsley, DM Rollen til museank-genet i kontroll av vevsforkalkning og leddgikt. Science 2000, 289, 265–270. [CrossRef] [PubMed]

22. Russell, RG; Bisaz, S.; Donath, A.; Morgan, DB; Fleisch, H. Uorganisk pyrofosfat i plasma hos normale personer og pasienter med hypofosfatasi, osteogenesis imperfecta og andre bensykdommer. J. Clin. Undersøk. 1971, 50, 961–969. [CrossRef] [PubMed]

23. Lieben, L.; Masuyama, R.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Schrooten, J.; Baatsen, P.; Lafage-Proust, MH; Dresselaers, T.; Feng, JQ; Bonewald, LF; et al. Normokalcemi opprettholdes hos mus under forhold med kalsiummalabsorpsjon ved vitamin D-indusert hemming av benmineralisering. J. Clin. Undersøk. 2012, 122, 1803–1815. [CrossRef] [PubMed]

24. Yuan, Q.; Jiang, Y.; Zhao, X.; Sato, T.; Densmore, M.; Schüler, C.; Erben, RG; McKee, MD; Lanske, B. Økt osteopontin bidrar til hemming av benmineralisering hos mus med FGF23-mangel. J. Bone Miner. Res. Av. J. Am. Soc. Benmineral. Res. 2014, 29, 693–704. [CrossRef] [PubMed]

25. Murshed, M.; Harmey, D.; Millán, JL; McKee, MD; Karsenty, G. Unik samuttrykk i osteoblaster av bredt uttrykte gener står for den romlige begrensningen av ECM-mineralisering til beinet. Genes Dev. 2005, 19, 1093–1104. [CrossRef] [PubMed]

26. Addison, WN; Azari, F.; Sørensen, ES; Kaartinen, MT; McKee, MD Pyrofosfat hemmer mineraliseringen av osteoblastkulturer ved å binde seg til mineraler, oppregulere osteopontin og hemme alkalisk fosfataseaktivitet. J. Biol. Chem. 2007, 282, 15872–15883. [CrossRef]

27. Allard, L.; Demoncheaux, N.; Machuca-Gayet, I.; Georgess, D.; Coury-Lucas, F.; Jurdic, P.; Bacchetta, J. Bifasiske effekter av vitamin D og FGF23 på menneskelig osteoklastbiologi. Calcif. Tissue Int. 2015, 97, 69–79. [CrossRef]

28. Lane, NE; Parimi, N.; Corr, M.; Yao, W.; Cauley, JA; Nielson, CM; Ix, JH; Kado, D.; Orwoll, E. Association of serum fibroblast growth factor 23 (FGF23) and incident fractures in older men: The Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) study. J. Bone Miner. Res. 2013, 28, 2325–2332. [CrossRef]

Wachiranun Sirikul 1 , Natthaphat Siri-Angkul 2,3,4, Nipon Chattipakorn 2,3,4 og Siriporn C. Chattipakorn 2,4,5,

1 Institutt for samfunnsmedisin, Det medisinske fakultet, Chiang Mai University, Chiang Mai 50200, Thailand; wachiranun.sir@cmu.ac.th

2 Nevrofysiologisk enhet, Cardiac Electrophysiology Research and Training Center, Det medisinske fakultet, Chiang Mai University, Chiang Mai 50200, Thailand; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (NC)

3 Cardiac Electrophysiology Unit, Institutt for fysiologi, Det medisinske fakultet, Chiang Mai University, Chiang Mai 50200, Thailand

4 Center of Excellence in Cardiac Electrophysiology Research, Chiang Mai University, Chiang Mai 50200, Thailand

5 Institutt for oral biologi og diagnostiske vitenskaper, Det odontologiske fakultet, Chiang Mai University, Chiang Mai 50200, Thailand