Kan SARS-CoV-2 forårsake direkte nyre- og nyreinfeksjon?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Avdeling for nefrologi, hypertensjon og nyretransplantasjon, University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA; b Institutt for patologi og laboratoriemedisin, David Geffen School of Medicine ved University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Nøkkelord:COVID-19, SARS-CoV-2, nyrepatologi, immunhistokjemi, ribonukleinsyre

Abstrakt

Kontekst: Å finne ut om SARS-CoV-2 forårsaker direkte infeksjon i nyrene er utfordrende på grunn av begrensninger i bildebehandling og molekylære verktøy.

Gjenstand for vurdering: Et økende antall motstridende nyrebiopsi- og obduksjonsrapporter fremhever dette kontroversielle problemet.

Second Opinion: Basert på det kollektive beviset, vil terapier som forbedrer hemodynamisk stabilitet og oksygenering, eller demper komplementaktivering, sannsynligvis forbedre akuttnyreskade i covid-19. På dette tidspunktet, om hemming av virusinfeksjon og replikasjon modulerer direktenyre skaderer ikke entydig.

Cistanche kan forbedre nyrefunksjonen

Introduksjon

Det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) virusutbruddet i Kina på slutten av 2019 førte til COVID-19-pandemien, som har krevd over 1 million liv per 1. oktober 2020 SARS-CoV-2 viser bred organotropisme, det vil si at celler i mange organsystemer kan bli direkte infisert og kan fungere som et reservoar for viruset. Angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) er den funksjonelle reseptoren for SARS-CoV-2 og kommer til uttrykk i de fleste organer, med høyest ekspresjon i nyrene (proksimale tubulære celler og podocytter) og ileum [1]. Gitt det som er kjent om ACE2-vevsfordeling, er sammenhengen mellom akuttnyre skadeog økt dødelighetsrisiko i COVID-19, og det presserende behovet for å identifisere terapeutiske mål, er det ingen overraskelse at SARS-CoV- 2-assosiertnyreskadeer et område med aktiv forskning.

Flere indirekte veier for SARS-CoV-2 akuttnyreskadehar blitt belyst. Nyrepatologi viser varierende grad av akutt tubulær skade som inkluderer nekrose når den er alvorlig, på grunn av en kombinasjon av en virusindusert cytokinstorm, hypoksemi og polyfarmasi. Komplement- og koagulasjonskaskader utløses og kan aktivere hverandre [2]; imidlertid er nyretrombotisk mikroangiopati kun til stede i en undergruppe av tilfeller [3–6]. Noen få tilfeller av glomerulær sykdom er rapportert, hvor det vanligste er kollapsende glomerulopati [6–10] som kan assosieres med høyrisiko APOL1-genvarianter [7–9]. Minimal endringssykdom, membranøs glomerulopati, anti-GBM-sykdom, infeksjonsassosiert glomerulonefritt og ANCA-assosiert vaskulitt er også rapportert samtidig med SARS-CoV-2-infeksjon [3, 6, 7, 11–13].

Cistanche kan forbedre nyrefunksjonen

Tabell 1. Sammendrag av studier per 30. november 2020 som har undersøkt direkte nyreinfeksjon med SARS-CoV-2

Enten direkte viralnyreinfeksjonoppstår med SARS-CoV-2 er et kontroversielt emne. Deteksjonsmetoder inkluderer histologi, det vil si immunhistokjemi (IHC) og transmisjonselektronmikroskopi (TEM), og ribonukleinsyre (RNA) analyser, det vil si in situ hybridisering (RNA-ISH) og kvantitativ sanntids revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR). Disse metodene har iboende begrensninger.

IHC er kun gyldig hvis antistoffproben er spesifikk; Dessverre har ikke de kommersielt tilgjengelige antistoffene rettet mot SARS-CoV-2 nukleokapsidprotein (NP) og spike (S)-antigener blitt godt validert. Spesielt er det bekymringer med anti-SARS-NP-antistoffet fra klon ID: 019 (Sino Biological, Beijing, Kina) som har blitt testet under en rekke forhold og har vist uspesifikk positiv farging i nyreparenkymeta [8]. Dessuten er proksimale tubuli utsatt for uspesifikk farging av mange antistoffer på grunn av deres intense absorpsjonskapasitet.

TEM er utfordrende ettersom mange ultrastrukturer (kalt viruslignende partikler) kan etterligne virus [14]. For eksempel kan multivesikulære legemer i podocyttcytoplasma og clathrin-belagte endocytoserte vesikler i tubulære epitelceller ha utseendet til en viral korona [8, 15]. Flere undersøkelser av biopsier før COVID-epoken har vist strukturer som er morfologisk identiske med de som er rapportert som "SARS-CoV-2 virale partikler" [16, 17]. Til dags dato er det ikke rapportert om studier som bruker immunelektronmikroskopi for spesifikke virale antigener.

RNA-analyser anses som de mest sensitive og spesifikke, men kan være begrenset hvis viruset er tilstede under deteksjonsnivået. RT-PCR krever homogenisering av en vevsprøve og kan rapportere en falsk positiv hvis blod ikke vaskes nøye ut fra prøven, slik at testen faktisk oppdager ekstracellulært sirkulerende virus. Videre, hvis vevsprøver innhentes ved obduksjonstidspunktet, kan omfanget av postmortem autolyse og celledegenerasjon komplisere tolkningen av virale deteksjonsanalyser.

Cistanche kan tonifisere nyre

Motstridende studier publisert mellom april og november 2020 har provosert frem en pågående debatt om hvorvidt SARS-CoV-2 forårsaker direkte nyreinfeksjon (tabell 1). Flere postmortem-studier har rapportert påvisning av SARS-CoV-2 ved elektronmikroskopi, IHC og/eller RNA-analyser [18–23] (inkludert ett medRxiv-preprint av Diao et al.). Det er verdt å merke seg at 2 av disse studiene brukte anti-SARS-NP-antistoffet som har reist bekymring for et uspesifikt signal som diskutert ovenfor [8]. Puelles et al. [22] ga overbevisende bevis på punktert farging av viralt RNA i glomeruli og tubuli ved in situ hybridisering, og studien deres inkluderte flere SARS-CoV-2 negative kontroller. Studien av Braun et al. [20] demonstrerte vellykket infeksjon av dyrkede tubulære epitelceller i nyre fra primater, ved bruk av homogeniserte nyreprøver oppnådd ved obduksjonstidspunktet fra SARS-CoV-2-pasienter; Imidlertid kan muligheten for virus tilstede i gjenværende blod i nyrevevet også forklare denne observasjonen.

Det er verdt å merke seg at vanskeligheter med å tolke RNA-ISH i obduksjonsvev er rapportert [5] der det er sjelden tubulær positivitet hos både SARS-CoV-2-positive og -negative pasienter. Således, i obduksjonsvev, kan RNA-ISH vise falske positiver, og terskelen så vel som karakteristika for ekte positiv farging gjenstår å bli etablert.

Derimot har ikke biopsidata fra levende pasienter og andre obduksjonsstudier påvist SARS-CoV-2 i nyrene via IHC, RT-PCR og RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Det er mulig at fraværet av virusdeteksjon kan gjenspeile viral fjerning fra nyrene, da det ofte er forsinkelser mellom initial SARS-CoV-2-infeksjon og enten nyrebiopsi eller obduksjon. Ikke desto mindre stemmer de negative rapportene mer overens med det faktum at SARS-CoV-2 sjelden oppdages i urinen, og urinnivåer ikke korrelerer med graden avnyreskade[26, 27]. Videre er blodnivåene også generelt lave eller ikke-detekterbare [27]. Disse dataene støtter oppfatningen om at flertallet av SARSCoV-2 nyrekomplikasjoner sannsynligvis skyldes indirekte mekanismer, selv om et mindretall av tilfellene faktisk kan vise direkte nyrevirusinfeksjon.

Gitt denne kontroversen, bør fremtidige studier bruke strenge kontroller inkludert både SARS-CoV-2-positivt og -negativt vev. Multimodelldeteksjonsstrategier inkludert IHC, RNA-ISH og immunelektronmikroskopi er garantert. Vi tror uten immunelektrondeteksjon, morfologisk evaluering ved hjelp av elektronmikroskopi alene er ikke tilstrekkelig for å bekrefte tilstedeværelsen av virale partikler. Heldigvis dukker det opp publiserte valideringsstudier av SARS-CoV-2-antistoffer og RNA-ISH [28] som vil hjelpe til med å veilede bruken av passende kommersielt tilgjengelige antistoffer og RNA-ISH-prober.

Bevis for viral replikasjon i humane nyreceller gjenstår å bli bekreftet [29, 30]. Basert på det kollektive beviset, vil terapier som forbedrer hemodynamisk stabilitet og oksygenering, eller demper aktivering av komplement, sannsynligvis lindre akutt nyreskade ved COVID-19. På dette tidspunktet, om hemming av virusinfeksjon og replikasjon modulerer direktenyreskaderer ikke entydig.

Erklæring om interessekonflikt

WL Lau har mottatt æresbevisninger og/eller støtte fra Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi og ZS Pharma. JE Zuckerman er betalt konsulent for Leica Biosystems. A. Gupta har sendt inn 3 foreløpige patentsøknader for bruk av PGD2 og tromboksan A2-antagonister, inkludert ramatroban, som behandling for COVID-19 (Søknad nr. 63/003.286 inngitt 31. mars 2020; 63/005.205 inngitt den 3. april 2020; og 63/027.751 innlevert 2. mai 2020). K. Kalantar-Zadeh har mottatt æresbevisninger og/eller støtte fra Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate og ZS Pharma.

Finansieringskilder

Forfatterne anerkjenner finansiering fra NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) og NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Forfatterbidrag

WLL og JEZ utarbeidet manuskriptet. WLL, JEZ, AG og KKZ gjorde revisjoner og godkjente den endelige manuskriptversjonen.

Cistanche kan beskytte nyreinfeksjon

Referanser

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Er nyrene et mål for SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1. juni 2020; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Akutt nyreskade i COVID-19: nye bevis på en distinkt patofysiologi. J Am Soc Nephrol. Jul 2020;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multisenter klinikopatologisk korrelasjon av nyrebiopsier utført hos COVID-19-pasienter med akutt nyreskade eller proteinuri. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Trombotisk mikroangiopati hos en pasient med COVID-19. Nyre Int. 2020 aug;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Postmortem nyrepatologiske funn hos pasienter med COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: assosiert nyreskade: en serie med nyrebiopsifunn. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Nyrebiopsifunn hos pasienter med COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kollapsende glomerulopati hos en pasient med COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Nyrebiopsifunn hos pasienter med COVID-19, nyreskade og proteinuri. Am J Kidney Dis. 18. november 2020.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akutt nyreskade på grunn av kollapsende glomerulopati etter COVID-19-infeksjon. Kidney Int Rep. 2020 28. april;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multisenter klinikopatologisk korrelasjon av nyrebiopsier utført hos COVID-19-pasienter med akutt nyreskade eller proteinuri. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Anti-glomerulær basalmembransykdom under COVID-19-pandemien. Nyre Int. 2020 sep; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA-assosiert vaskulitt med glomerulonefritt ved COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivesikulære legemer som etterligner SARS-CoV-2 hos pasienter uten COVID-19. Nyre Int. 2020 jul;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Histopatologiske og ultrastrukturelle funn i postmortem nyrebiopsimateriale hos 12 pasienter med AKI og COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.