Effektendring av kroppsmasseindeks og nyrefunksjon på insulinfølsomhet blant pasienter med moderat CKD og friske kontroller
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Elvis A. Akwo1,2,3,6, Melis Sahinoz4,6, Aseel Alsouqi4, Edward D. Siew1,2,3 , T. Alp Ikizler1,2,3,7og Adriana M. Hung1,2,3,5,7
1Avdeling for nefrologi og hypertensjon, Institutt for medisin, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA;2Vanderbilt Center for Kidney Disease, Nashville, Tennessee, USA;3Tennessee Valley Healthcare System, Nashville VA Medical Center, Nashville, Tennessee, USA;4Institutt for medisin, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA; og5Vanderbilt Precision Nephrology Program, Nashville, Tennessee, USA
Introduksjon: Insulinresistens og fedme er utbredt iKronisk nyre sykdom(CKD) pasienter. Samspillet mellomkroppsmasseindeks(BMI) ognyrefunksjonover kontinuumet av estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) er ukjent. Metoder: I en tverrsnittsstudie av 139 pasienter, 52 med CKD (Kronisk nyre sykdom) trinn 3 og 4 og 87 pasienter med normal eGFR, målte viinsulinfølsomhetindex (ISI) using the hyperinsulinemic-euglycemic clamp and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). We investigated the interaction between eGFR and BMI in their association with ISI and HOMA-IR using linear models with robust standard errors. Results: Median age was 56 (42, 66) years, 50.4% were female, and 36% were African American. Patients with low eGFR (w30 ml/min per 1.73 ㎡ ) had low ISI (2.3 mg/min per mU/ml) regardless of BMI. Among patients with preserved eGFR (>90 ml/min per 1,73㎡), hadde BMI en større effekt på ISI (6,3 mg/min per mU/ml ved en BMI på 20 kg/㎡ vs. 4,6 mg/min per mU/ml ved en BMI på 30 kg/㎡ ) (P for interaksjon=0.046). I modeller justert for demografi og log-transformert interleukin-6, høysensitivt C-reaktivt protein, leptin og adiponectin, ble en 1-SD (28 ml/min per 1,73 ㎡) lavere eGFR assosiert med en statistisk signifikant reduksjon på 1.14-enhet i ISI (95 prosent konfidensintervall=1.80, -0.48) blant ikke-overvektige pasienter. Blant overvektige pasienter var effektestimatet -0.25 (95 prosent konfidensintervall =- 0.88, 0.39). Sammenhengen mellom BMI og HOMA-IR var sterkere hos pasienter med lavere eGFR (P for interaksjon=0.005). Konklusjon: Både eGFR og BMI er uavhengig assosiert medinsulinfølsomhet, men styrken til sammenhengen mellom BMI oginsulinfølsomhetvarierer betydelig på tvers av eGFR.
Kidney Int Rep (2021) 6, 2811–2820; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.08.031
SØKEORD:Kronisk nyre sykdom; insulinresistens; interaksjon;nyrefunksjon; fedme Publisert av Elsevier Inc. på vegne av International Society of Nephrology. Dette er en artikkel med åpen tilgang under CC BY-NC-ND-lisensen
Cistanche kan behandleKronisk nyre sykdomog forbedre nyrefunksjonen
Insulinresistens er vanlig hos pasienter medKronisk nyre sykdom(CKD) og kan representere en kritisk kobling mellom CKD(Kronisk nyre sykdom)og den økte risikoen for kardiovaskulær sykdom (CVD) observert i denne populasjonen. Tidligere litteratur antyder at insulinresistens ved CKD primært kan være relatert til en post-reseptorbindingsdefekt i insulinvirkningen i skjelettmuskulaturen1; dets metabolske korrelater er imidlertid multifaktorielle, slik som en reduksjon i clearance og dysregulering av adipocytokiner, hyperinsulinemi, systemisk betennelse og økt oksidativt stress.2-6 Samtidig forekomst av fedme hos en betydelig andel av CKD-pasienter kan potensielt forverre insulin resistens og forbindelser risikoen for nedstrøms kardiometabolske effekter, inkludert nedsatt glukosemetabolisme, endoteldysfunksjon og CVD. Den potensielle interaksjonen mellom effektene av svekketnyrefunksjonog fedme på insulinresistens kan være relatert til rollen som adipocytokinene leptin og adiponectin spiller, utskilt av visceralt fettvev og primært fjernet av nyrene. Leptin og adiponectin akkumuleres somnyrefunksjonavtar7,8; hos vedlikeholdshemodialysepasienter har leptin-til-adiponektin-forholdet vist seg å være den beste korrelasjonen av insulinresistens validert mot gullstandarden hyperinsulinemisk-euglykemisk klemme, sammenlignet med mer vanlig brukte praktiske indekser for insulinresistens som homeostasemodellvurderingen av insulinresistens (HOMA-IR) og den kvantitative insulinsensitivitetssjekkindeksen (QUICKI).9
Den potensielle interaksjonen mellomnyrefunksjonog mål på fedme - inkludert adipocytokiner - som prediktorer forinsulinfølsomhetblant ikke-diabetikere med eller uten CKD(Kronisk nyre sykdom)er ikke studert i detalj. Målet med denne studien var å undersøke interaksjonen mellom estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og surrogatmål for fett (kroppsmasseindeksog serumleptin) i deres assosiasjon med (i) perifertinsulinfølsomhetmålt via klemmeavledet insulinsensitivitetsindeks (ISI), og (ii) leverinsulinfølsomhetmålt ved hjelp av HOMA-IR-indeksen, i et utvalg av ikke-diabetikere med bevartnyrefunksjonog CKD trinn 3 og 4.
Cistanche for kronisk nyresykdom
MATERIALER OG METODER
Design og studieeksempel
Insulinresistensen iKronisk nyre sykdom(IRCKD) studie var en tverrsnitts klinikkbasert undersøkelse som inkluderte 140 personer: 52 pasienter med CKD(Kronisk nyre sykdom)trinn 3 og 4 og 88 kontroller (eGFR > 60 ml/min per 1,73 ㎡ ). Pasienter med CKD ble rekruttert fra Nashville Veterans Affairs (VA) medisinske senter. Kontroller ble rekruttert ved hjelp av Researchmatch.org, Vanderbilt University Medical Centers e-postdistribusjonslister og flyers i poliklinikkene. Alle studiedeltakerne var ikke-diabetikere ved påmelding og hadde enkroppsmasseindeks (BMI) >18 kg/㎡ . Diabetesstatus ble konstatert ved medisinsk historie, kartgjennomgang, bruk av antidiabetiske medisiner, glykert hemoglobin eller fastende glukose. I CKD-gruppen inkluderte vi pasienter $18 år med eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" without="" proteinuria="">5 g/24 timer, som hadde blodtrykk<160 00="" mm="" hg,="" with="" no="" change="" in="" their="" blood="" pressure="" medications="" 1="" month="" prior="" to="" enrollment.="" controls="" were="" 50="" to="" 80="" years="" of="" age="" and="" prehypertensive="" (systolic="" blood="" pressures="" 120-139="" mm="" hg="" and/or="" diastolic="" blood="" pressure="" 80-89="" mm="" hg)="" who="" had="" an="" egfr="" $60="" ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" with="" no="" proteinuria.="" controls="" on="" antihypertensive="" therapy="" were="" excluded.="" given="" our="" focus="" on="" investigating="" patterns="" of="">insulinfølsomhetblant overvektige og normalvektige pasienter langsnyrefunksjonkontinuum ekskluderte vi pasienter med BMI<18 kg/㎡="" (considered="" to="" be="">
I begge gruppene ekskluderte vi gravide eller ammende kvinner, pasienter på insulinsensibiliserende medisiner for behandling av metabolsk syndrom, pasienter med dekompensert hjertesvikt, eller de som hadde hatt en akutt CVD-hendelse de siste 6 månedene. Vi ekskluderte også pasienter som hadde fått systemiske glukokortikoider/immunomodulatorer innen 1 måned etter registrering eller hadde aktive/alvorlige inflammatoriske sykdommer. Studien ble godkjent av Vanderbilt University Medical Center og VA institusjonelle vurderingsstyrer, og informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne.
Studieprosedyrer
Blodprøver
Prøver brukt til å måle glukose ble behandlet ved bruk av en GM9 glukoseanalysator (Analox Instruments, Atlanta, GA). Prøver for insulin, adiponectin og leptin ble trukket inn i etylendiamintetraeddiksyre (EDTA)-rør, sentrifugert innen 10 til 15 minutter ved 3000 RPM og lagret ved -800. Insulin- og leptinprøver ble analysert ved Vanderbilts Hormonal Lab Core. Høymolekylært adiponektin og interleukin 6 (IL-6) ble målt ved enzymkoblet immunosorbentanalyse (R&D Systems, Minneapolis, MN) og høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP) ble målt ved Vanderbilt Clinical laboratorium ved den immunoturbidimetriske metoden.
Hyperinsulinemisk euglykemisk klemme
Klemmen ble utført for å vurdere avhending av glukose i hele kroppen hos alle studiedeltakerne etter en 8-times faste over natten ved å bruke glukoseklemmeteknikken som opprinnelig ble beskrevet av DeFronzo et al.10. Kort fortalt ble 2 perifere iv-katetre plassert i overekstremitetene, og fastende blodprøver ble tatt. En intravenøs infusjon av humant vanlig insulin (50 enheter/50 ml 0,9 prosent normal saltvannsoppløsning) ble satt i gang med en konstant hastighet på 80 mU/m2 per min for CKD-pasienter og 40 mU/m2 per min for kontroller for å oppnå hyperinsulinemi, for å undertrykke hepatisk glukoseproduksjon, og for å øke glukosedisponeringen i skjelettmuskulaturen. På grunn av økt motstand mot insulinvirkning ved CKD(Kronisk nyre sykdom)pasienter sammenlignet med kontroller, var en høyere dose insulin nødvendig for å fullstendig undertrykke hepatisk glukoseproduksjon. Samtidig ble en intravenøs infusjon av 20 prosent dekstrose administrert med variabel hastighet for å "klemme" blodsukkerkonsentrasjoner i det euglykemiske området (90-105 mg/dl), og en glukoseanalysator ble brukt til å måle blodsukkeret hver gang 5 minutter. En infusjon av kaliumfosfat ble også gitt for å forhindre hypokalemi som følge av hyperinsulinemi. Innen 150 minutter etter initiering av insulininfusjonen, en steady-state av euglykemi, definert som<10% variation="" in="" blood="" glucose="" readings="" for="" $30="" minutes="" at="" a="" constant="" infusion="" of="" 20%="" dextrose,="" was="">
Forutsatt at hepatisk glukoseproduksjon ble undertrykt av den hyperinsulinemiske tilstanden og at det ikke ble observert noen nettoendring i blodsukkerkonsentrasjoner under steady-state klemmeforhold, estimerte vi glukosedisponeringshastigheten (M), som er lik gjennomsnittlig glukoseinfusjonshastighet under steady-state -stat. Den estimerte M-verdien ble normalisert til kroppsvekt og brukt til å beregne den klemmeavledede ISI.
Cistanche kan behandle kronisk nyresykdom
Studieresultater
De viktigste avhengige variablene for denne studien var muskler og leverinsulinfølsomhetmålt ved bruk av clamp-avledet ISI og HOMA-IR, henholdsvis. Gullstandarden for å vurdere perifer insulinfølsomhet er den hyperinsulinemisk-euglykemiske klemmen, som måler hele kroppeninsulinfølsomhetin vivo ettersom den direkte måler glukoseavhending etter undertrykkelse av hepatisk glukoseproduksjon under steady-state forhold.10 HOMA-IR er produktet av fastende plasmainsulin og glukose, som er en indeks for leverinsulinresistens11
ISI=M/(G×DI),12 der M er glukosedisponeringshastigheten i mg/kg/min og beregnes som M= (drekstroseinfusjonshastighet ved steady state i ml/h × 184) / (vekt i kg ×60); G er gjennomsnittlig steady-state glukosekonsentrasjon i mg/dl; og DI er forskjellen i plasmainsulinkonsentrasjoner ved begynnelsen og slutten av steady-state-perioden målt i mU/ml. HOMA-IR=fastende seruminsulin (mU/ml) ×fastende plasmaglukose (mg/dl)/405.5,11,13,14
Kovariater
De viktigste uavhengige variablene for denne studien var eGFR, BMI (vekt [kg]/høyde [m]2), og serumleptin. eGFR ble beregnet ved å brukeKronisk nyre sykdomEpidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning.15 Deltakerne ble klassifisert som overvektige basert på Verdens helseorganisasjons kuttpunkter som BMI $30 kg/m2, og CKD ble definert som eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">2. Kovariater inkluderte demografi, inflammatoriske markører (IL-6 og hsCRP) og adipocytokiner (adiponectin og leptin).
Statistisk analyse
Interaksjon mellom eGFR og kontinuerlig BMI som determinanter for ISI og HOMA-IR
En multivariabel lineær regresjonsmodell ble utstyrt med ISI som avhengig variabel; eGFR og BMI som uavhengige hovedvariabler (modellert lineært), og inkludert et eGFR BMI interaksjonsledd. Estimater av gjennomsnittlig ISI ble oppnådd for området av verdier for eGFR og BMI som vi hadde mest data for (2,5 til 97,5 persentil). Modellbaserte estimater av gjennomsnittlig ISI ble plottet mot både eGFR og BMI ved å bruke konturplott for å vise potensielle interaksjonsmønstre. Denne analysen ble gjentatt ved å bruke log leptin i stedet for BMI som et mål på funksjonelt fett. Alle analysene ovenfor ble gjentatt for HOMA-IR som avhengig variabel
Lineært forhold mellom eGFR og mål påInsulinfølsomhetPå tvers av BMI-kategorier
For å undersøke den potensielle effektmodifiseringen av assosiasjonen av eGFR med ISI ved fedme, ble en lineær modell med ISI som avhengig variabel utstyrt med følgende parametere: eGFR, BMI-kategori (overvektig vs. ikke-overvekt) og en eGFR×BMI-kategoriinteraksjon termin (modell 1). Lineære kontraster ble brukt for å oppnå gjennomsnittlig forskjell (b) i ISI per SD-endring i eGFR blant overvektige og ikke-overvektige deltakere. Denne analysen ble gjentatt ved å bruke HOMA-IR-indeksen som avhengig variabel. Modeller ble deretter justert for plasmanivåer av inflammatoriske markører (IL-6 og hsCRP) og adipocytokiner (leptin og adiponectin) i modell 2. Disse variablene (IL-6, hsCRP, adiponectin og leptin) var log -transformert og modellert med begrensede kubiske splines med 4 knop. Knuter ble plassert i kvantiler av kovariate fordelinger, likt fordelt i prøvestørrelse.16 Forvirrende effekter ble undersøkt ved ytterligere justering for alder, kjønn og rase i modell 3. Analyser begrenset til friske kontroller ble også utført.
I fullstendig stratifiserte analyser ble justerte gjennomsnittlige forskjeller i HOMA-IR-skåre beregnet på tvers av 4 kategorier (CKD/fedme, CKD/ikke-overvektige, ikke-CKD/overvektige, ikke-overvektige/ikke-CKD) ved bruk av lineære modeller, med ikke-overvektige/ikke-CKD-gruppen som referansekategori.
Alle modellene ble tilpasset ved bruk av robuste standardfeil for å lempe på homoskedastisitetsantakelser. Et 2-sidig signifikansnivå på 5 prosent ble brukt for statistiske slutninger, og alle analyser ble utført med Stata versjon 15.1 (StataCorp LLC, College Station, TX). Det var 6 manglende verdier for hsCRP, 2 for serumadiponectin og 1 for serum IL-6. Det ble utført komplette case-analyser.
Cistanche kan behandle kronisk nyresykdom
RESULTATER
Grunnlinjekarakteristikker for studieeksemplet
Baseline-karakteristika for de 139 deltakerne (52 CKD-pasienter og 87 kontroller) inkludert i disse analysene er presentert i tabell 1. Medianalderen var 56 år (interkvartilområde [IQR]=42, 66); 49,6 prosent var menn og 36 prosent var afroamerikanere. Median (IQR) eGFR blant CKD(Kronisk nyre sykdom)tilfeller og kontroller var 46,1 (40,4, 52,6) og 94,3 (84,9, 107,0) ml/min per 1,73 m2, henholdsvis. Sammenlignet med kontroller, CKD(Kronisk nyre sykdom)pasienter var eldre, hadde større sannsynlighet for å være overvektige og hadde høyere systolisk blodtrykk. CKD-pasienter hadde også høyere median fastende glukose, fastende insulin, HOMA-IR og serumleptin, men hadde lavere adiponectin, M-verdier og ISI sammenlignet med kontrollene (tabell 1).
Tabell 1. Grunnlinjekarakteristikker for studiedeltakere
data for kontinuerlige variabler presenteres som median (interkvartilt område). boost mellom gruppesammenlikninger var statistisk signifikante (P=0.005 for SBP, P=0.02 for BMI og P < 0.001="" for="" variablene)="" bortsett="" fra="" rase,="" leptin,="" og="" adiponectin.="" cckd=""><60 ml/min="" per="" 1.73="">2. under protein- og kreatininnivåer ble målt i punkturinprøver.
Forhold mellom eGFR, BMI og ISI
Log ISI var positivt korrelert med eGFR (r=0.39) og omvendt korrelert med BMI (r= -0.30) og log leptin (r= -0.42). Konturplottet i figur 1a viser assosiasjonen til ISI med både eGFR og BMI. Pasienter som samtidig hadde de laveste eGFR- og høyeste BMI-verdiene hadde den laveste gjennomsnittlige ISI (2,3 mg/min per mU per ml; avbildet i den øvre venstre delen av plottet), mens studiedeltakere med både høyeste eGFR og laveste BMI-verdier hadde den høyeste gjennomsnittlige ISI (7,4 mg/min per mU per ml; avbildet i nedre høyre del av plottet). Den fremhevede krumningen til konturlinjene antyder en interaksjon mellom BMI og eGFR i forbindelse med ISI. I figur 1a, pasienter med lav eGFR (spesielt den nedre marginen av CKD(Kronisk nyre sykdom)trinn 3 område, w30 ml/min per 1,73 m2) hadde lav ISI (2,9 mg/min per mU per ml, og dermed insulinresistent) selv med BMI innenfor normalområdet (20- 24,9 kg/m)2). Ved høyere eGFR var det en større endring i ISI per enhetsendring i BMI. For eksempel ved en eGFR på 90 ml/min per 1,73 m2, var gjennomsnittlig ISI 6,3 ved en BMI på 20 kg/m2og bare 4,6 ved en BMI på 30 kg/m2, en forskjell på 1,7 enheter. P-verdien for interaksjon var 0.046, noe som indikerer forskjeller i assosiasjonen mellom BMI og ISI ved lavere versus høyere eGFR. Lignende interaksjonsmønstre ble observert i interaksjonsanalyser ved bruk av log leptin i stedet for BMI (tilleggsfigur S1). Ved en lav eGFR på 30 ml/min per 1,73 m2, gjennomsnittlig ISI forble lav på 3,0 mg/min per mU per ml, med økende verdier av log leptin fra 1,4 til 2,9. Ved en høyere eGFR på 90 ml/min per 1,73 m2, var en tilsvarende økning i logleptin (fra 1,4 til 2,9) assosiert med et signifikant fall i gjennomsnittlig ISI fra 7,8 til 5,4 mg/min per mU per ml. P-verdien for interaksjon var 0.01, noe som indikerer signifikante forskjeller i assosiasjonen mellom log leptin og ISI ved lavere versus høyere eGFR.
Figur 1b viser differensialhellinger for det lineære forholdet mellom ISI og eGFR på tvers av BMI-kategorier. Regresjonshellingen for assosiasjonen mellom eGFR og ISI var større hos ikke-overvektige sammenlignet med overvektige personer. En 1-SD (28 ml/min per 1,73 m2) lavere eGFR var assosiert med en signifikant 1.33-enhet lavere (95 prosent konfidensintervall [CI]=-1.97, -0.70) ISI blant ikke-overvektige deltakere og bare en {{30}}.51-enhet lavere (95 prosent CI {{10}}.98, -0.05 ) ISI blant overvektige deltakere (P for interaksjon=0.04). Blant ikke-overvektige forsøkspersoner, etter justering for log IL-6, log hsCRP, log leptin og log adiponectin, forble lavere eGFR assosiert med en signifikant lavere ISI (b=-1.36; 95 prosent CI {{20 }}.02, - 0.70) (tabell 2). Hos overvektige deltakere var det en signifikant demping av regresjonshellingen mellom eGFR og ISI (b=-0.40; 95 prosent CI=-0.83, 0.04), som ikke lenger var signifikant. I modeller i tillegg justert for demografi (alder, kjønn og rase), ble lignende mønstre observert for ikke-overvektige (b=-1.14; 95 prosent KI=-1.80, -0.48) og overvektige (b=-0.25; 95 prosent KI=-0.88, 0.39) pasienter. Vi fant lignende mønstre i analyse begrenset til kontrollpersoner. Etter full justering for demografi (alder, kjønn og rase), log IL-6, log hsCRP, log leptin og log adiponectin, forble en 1-SD lavere eGFR assosiert med en signifikant 2.{{ 50}}enhet lavere (95 prosent KI=-3.96, -0.15) ISI hos ikke-overvektige personer, men bare en ikke-signifikant 0.80-enhet lavere (95 prosent KI {{59} }.01, 0.41) ISI blant overvektige personer. Figur 1c viser en brattere regresjonshelling for assosiasjonen av 1-SD høyere BMI med ISI blant deltakere med eGFR $60 (b=-0.97; 95 prosent CI=-1.55, {{71 }}.38) sammenlignet med pasienter med eGFR<60 (b="-0.43;" 95%="" ci="-0.82," -="">
Cistanche kan forbedre nyrefunksjonen
Forhold mellom eGFR, BMI og HOMA-IR
Log HOMA-IR var omvendt korrelert med eGFR (r=-0.49) og positivt korrelert med BMI (r=0.52) og log leptin (r=0.46). Figur 2a viser assosiasjonen mellom HOMA-IR og eGFR og BMI. HOMA-IR-skårene var lavere for personer med høyere eGFR sammenlignet med lavere eGFR, uansett BMI-verdi. For eksempel ved en BMI på 30 kg/m2, var HOMA-IR 2,1 for personer med en eGFR på 120 ml/min per 1,73 m2sammenlignet med 4,8 for personer med en eGFR på 30 ml/min per 1,73 m2. Derfor kan personer med høyere eGFR (120 ml/min per 1,73 m2) var signifikant insulinsensitive (lav HOMA-IR) selv med BMI i overvektsområdet. Enda viktigere, endringen i HOMA-IR per enhet endring i BMI var større ved lavere eGFR sammenlignet med høyere eGFR (som vist ved den større gradienten av konturer ved lavere vs. høyere eGFR). Blant personer med høyere eGFR (120 ml/min per 1,73 m2), forble HOMA-IR-skåre lave på 2,1 med økende BMI-verdier fra 20 til 30 kg/m2. Ved en lavere eGFR på 30 ml/min per 1,73 m2, en lignende gradient i BMI (20 til 30 kg/m2) var assosiert med en signifikant økning i gjennomsnittlig HOMA-IR fra 2,1 til 4,8. P-verdien for interaksjon var 0.005, noe som indikerer signifikante forskjeller i assosiasjonen mellom BMI og HOMA-IR ved lavere versus høyere eGFR. Lignende interaksjonsmønstre ble observert i interaksjonsanalyser ved bruk av log leptin i stedet for BMI (tilleggsfigur S2) for assosiasjonen med HOMA-IR.
Tabell 3 viser justerte gjennomsnittlige forskjeller i HOMA-IR-skåre for deltakere klassifisert som CKD/ikke-overvektige, overvektige/ikke-CKD(Kronisk nyre sykdom), og CKD/overvektige deltakere sammenlignet med den refererende ikke-CKD/ikke-overvektige gruppen. I modell 1 var gjennomsnittsforskjellen (b=4.39) i HOMA-IR-skåre for CKD/overvektige-gruppen større enn summen av gjennomsnittsforskjellene for CKD/ikke-overvektige (b=1. 91) og de ikke-CKD/overvektige gruppene (b=1.78), noe som tyder på signifikant synergistisk interaksjon (P for interaksjon < 0.001)="" mellom="" ckd="" og="" fedme="" med="" hensyn="" til="" høyere="" gjennomsnittlig="" homa-ir="" score.="" etter="" full="" justering="" for="" demografi,="" inflammatoriske="" markører="" og="" adipocytokiner,="" hadde="" ckd-pasienter="" (både="" overvektige="" og="" ikke-overvektige)="" fortsatt="" høyere="" homa-ir-skåre="" sammenlignet="" med="" den="" refererte="" ikke-ckd/ikke-overvektige="" gruppen,="" mens="" overvektige="" deltakere="" med="" bevart="" egfr="" ikke="" lenger="" hadde="" signifikant="" lavere="" homa="" -ir-score.="" diskusjon="" vi="" undersøkte="" sammenhengen="" mellom="" egfr="" og="" mål="" på="" fett="" (bmi="" og="" serumleptin)="" med="" muskler="" og="">insulinfølsomheti en ikke-diabetisk populasjon som omfatter pasienter med CKD(Kronisk nyre sykdom)trinn 3 og 4 og personer med bevart eGFR. Våre funn tyder på at eGFR og BMI begge er uavhengig assosiert med insulinfølsomhet, men at styrken til assosiasjonen mellom BMI oginsulinfølsomhetvarierer betydelig på tvers av eGFR-nivåer og insulinfølsomhetsfenotype.
Skjelettmuskulaturinsulinfølsomheteller klemmeavledet ISI ble i stor grad redusert ved lav eGFR og mindre sterkt assosiert med BMI (eller leptin) ved lav eGFR. I mellomtiden var assosiasjonen av BMI med hepatisk insulinfølsomhet (HOMA-IR) mer uttalt ved lavere eGFR-nivåer, med progressivt høyere BMI-nivåer som korrelerer med signifikant høyere leverinsulinresistens (forhøyet HOMA-IR). Derfor hadde overvektige pasienter med CKD markant uttalt leverinsulinresistens (forhøyet HOMA-IR) utover det som var forventet fra det uavhengige bidraget fra redusert eGFR og høy BMI, noe som fremhevet en synergistisk interaksjon mellom fedme og CKD(Kronisk nyre sykdom).
Pasienter med CKD har økt risiko for kardiovaskulær (CV) dødelighet, noe som ikke helt forklares av tradisjonelle CV-risikofaktorer. 17 Insulinresistens er assosiert med økt CVD-risiko selv i fravær av diabetes18 og regnes som en "utradisjonell" CV-risikofaktor ved CKD(Kronisk nyre sykdom)19 gjennom dens effekter på betennelse, endotelfunksjon og oksidativt stress.20-23 Nåværende bevis tyder på at insulinresistens også kan akselerere utviklingen av nyresykdom.24,25 Videre har vår gruppe26 tidligere rapportert at insulinresistens kan ha en betydelig rolle i sløsing med protein-energi ved CKD, spesielt hos vedlikeholdshemodialysepasienter.27 Karakterisering av de underliggende mekanismene er nøkkelen for å utvikle intervensjoner som kan forbedre insulinresistens og dens konsekvenser ved CKD.
Insulinresistens er tilstede selv i tidligere stadier av CKD(Kronisk nyre sykdom),28, og dens utbredelse øker med en ytterligere nedgang inyrefunksjon.29 Selv om patofysiologien til insulinresistens ved uremi har blitt anerkjent og utforsket over flere tiår, er bevis knyttet til effektene av moderat CKD og adipositas i insulinresistens fortsatt uavklart. Fliser et al. rapporterte at det ikke ble observert noen korrelasjon mellom eGFR oginsulinfølsomhetmålt ved iv-glukosetoleransetesten.28 Studier har antydet at BMI var den primære determinanten for insulinresistens på tvers av CKD(Kronisk nyre sykdom)spektrum hos ikke-diabetiske pasienter med CKD stadier 3 og 4, målt ved hyperinsulinemic-euglycemic clamp30 og HOMA-IR.5 I motsetning til våre resultater, Kobayashi et al. rapporterte en sammenheng mellomnyrefunksjonog insulinfølsomhet målt med klemmen hos ikke-diabetiske pasienter med varierende stadier av CKD(Kronisk nyre sykdom).24 In addition, data from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men study, which included a cohort of elderly men with baseline eGFR >50 ml/min per 1,73 m2, viste en positiv korrelasjon mellom eGFR oginsulinfølsomhetmålt med klemmeteknikken.31
Cistanche kan forbedre nyrefunksjonen
Våre nåværende funn introduserer forestillingen som redusertenyrefunksjoninteragerer med BMI i sammenheng med perifertinsulinfølsomhet. Ved lavere eGFR-nivåer ser nyresykdom ut til å være driveren for perifer insulinresistens, mens ved høyere eGFR kan BMI være den primære regulatoren av perifer insulinresistens uavhengig av eGFR. Patofysiologien til lav eGFR-assosiert perifer insulinresistens er kompleks og sannsynligvis multifaktoriell. Potensielle faktorer som er involvert inkluderer redusert clearance av insulin og adipocytokiner, kronisk betennelse, metabolsk acidose, økt oksidativt stress, uremiske toksiner, vitamin D-mangel, ukontrollert sekundær hyperparathyroidisme og anemi.32 Vi foreslår at adipocytokin dysregulering kan være den mest avgjørende faktoren som fremmer insulinresistens. og interaksjonsmønstrene observert i denne studien.
Vår studie antyder videre distinkte mønstre for ISI og HOMA-IR. Selv om høyere BMI er assosiert med redusert ISI på alle eGFR-nivåer, er størrelsen på denne assosiasjonen lavere når eGFR avtar. Ved en eGFR på 30 ml/min per 1,73 m2, viser forsøkspersoner markert perifer insulinresistens uavhengig av deres BMI. Derimot er korrelasjonen mellom BMI og leverinsulinresistens, målt ved HOMA-IR, større ved lavere Fr-nivåer. Denne forskjellen i resultatene mellom perifer og hepatisk insulinresistens stemmer overens med litteraturen om eksistensen av perifer insulinresistens ved CKD(Kronisk nyre sykdom).
Resultatene våre antyder også at betennelse og adipocytokin dysregulering potensielt spiller en nøkkelrolle i perifer insulinresistens hos overvektige pasienter, noe som er i samsvar med gjeldende litteratur. Akkumulerende bevis har gitt en direkte sammenheng mellom betennelse og fedme-indusert insulinresistens de siste tiårene. Fettvevsavledede pro-inflammatoriske cytokiner som tumornekrosefaktor-a (TNF-a) ble funnet å spille en rolle i fedmekoblet insulinresistens.33 Inflammatoriske cytokiner (TNF-a, IL-6) og nukleær faktor-kB (NF-kB) er kjent for å indusere insulinresistens ved økt serin-fosforylering av insulinreseptorsubstrat 1 (IRS-1).34–36Kronisk nyre sykdominduserer systemisk betennelse gjennom fettvevsdysfunksjon, som, kombinert med redusert clearance av adipocytokiner, forverrer ufølsomheten for insulinets metabolske virkninger.
Nåværende bevis angående hepatisk insulinvirkning ved CKD(Kronisk nyre sykdom)forblir uklart. Tidligere studier av DeFronzo et al.29 og Friedman et al.37 dokumenterte at endret insulinvirkning ved CKD først og fremst skyldes en dysfunksjon i glukoseopptaket i skjelettmuskulaturen. Imidlertid rapporterte Rubenfeld og Garber38 økt glukoseproduksjon ved CKD(Kronisk nyre sykdom)pasienter hovedsakelig fra økt glukoneogenese målt ved bruk av radiomerket alanin, noe som tyder på både perifer og hepatisk insulinresistens. I den nåværende studien rapporterer vi at HOMA-IR-score er størst ved lave eGFR-nivåer. Studier har vist at redusert eGFR fører til hyperinsulinemi (på grunn av redusert clearance), som er assosiert med redusert ekspresjon av GLUT4, nedsatt insulinsignalering og perifer insulinresistens. I stedet for en redusert endogen insulinproduksjon for å gjenvinne homeostase, oppstår en maladaptiv respons som er preget av økt insulinproduksjon for å overvinne insulinresistens, som selv opprettholder insulinresistens. Derfor, i sammenheng med samtidig redusert eGFR, redusert insulin- og adipocytokinclearance, og hyperinsulinemi, korrelerer progressivt høyere BMI eller økt adiposity med forverret insulinresistens. Dette kan delvis forklare hvorfor den synergistiske interaksjonen av samtidig lav eGFR og høy BMI korrelerer med mye høyere HOMA-IR-score enn forventet fra det enestående bidraget til enten lav eGFR eller høy BMI, som vist i tabell 3.
Begrensninger for denne studien inkluderer tverrsnittsdesignet, som øker muligheten for omvendt årsakssammenheng og begrenser årsaksmessige slutninger mellom CKD(Kronisk nyre sykdom)og insulinresistens. I tillegg hadde vår studie en relativt liten prøvestørrelse med utilstrekkelig kontrollmatching. Data fra større prospektive studier vil styrke potensialet for kausale slutninger. Studiepopulasjonen vår består også hovedsakelig av pasienter med CKD(Kronisk nyre sykdom)stadium 3, som begrenser generaliserbarheten til pasienter med mer avansert CKD. En annen begrensning er bruken av BMI som et surrogat av fett i CKD-populasjonen. Det faktum at BMI ikke inkluderer sløsing med protein-energi hos pasienter med CKD kan føre til feilklassifisering av pasienter med sarkopenisk fedme som normalt når kroppsfettprosenten deres faktisk vil klassifisere dem som overvektige. Dette blir ofte referert til som "fedmeparadokset."39 Styrkene ved studien vår inkluderer bruken av gullstandarden hyperinsulinemisk-euglykemisk klemme for å måle perifertinsulinfølsomhetog registrere deltakere med et tilstrekkelig bredt spekter av eGFR til å undersøke sammenhengen med insulinfølsomhet på tvers av BMI-nivåer.
Som konklusjon, selv om nyresykdom og fett er begge uavhengige faktorer som bidrar til insulinresistens ved CKD(Kronisk nyre sykdom), avhenger bidraget fra BMI til insulinresistens av stadiet av nyresykdom. Lavere eGFR er assosiert med nedsatt insulinvirkning i perifert vev, uavhengig av fett. Denne assosiasjonen av eGFR medinsulinfølsomhetser ut til å være mediert primært av betennelse og adipocytokin dysregulering blant overvektige personer, men ikke hos ikke-overvektige pasienter. Lav eGFR og fedme er assosiert med uttalt insulinresistens i leveren, noe som fremhever en synergistisk interaksjon mellom nyrefunksjon og fedme i leverens insulinresistens. Ytterligere studier er nødvendig for å utforske de underliggende mekanismene for insulinresistens ved CKD(Kronisk nyre sykdom).
Cistanche kan forbedre nyrefunksjonen
REFERANSER
1. Smith D, DeFronzo RA. Insulinresistens ved uremi mediert av postbindingsdefekter. Nyre Int. 1982;22:54–62.
2. Hung A, Pupim L, Yu C, et al. Determinanter for C-reaktivt protein hos kroniske hemodialysepasienter: relevansen for bruk av dialysekateter. Hemodialyse Int. 2008;12:236–243.
3. Hung AM, Ellis CD, Shintani A, et al. IL-1beta-reseptorantagonist reduserer betennelse hos hemodialysepasienter. J Am Soc Nephrol. 2011;22:437–442.
4. Hung AM, Ikizler TA. Faktorer som bestemmer insulinresistens hos kroniske hemodialysepasienter. Bidra Nephrol. 2011;171: 127–134.
5. Trirogoff ML, Shintani A, Himmelfarb J, et al.Kroppsmasseindeksog fettmasse er de primære korrelatene til insulinresistens i ikke-diabetisk stadium 3–4Kronisk nyre sykdompasienter. Am J Clin Nutr. 2007;86:1642–1648.
6. Ramos LF, Shintani A, Ikizler TA, et al. Oksidativt stress og betennelse er assosiert med overvekt ved moderat til alvorlig CKD(Kronisk nyre sykdom). J Am Soc Nephrol. 2008;19:593–599.
7. Nanayakkara PW, Le Poole CY, Fouque D, et al. Plasmaadiponektinkonsentrasjon har en invers og en ikke-lineær assosiasjon med estimert glomerulær filtrasjonshastighet hos pasienter med K/DOQI 3- 5Kronisk nyre sykdom. Clin Nephrol. 2009;72:21–30.
8. Nordfors L, Lonnqvist F, Heimburger O, et al. Lavt leptin-genuttrykk og hyperleptinemi ved kronisk nyresvikt. Nyre Int. 1998;54:1267-1275.
9. Hung AM, Sundell MB, Egbert P, et al. En sammenligning av nye og ofte brukte indekser avinsulinfølsomhethos afroamerikanske kroniske hemodialysepasienter. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:767–774.
10. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glukoseklemmeteknikk: en metode for å kvantifisere insulinsekresjon og -resistens. Am J Physiol. 1979;237:E214–E223.
11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasemodellvurdering: insulinresistens og beta-cellefunksjon fra fastende plasmaglukose og insulinkonsentrasjoner hos mennesker. Diabetologia. 1985;28:412-419.
12. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Kvantitativinsulinfølsomhetsjekkindeks: en enkel, nøyaktig metode for å vurdere insulinfølsomhet hos mennesker. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2402–2410.
13. Shoji T, Emoto M, Nishizawa Y. HOMA-indeks for å vurdere insulinresistens hos pasienter med nyresvikt. Nephron. 2001;89:348–349.
14. Kanauchi M, Akai Y, Hashimoto T. Validering av enkle indekser for å vurdereinsulinfølsomhetog bukspyttkjertelens betacellefunksjon hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nephron. 2002;92:713–715.
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. En ny ligning for å estimere glomerulær filtrasjonshastighet. Ann Intern Med. 2009;150: 604–612.
16. Harrell FE Jr. Regresjonsmodelleringsstrategier med applikasjoner på lineære modeller, logistikk- og ordinær regresjon og overlevelsesanalyse. andre utgave. New York: Springer; 2015.
17. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al.Kronisk nyre sykdomog risikoen for død, kardiovaskulære hendelser og sykehusinnleggelse. N Engl J Med. 2004;351:1296–1305.
18. Laakso M. Insulinresistens og koronar hjertesykdom. Curr Opin Lipidol. 1996;7:217-226.
19. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. Virkningen av insulinresistens ogKronisk nyre sykdomom betennelser og hjerte- og karsykdommer. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257.
20. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. Insulinresistens som en uavhengig prediktor for kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet. J Am Soc Nephrol. 2002;13: 1894–1900.
21. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT, et al. Nyreinsulinresistenssyndrom, adiponectin og kardiovaskulære hendelser hos pasienter med nyresykdom: studien av mild og moderat nyresykdom. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1091–1098.
22. Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y, et al. Nøkkelrollen til insulinresistens ved vaskulær skade blant hemodialysepasienter. Metabolisme. 2007;56:153–159.
23. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. Effekten av insulinresistens og kronisk nyresykdom på betennelse og kardiovaskulær sykdom. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257–1179551418792257.
24. Kobayashi S, Masato K, Moriya H, et al. Insulinresistens hos pasienter medKronisk nyre sykdom. Am J Kidney Dis. 2005;45:275–280.
25. Kaartinen K, Syrjänen J, Pörsti I, et al. Insulinresistens og progresjon av IgA glomerulonefritt. Nephrol-skivetransplantasjon. 2006;22:778–783.
26. Deger SM, Sundell MB, Siew ED, et al. Insulinresistens og proteinmetabolisme hos kroniske hemodialysepasienter. J Renal Nutr. 2013;23:e59–e66.
