Nyrefunksjonsendepunkter i nyretransplantasjonsforsøk

ali.ma@wecistanche.com

A. Ibrahima, et al

Abstrakt: Nyrefunksjonendepunkter brukes ofte i randomiserte kontrollerte studier (RCT) inyretransplantasjon(KTx). Vi gjennomførte denne studien for å estimere andelen pågående RCT mednyrefunksjonendepunkter i KTx der den foreslåtte prøvestørrelsen er stor nok til å oppdage meningsfulle forskjeller i glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) med tilstrekkelig statistisk kraft. RCT-er ble hentet ved hjelp av søkeordet "nyretransplantasjon" fra National Institute of Healths online kliniske studieregister. Inkluderte studier hadde minst ett mål på nyrefunksjonen sporet i minst 1 måned etter transplantasjon. Vi bestemte andelen av to-arms parallelle studier som hadde tilstrekkelige prøvestørrelser til å oppdage et minimum på 5, 7,5 og 10 ml/likegyldighet i GFR mellom armer. Femti RCT-er oppfylte inklusjonskriteriene. Bare 7 prosent av forsøkene var over en prøvestørrelse på 562, antallet som trengs for å oppdage en minimumsforskjell på 5 ml/min mellom gruppene bør en eksisterer (antakelser: en=0.05; effekt=80 prosent , 10 prosent tap ved oppfølging, det vanlige standardavviket på 20 ml/min). Resultatet økte beskjedent til 36 prosent av forsøkene når en forskjell på minimum 10 ml/min ble vurdert. Bare et mindretall av pågående studier har tilstrekkelig statistisk kraft til å oppdage forskjeller i nyrefunksjon mellom grupper ved bruk av konvensjonelle parametre for estimering av prøvestørrelse. Av denne grunn er det noen potensielt effektive intervensjoner som til syvende og sist kan være til nytte for pasienter kan bli forlatt fra fremtidig vurdering.

Nøkkelord:Glomerulær filtrasjonshastighet, graftfunksjon,nyretransplantasjon, randomiserte kontrollerte studier, systematisk oversikt

Klikk for å Cistanche-effekt for nyrefunksjon

Introduksjon

Nyretransplantasjon(KTx) regnes som den foretrukne behandlingen for nyresykdom i sluttstadiet. Transplantasjon forlenger pasientens overlevelse (1), forbedrer helserelatert livskvalitet (2,3), og er betydelig billigere enn dialyse (2). Dessverre,nyretransplantasjonerfortsette å gå tapt for tidlig på grunn av potensielt modifiserbare årsaker som allograft nefropati, tilbakevendende sykdom og legemiddeltoksisitet (4). Intervensjoner støttet av godt utformede randomiserte kontrollerte studier (RCT) med passende og meningsfulle endepunkter er nødvendig for å forbedre overlevelsen av allograft ytterligere.

Valget av utfallsmål i KTx er en pågående kilde til debatt (5–10). Ideelt sett bør resultatene inkludere de definitive endepunktene for pasientens og transplantatets overlevelse. Dette krever imidlertid et stort antall pasienter med lang oppfølgingstid, noe som gjør dem svært upraktiske og kostbare (8). Som et resultat blir overlevelse av pasient og allograft sjelden brukt som primære utfall i stedet for å bli erstattet av en rekke surrogatendepunkter. Behandlingseffekter på surrogatendepunkter tyder på forventede effekter på definitive endepunkter så lenge endringer i surrogatet er prediktive for endringer i det definitive endepunktet (11). Eksempler på ofte brukte, men uvaliderte, surrogatendepunkter inKTx er biopsi-påvist akutt avvisning, markører fornyrefunksjon, og proteinuri (8,10,12–14). Biopsi-påvist akutt avvisning har tradisjonelt fungert som det primære effektendepunktet for Federal Drug Administration (FDA) godkjenning av immunsuppressive medisiner (15), selv om denne praksisen nylig har blitt stilt spørsmål ved (9).

I en tidligere systematisk gjennomgang rapporterte vi at nesten 80 prosent av RCT-er som registrerte KTx-mottakere inkluderte ennyrefunksjonendepunkt (for det meste estimater av glomerulær fifiltrasjonshastighet [GFR] basert på serumkreatininkonsentrasjoner[sCr]) (14). Av disse hadde nesten en tredjedel en markør fornyrefunksjonsom det primære endepunktet (14). Forsøkene i gjennomgangen viste en generell mangel på stringens i design med dårlig dokumentasjon av studiekraft og begrunnelse av utvalgsstørrelser (14). Videre var prøvestørrelsene generelt små, noe som reiste spørsmålet om de hadde tilstrekkelig kraft til å oppdage minimale klinisk viktige forskjeller mellom behandlingsgrupper hvis de i sannhet skulle eksistere. Følgelig var formålet med denne studien å estimere andelen registrerte KTx-studier med nyrefunksjonsendepunkter som er drevet til å oppdage meningsfulle forskjeller.

Metoder

Søkestrategi

RCT-er ble hentet fra National Institute of Health (NIH) online kliniske studieregister (clinicaltrials.gov) ved å bruke følgende fire nøkkelord i separate søk: nyretransplantasjon; nyretransplantasjon og akutt avvisning; nyretransplantasjon og graftsvikt og nyretransplantasjon og død. Søket var begrenset til studier som var åpne/rekrutterende på uthentingstidspunktet (14. mai 2011).

Cistanchekan forbedrenyrefunksjon

Studievalg

To etterforskere (CAW og AI) har uavhengig gjennomgått alle søkeresultater for potensielt kvalifiserte forsøk. Enhver uenighet i prøvekvalifisering ble løst ved konsensus. Kvalifiserte studier oppfylte følgende kriterier: (1) deltakerne var nyretransplanterte; (2) deltakerne var 18 år eller eldre; (3) studien hadde minst énnyrefunksjonmåle som et primært eller sekundært endepunkt; (4) dennyrefunksjonendepunkt ble målt minst 1 måned etter transplantasjonsoperasjonen og (5) studien var en RCT.

Dataabstraksjon

Data ble abstrahert uavhengig av to etterforskere (CAW og AI) ved bruk av et standardisert skjema. Eventuelle innledende forskjeller for dataabstraksjon ble løst ved konsensus. Følgende data ble abstrahert: prøvestørrelse, en markør for nyretransplantasjonsfunksjon (SCr, tidsbestemt urinkreatininclearance [uCrCl], GFR-estimeringsligning [eGFR], serumcystatin C, GFR-måling [mGFR] ved bruk av en hvilken som helst eksogen markør eller uspesifisertnyrefunksjon). Hvis GFR ble estimert, ble den spesifikke ligningen registrert. Hvis GFR ble målt, ble sporstoff og oppsamlingsmetode (urin eller plasma) notert. Alle endepunkter ble kategorisert som primære eller sekundære, så vel som kontinuerlige, kategoriske eller uspesifiserte. Tiden etter transplantasjon av hvert endepunkt ble også registrert. Endepunkter ble ansett som kontinuerlige hvis de representerte et dynamisk område av verdier (som GFR-verdier, målt og/eller estimert, samt serumkreatininverdier). Kategoriske endepunkter inneholdt diskrete terskler som et endepunkt enten oppfylte eller ikke oppfylte (f.eks. GFR økte eller reduserte med et spesifikt inkrement).

Prøvestørrelsesberegninger

De aller fleste forsøk brukte et kontinuerlig resultat som sammenlignet mellom gruppenenyrefunksjonpå et spesifisert tidspunkt i oppfølgingen (f.eks. eGFR ved 1-år etter transplantasjon). Dette samsvarer med vår tidligere systematiske gjennomgang der de fleste studier sammenlignet GFR-utfall på en enkelt tidsramme og ikke utførte skråningsbaserte analyser som sammenlignet endringer inyrefunksjonover tid (14). Således ble prøvestørrelsesberegninger basert på en to-prøve t-test utført for å oppdage ulike forskjeller mellom grupper i GFR på et enkelt oppfølgingstidspunkt. For disse estimatene satte vi en=0.05, b=0.2 og antok et tap på 10 prosent for oppfølging. Basert på data fra litteraturen ble den minimale klinisk viktige forskjellen mellom grupper i GFR på et gitt tidspunkt i oppfølgingen satt til 5,0, 7,5 og 10 ml/min (16–18). Standardavviket (SD) på GFR-utfallet ble satt til 15, 20 og 25 ml/min basert på publiserte data (5,19–23). For eksempel var variansen i ligningen for modifikasjon av kosthold ved nyresykdom etter 6 måneder i databasen for langsiktig effektivitet og sikkerhetsovervåking av 1334 nyretransplanterte (gjennomsnittlig eGFR på 56,8 ml/min/1,73 m2) 22,5 m2 ( 5). I BENEFIT-studien var SD-ene for 1-års gjennomsnittlig mGFR i de tre studiearmene 30, 27,7 og 18,7 ml/min/1,73 m2 (23). I ALERT-studien var SD for gjennomsnittlige mGFR etter 18 måneder 20,5 og 19,4 ml/min/1,73 m2 i de to studiearmene (19). I ELITE-Symphony-studien varierte SD-ene for gjennomsnittlig 1-år eGFR og mGFR mellom 25,1 og 28,5 ml/min/1,73 m2 (20). ml/min/1,73

Prosentandelen av forsøk med et kontinuerlig GFR-resultatmål og to studiearmer (n=44) som hadde tilstrekkelige utvalgsstørrelser ble deretter beregnet for hver kombinasjon av forskjeller mellom grupper og SD-er.

Resultater

Søket ga 306 studier (Figur 1). Femti forsøk oppfylte alle inklusjonskriterier. Den vanligste årsaken til ekskludering (n=240) var at forsøket ikke var begrenset til nyretransplanterte.

Studieegenskaper

De 50 studiene inkluderte 9467 pasienter (tabell 1). Gjennomsnittlig (SD) studieprøvestørrelse var 189 (287), mens medianen (25., 75. persentil) var 119 (40 254). Kontinuerlige mål pånyrefunksjonble beskrevet i 47 (94 prosent) studier med to (4 prosent) studier som beskrev det som et kategorisk endepunkt. Beskrivelsen av endepunktet i en studie var for vag til å tillate å merke det som kontinuerlig eller kategorisk. Tjue (40 prosent) forsøk inkluderte mer enn énnyrefunksjonendepunkt. Tidspunktet for måling etter transplantasjon var variabelt, alt fra 1 måned til 5 år.

Primære endepunkter

Nitten forsøk (38 prosent) hadde minst én markør fornyrefunksjonsom et primært endepunkt (tabell 2). To av disse hadde mer enn énnyrefunksjonprimært endepunkt. Det vanligste endepunktet var en SCr-basert eGFR(n=8) etterfulgt av en mGFR (n=5), og SCr (n =3 forsøk). Bare to studier brukte et kategorisk primærresultat. Det totale medianutvalget av studier med et kontinuerlig primært endepunkt (25., 75. persentil) var 134 (64, 306) (tabell 3). Forsøkene med et kontinuerlig eGFR primært utfall hadde større medianprøvestørrelser enn de med et mGFR primært utfall (250 vs. 134 deltakere) (tabell 3).

Sekundære endepunkter

Førti studier (80 prosent) hadde minst énnyrefunksjonsekundært endepunkt, med 13 studier som har mer enn ett slikt endepunkt (tabell 2). Det vanligste endepunktet var anSCr-basert eGFR (n=22), etterfulgt av SCr (n=13) og mGFR (n=5). Alle sekundære utfall var kontinuerlige målinger. Den totale median (25., 75. persentil) prøvestørrelsen for forsøkene med et sekundært nyreresultatmål var 98 (30 230) (tabell 3).

Estimert GFR

I alt brukte 28 studier (56 prosent) kreatininbasert eGFR som et studieresultat. De vanligste estimatene var CG (n=10) og en av MDRD-studieligningene (n =13). En studie brukte Le Bricon eGFR-ligningen basert på serumcystatin C-nivå. I 11 studier ble ikke ligningen brukt for å beregne eGFR spesifisert.

Cistanchekan forbedrenyrefunksjon

Målt GFR

Ni studier brukte et mGFR-endepunkt (tabell 2). Det mest brukte sporstoffet for GFR-måling var 51Cr-EDTA (n=2). Ioheksol, iothalamat og gadolinium-DTPA ble hver brukt i ett forsøk. Fire forsøk hadde et uspesifisert sporstoff. To studier spesifisert med plasmaclearance, mens de resterende syv studiene ikke ga informasjon om clearancestrategi.

Prøvestørrelsesberegninger

Nødvendige prøvestørrelser (en=0.05; effekt=80 prosent , 10 prosent tap ved oppfølging) for å oppdage en minimumsforskjell mellom grupper i GFR på 5, 7,5 og 10 ml/min. i tabell 4. For en konservativ SD på 15 mL/min, er prøvestørrelser på 318, 142 og 82 pasienter nødvendig for å oppdage minimumsforskjeller mellom grupper i GFR på 5, 7,5 og 10 mL/min. Bare 11 prosent, 36 prosent og 55 prosent av forsøkene ble drevet til å oppdage disse forskjellene, henholdsvis (tabell 5). Med en SD på 20 ml/min var antallet pasienter som kreves for å oppdage de samme forskjellene 562 (7 prosent av forsøkene), 251 (23 prosent av forsøkene) og 142 (36 prosent av forsøkene) (tabell 4 og 5).

Diskusjon

Denne studien avslører den nåværende populære bruken av estimater av GFR som studieendepunkter over alle andre markører fornyre funksjoni nyretransplantasjonsforsøk og pågående problemstillinger i RCT-design med hensyn til studiekraft. Et mindretall av registrerte studier hadde tilstrekkelig kraft til å oppdage rimelige forskjeller i GFR mellom studiearmene. Bare 11 prosent av studiene hadde tilstrekkelig prøvestørrelse til å oppdage en GFR-forskjell på 5 mL/min, forutsatt en konservativ vanlig på 15 mL/min. Dette faller til 7 prosent med en mer realistisk SD på 20 ml/min (5,19,23). En viktig implikasjon av denne studien er at potensielt gunstige behandlinger kan bli forlatt fra videre testing hvis underkraftige forsøk med markører avnyrefunksjonrapporter negative funn (type II feil). Dårlig overholdelse av den tilfeldig tildelte terapien forverrer problemet med understyrking ettersom den totale potensielle behandlingseffekten som skal oppdages under slike omstendigheter fortynnes.

Kraften til en statistisk test er sannsynligheten for at testen vil finne en statistisk signifikant forskjell hvis en virkelig eksisterer (forkaster passende en falsk nullhypotese). Kraft avhenger av tre komponenter: prøvestørrelsen (som påvirkes av tap til oppfølging), ønsket grad av signifikans (alfa) og standardisert effektstørrelse. Effekten er forbedret med større prøvestørrelser, et større signifikanskriterium og større standardisert effektstørrelse. Den standardiserte effektstørrelsen tar ikke bare hensyn til den forventede effektstørrelsen (her forskjell inyrefunksjonmellom grupper), men også variasjonen inyrefunksjonmåle (SD avnyrefunksjonmåle). I de fleste RCT-er anses 80 prosent som en tilstrekkelig standard for strøm. Ønsket signifikansnivå (alfa) er ofte satt til 0,05. Effektanalyser brukes deretter til å beregne minste prøvestørrelse som kreves for å akseptere resultatet av en statistisk test. Prøvedesignere må bestemme den forventede størrelsen på effektstørrelsen og ta hensyn til variasjonen i tiltaket. Selv om ønsket effektstørrelse ikke direkte endrer type I feilraten (alfa), kan det å søke en liten forskjell mellom behandlingsarmene føre til stor prøvestørrelse og et statistisk signifikant resultat som ikke er klinisk relevant.

Variasjonen i GFR er avhengig av populasjonen som studeres. I de fleste transplantasjonsstudier blir pasientene randomisert ved transplantasjonstidspunktet. Etter en nyre

transplantasjon, interindividuell graftfunksjon er svært variabel. Således, i innstillingen av en RCT, er variasjonen etter transplantasjon i GFR til enhver tid ganske høy (15–30 ml/min), noe som fører til kravet om store prøvestørrelser (19,20,24,25). Det er mulig at bruk av mGFR i stedet for den mindre nøyaktige eGFR vil redusere variasjonen i tiltaket og gi rom for mindre prøvestørrelser. Det begrensede beviset som er tilgjengelig tyder imidlertid ikke på at dette er tilfelle (19,20,24,25). For eksempel, i ELITE-Symphony-studien, var SD-ene svært like for eGFR (25–27 ml/min) og mGFR (25-25-28 ml/min) (20). I ALERT-studien var SD litt lavere for 36-månedens eGFR (19,1 og 18,8 mL/min/1,73 m2 i de to behandlingsarmene) sammenlignet med mGFR (21,7 og 21,7 mL/min/1,73 m2) (19).

Et uløst, men banebrytende problem er hva som utgjør en minimal meningsfull kortsiktig forskjell i GFR mellom grupper? Etablering av dette vil kreve at korttids graftfunksjon og langtidspasient- og graftoverlevelse måles i forsøk og tilsvarende endringer i begge observeres antatt på grunn av den terapeutiske intervensjonen (12). Slike prospektive data mangler. Den nylige BENEFIT-studien rapporterer signifikant forbedret kortsiktig GFR i Belatacept-armene sammenlignet med ciklosporin-armen, men ingen forskjell i pasient- og transplantatoverlevelse ved 3 år (26). Lengre oppfølging i slike studier vil bidra til å etablere GFR som et gyldig surrogatendepunkt og minimalt meningsfulle forskjeller i dette tiltaket.

Cistanchekan forbedrenyrefunksjon

I en nylig lederartikkel kommenterer Vincenti den langvarige FDA-godkjenningsprosessen for Belatacept (9) og argumenterer for at GFR bør bli det primære effektendepunktet (i stedet for akutt avvisning) siden sistnevnte er "den mest holdbare markøren for effekt". Derimot har andre hevdet detnyrefunksjonbør ikke brukes som et surrogatendepunkt inKTx gitt at selv om det er assosiert med transplantatoverlevelse (5,27), er det ikke robust prediktivt for transplantatoverlevelse (5,7,28). Nøyaktig prediksjonsevne er nødvendig for å etablere legitimiteten til surrogater (11,12,29) og kan bestemmes ved å utføre mottakeroperasjonskurve (ROC) analyse og bestemme arealet under kurven (AUC) (7,12). En AUC på større enn {{10}}.8 anses som god eller utmerket prediksjonsevne (30). I en studie med en 6-måned posttransplantasjons-eGFR, viste He et al. fant en AUC på bare 0,6 for 5-års graftsvikt (5). Med andre ord, ved å tilfeldig velge to individer, en fra hver av to grupper (de som utviklet graftsvikt og de som ikke gjorde det) individet som utviklet graftsvikt vil kun ha hatt lavere eGFR 60 prosent av tiden. Dette er bare litt forbedret i forhold til resultatene du ville oppnå ved å gjette tilfeldig. Andre grupper har også rapportert om svært like funn (7,28). Antagelig er det flere andre viktige uavhengige risikoer for graftsvikt/død. Videre, i innstillingen av en RCT, er det et potensial for at intervensjoner designet for å forbedre kortsiktig graftfunksjon, faktisk kan føre til økt risiko for grafttap eller død hvis intervensjonen øker infeksjoner, maligniteter eller hjerte- og karsykdommer. Veier som endringer i surrogatutfall kan unnlate å gjenspeile endringer i harde utfall i KTx har blitt gjennomgått av Scholdet al. (10). Forfatterne advarer også mot avhengigheten av kortsiktighetnyrefunksjonsurrogater som ennå har vist seg å forutsi langsiktige utfall.

Kompliserende saker er den godt beskrevne unøyaktigheten i estimater av GFR basert på serumkreatinin (31). Den dårlige ytelsen til estimatene har fått ulike forfattere til å argumentere for at målt GFR bør brukes i stedet for estimert GFR i RCT (12,32,33). I en tidligere systematisk oversikt i KTx, hadde halvparten av forsøkene som rapporterte både GFP og eGFR, avvikende resultater mellom de to målene (14). I den nåværende studien brukte bare ni (18 prosent) studier en målt GFR, sannsynligvis på grunn av problemer med kostnader og upraktiskhet. Studier som ser på evnen til korttidsmålt GFR etter transplantasjon til å forutsi langsiktig graftsvikt/død har ikke blitt utført. Hvis eGFR er det valgte utfallet, bør en enkelt ligning brukes. Hvilken ligning er av mindre betydning da det er forskjellene i eGFR mellom grupper som er av interesse i stedet for de faktiske poengverdiene. Etterforskere bør unngå post hoc-analyser av flere forskjellige ligninger, da dette kan introdusere spørsmål om multiplisitet (og type I-feil) i analysen.
Styrkene ved studien vår inkluderer bruken av det kliniske studieregisteret som tillater vurdering av moderne studier og dermed mer nøyaktig representerer den nåværende bevisgenereringen. Svakheter inkluderer mangelen på detaljerte beskrivelser av studiens endepunkter i databasen. Det er absolutt mulig at studiens endepunkter ikke er akkurat som beskrevet i databasen og at mangelen på deskriptorer kan ha ført til feilklassifisering av endepunkter som kontinuerlige/kategoriske. Registeret inkluderer heller ikke rasjonalisering av studieutvalgets størrelse eller forventet effektstørrelse og effektvariabilitet. I tillegg inkluderer prøveregisteret som er brukt kun studier registrert ved NIH og inkluderte ikke andre kjente prøveregistre. Analysen tok ikke hensyn til "harde" kliniske utfall som graftsvikt eller død, men gitt den sjeldne forekomsten av disse hendelsene på kort sikt, forventer vi at lignende kraftmangel vil bli funnet. Analysen vår vurderte heller ikke mer sofistikerte tilnærminger til analysen, for eksempel rangbaserte prosedyrer som tar hensyn til den konkurrerende dødsfallet ved vurdering av et kontinuerlig utfall som GFR på et gitt tidspunkt i oppfølgingen (34). Slike typer analyser forventes imidlertid ikke å påvirke prøvestørrelseskravene som vi presenterte ved bruk av enklere analytiske tilnærminger.
Avslutningsvis, skjøntnyrefunksjonendepunkter er ofte brukt i RCT i KTx, de fleste studier er underkraftige for å oppdage "rimelige" forskjeller i graftfunksjon mellom behandlingsgrupper. Resultatene tyder på at utvalgsstørrelser i mange tilfeller ikke bestemmes av statistiske hensyn, men snarere av praktiske hensyn som tid, innsats og økonomiske begrensninger. Dette kan føre til upassende forkastelse av fordelaktige terapeutiske strategier, noe som er svært problematisk gitt de skadelige implikasjonene av grafttap. Det er imidlertid viktig å etablere en minimalt viktig forskjell i GFR på kort sikt som forutsier langsiktige utfall av død og graftsvikt for ånyrefunksjonå bli ansett som et akseptabelt surrogat i det hele tatt. Dette vil kreve tilstrekkelig drevne forsøk med langsiktig oppfølging. Når de er etablert, kan disse korttidssurrogatene brukes i fase 1- og 2-studier for å identifisere de intervensjonene med høy prioritet for testing i større studier med definitive endepunkter.

Anerkjennelser

Vi takker Heather Thiessen-Philbrook for hennes hjelp med effektberegningene presentert i denne artikkelen.

Formidling

Forfatterne av dette manuskriptet har ingen interessekonflikter å avsløre som beskrevet av American Journal of transplantation.

Cistanchekan forbedrenyrefunksjon

Referanser

1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Sammenligning av dødelighet hos alle pasienter i dialyse, pasienter i dialyse som ventertransplantasjon, og mottakere av en første kadavertransplantasjon. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730.
2. Laupacis A, Keown P, Pus N, et al. En studie av livskvalitet og kostnadsnytte ved nyretransplantasjon. Nyre Int 1996; 50: 235–242.
3. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. Livskvaliteten ved nyretransplantasjon - En prospektiv studie. Transplantation 1992; 54: 656–660.
4. 2008 USRDS årlige datarapport—atlas over nyresykdom i sluttstadiet. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S, et al. Sammenligning av den prediktive ytelsen til eGFR-formler for dødelighet og graftsvikt hos nyretransplanterte. Transplantasjon 2009; 87: 384–392.
6. Mariat C, Alamartine E, Barthelemy JC, et al. Vurdering av nyretransplantatfunksjon i kliniske studier: Kan tester som forutsi glomerulær filtrasjonshastighet erstatte en referansemetode? Nyre Int 2004; 65: 289–297.
7. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. Dårlig prediktiv verdi av serumkreatinin for tap av nyre allograft. Am J Transplant 2003; 3: 1560–1565.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. Evolusjon av endepunkter for nyretransplantasjonsresultat. Am J Transplant 2003; 3: 933-941.
9. Vincenti F. Beyond belatacept: Ros og fremgang for FDA. Am J Transplant 2012; 12: 513–514.
10. Schold JD, Kaplan B. Elefanten i rommet: svikt i aktuelle kliniske endepunkter inyretransplantasjon. Am J Transplant 2010; 10: 1163–1166.
11. Arbeidsgruppe for definisjoner av biomarkører. Biomarkører og surrogatendepunkter: Foretrukket definisjon og konseptuelt rammeverk. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89–95.
12. Lachenbruch PA, Rosenberg AS, Bonvini E, Cavaille-Coll MW, Colvin RB. Biomarkører og surrogatendepunkter i nyrenetransplantasjon: Nåværende status og vurderinger for design av kliniske forsøk. Am J Transplant 2004; 4: 451–457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A, Pascual J. Surrogatendepunkter for graftsvikt og dødelighet inyretransplantasjon. Transplant Rev 2007; 21:97–106.
14. White CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. Bruk av endepunkter for nyrefunksjon i nyretransplantasjonsforsøk: En systematisk oversikt. Am J Kidney Dis 2010; 56: 1140–1157.
15. Archdeacon P, Dixon C, Belen O, Albrecht R, Meyer J. Sammendrag av US FDA-godkjenning av belatacept. Am J Transplant 2012; 12: 554–562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, et al. En randomisert, multisenterstudie av steroidunngåelse, tidlig steroidabstinens eller standard steroidbehandling hos nyretransplanterte. Am J Transplant 2008; 8: 307–316.
17. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al. En fase III-studie av belatacept versus ciklosporin i nyretransplantasjoner fra donorer med utvidede kriterier (BENEFIT-EXT-studie. Am J Transplant 2010; 10: 547–557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, et al. Konvertering fra kalsineurinhemmere til sirolimus-vedlikeholdsbehandling hos nyretransplanterte: 24-måneders effekt og sikkerhetsresultater fra CONVERT-studien. Transplantasjon 2009; 87: 233–242.

19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG, et al. Effekt av fluvastatin på renale endepunkter i studien Assessment of Lescol in Renal Transplant (ALERT). Nyre Int 2004; 66: 1549–1555.

20. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Redusert eksponering for kalsineurinhemmere inyretransplantasjon. N Engl J Med 2007; 357: 2562-2575.

21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD, et al. Unngåelse av kalsineurinhemmere med daclizumab, mykofenolatmofetil og prednisolon hos DR-matchede de novo nyretransplanterte mottakere. Transplantasjon 2006; 82: 62–68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L, et al. Kalsiumkanalblokkering og bevaring av nyretransplantatfunksjon hos ciklosporinbehandlede mottakere: En prospektiv randomisert placebokontrollert 2-årsstudie. Transplantasjon 2004; 78: 1204–1211.
23. Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al. En fase III-studie av belatacept-baserte immunsuppresjonsregimer versus ciklosporin hos nyretransplanterte (BENEFIT-studie. Am J Transplant 2010; 10: 535–546.
24. Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. Fullstendig unngåelse av kalsineurinhemmere ved nyretransplantasjon: En randomisert studie som sammenligner sirolimus og takrolimus. Am J Transplant 2006; 6: 514–522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K, et al. De novonyretransplantasjon uten bruk av kalsineurinhemmere bevarer nyrenes struktur og funksjon etter to år. Am J Transplant 2004; 4: 1776–1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J, et al. Tre-års utfall fra BENEFIT, en randomisert, aktiv-kontrollert, parallell-gruppe studie i voksne nyretransplanterte mottakere. Am J Transplant 2012; 12:210–217.
27. Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans MA.; Pasientutfall i nyretransplantasjon (PORT) etterforskere. Forholdet mellom nyrefunksjon og langsiktig transplantatoverlevelse etter nyretransplantasjon. Am J Kidney Dis 2011; 57: 466–475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. Et klinisk poengsystem som gir høy prediksjon for langsiktig overlevelse av nyretransplantasjoner. Nyre Int 2010; 78: 1288–1294.
29. Stevens LA, Greene T, Levey AS. Surrogatendepunkter for kliniske studier av progresjon av nyresykdom. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874–884.
30. Tape TG. Tolking av diagnostiske tester.
31. White CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. Ytelse av kreatininbaserte estimater av GFR inyre transplantasjonmottakere: En systematisk gjennomgang. Am J Kidney Dis 2008; 51: 1005–1015.
32. Levin A, Beaulieu MC. Forsøk og prøvelser av nye midler, nye biomarkører og retarderingnyreprogresjon. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 992–993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M, et al. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet som et endepunkt i nyretransplantasjonsforsøk: Hvor står vi? Nephrol Dial Transplant 2008; 23:33–38.
34. FHN Prøvegruppe; Chertow GM, Levin NW, Beck GJ, et al. In-center hemodialyse seks ganger per uke versus tre ganger per uke. N Engl J Med 2010; 363: 2287–2300