Overlegenhet av cystatin C over kreatinin for tidlig diagnose av akutt nyreskade ved akutt lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom hos barn
Mar 04, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Takashi Yamazoe, et al
Den nøyaktige forekomsten avakutt nyreskade (AKI)under kjemoterapi for akutt lymfatisk leukemi (ALL)/lymfoblastisk lymfom (LBL) er ukjent. Videre har barndomskreftoverlevende risiko for AKI-kronisknyresykdomovergang. Derfor er tidlig diagnose av AKI avgjørende. Denne studien hadde som mål å belyse forekomsten av AKI hos pasienter som gjennomgår kjemoterapi for pediatrisk ALL/LBL og å sammenligne nytten av serumcystatin C (CysC)- og kreatinin (Cr)-basert estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) som diagnostiske mål. Data fra 16 pasienter med ALL/LBL behandlet med totalt 75 kurer med kjemoterapi ble retrospektivt analysert. CysC- og Cr-basert eGFR ble målt før og tre ganger per uke under behandlingen. For å beregne eGFR ble det brukt en ligning for japanske barn. AKI ble diagnostisert når eGFR falt med mer enn eller lik 25 prosent fra den høyeste eGFR-verdien oppnådd i løpet av de siste 2 ukene siden starten av kjemoterapi. AKI ble gradert basert på pediatrisk risiko, skade, svikt, tap, nyresykdom i sluttstadiet. Alle pasienter utviklet AKI under kjemoterapi; mer enn 90 prosent av tilfellene var imidlertid milde og kom seg til slutt. Det ble ikke funnet noen signifikante forskjeller i forekomsten av AKI mellom CysC- og Cr-basert eGFR (p=0.104). Mediantiden til AKI-diagnose var signifikant kortere i CysC-basert eGFR enn i Cr-basert eGFR (8 vs. 17 dager, p < 0,001).="" i="" denne="" studien="" kunne="" alle="" pasienter="" med="" pediatrisk="" all/lbl="" utvikle="" mild="" aki="" under="" behandlingen.="" cysc-basert="" egfr="" er="" et="" mer="" effektivt="" mål="" enn="" cr-basert="" egfr="" for="" tidlig="" diagnose="" av="">
Nøkkelord: akutt nyreskade;akutt lymfatisk leukemi; kjemoterapi; kreatinin; cystatin C
Introduksjon
Akutt nyreskade (AKI)er en av de alvorlige følgesykdommer forbundet med behandling av leukemi da det øker dødeligheten. Ved voksne leukemi (akutt myeloid leukemi og høyrisiko myelodysplastisk syndrom) utvikler en tredjedel av pasientene som gjennomgår kjemoterapi AKI, og disse pasientene viser en femdobling av dødeligheten (Lahoti et al. 2010). Ved akutt lymfatisk leukemi (ALL) hos både voksne og barn er imidlertid forekomsten av AKI under kjemoterapi ukjent bortsett fra de som er relatert til tumorlysesyndromet eller assosiert med spesifikke kjemoterapeutiske regimer som metotreksat (Perazella 1999), cisplatin (Pabla og Dong) 2008), og ifosfamid (Ciarimboli et al. 2011).
AKI er en risikofaktor for fremtidig utvikling av kroniskenyresykdom(CKD), en tilstand preget av progressivt tap av nyrefunksjon. I følge tidligere rapporter fra Childhood Cancer Survivor Study varierer prevalensen av CKD fra 2,4 prosent til 32 prosent blant overlevende kreft hos barn (Kooijmans et al. 2019). Tidlig diagnose og behandling av AKI under kjemoterapi for ALL, som kan redusere risikoen for AKI-CKD-overgang, har således klinisk betydning.
Selv om serumkreatinin (Cr) er mye brukt for diagnostisering av AKI, påvirkes det av flere andre faktorer ennnyrefunksjon, gjelder ogsåkjønn, alder og muskelmasse (Kellum et al. 2013). Cystatin C (CysC), som ikke påvirkes av de ovennevnte faktorene (Laterza et al. 2002), kan potensielt være mer egnet og sensitiv for vurdering av nyrefunksjon hos barn (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. al. 2017).
I denne studien hadde vi som mål å belyse forekomsten av AKI i pediatrisk ALL/lymfoblastisk lymfom (LBL) under kjemoterapi og å sammenligne effekten av den CysC-baserte estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten (eGFR) med den Cr-baserte eGFR ved diagnostisering av AKI under ALL/LBL-behandling.
Materialer og metoder
Etikkgodkjenning og samtykke til å delta
Alle prosedyrer utført i denne studien var i samsvar med de etiske standardene til den institusjonelle forskningskomiteen der studiene ble utført (Kansai Medical University; nr. 2019288) og med Helsinki-erklæringen fra 1964 og dens senere endringer eller sammenlignbare etiske standarder. Forfatterne utførte ikke eksperimenter på dyr i denne studien.
Deltakere og prøvesamling
Fjorten ALL-pasienter og to LBL-pasienter i alderen 2-18 år behandlet ved pediatrisk avdeling ved Kansai Medical University Hospital fra februar 2016 til juli 2020 ble inkludert. Ingen deltakere viste forhøyet Cr eller CysC på grunn av tumorlysesyndrom eller blastinfiltrasjon ved diagnose. Pasientene fikk totalt 75 kurer med kjemoterapi. Serum CysC- og Cr-nivåer ble målt for å beregne eGFR (henholdsvis CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR) (Uemura et al. 2014a, b), før og tre ganger i uken under hvert kjemoterapikurs. Det var 14 kurs med induksjon, 12 kurs med tidlig konsolidering, 25 kurs med konsolidering og 24 kurs med re-induksjon (tabell 1). Disse kjemoterapiene inkluderte cyklofosfamid, cytarabin, dasatinib, daunorubicin, doksorubicin, etoposid, ifosfamid, L-asparaginase, merkaptopurin, metotreksat, pirarubicin, vinkristin og vindesin. Pasientene ble behandlet i henhold til den japanske protokollen for studiegruppe for pediatrisk leukemi/lymfom.
Vurdering av AKI
AKI ble diagnostisert når eGFR falt med 25 prosent eller mer fra den høyeste eGFR-verdien oppnådd i løpet av de siste 2 ukene siden starten av kjemoterapi. AKI ble gradert basert på skalaen for pediatrisk risiko, skade, svikt, tap, nyresykdom i sluttstadiet (pRIFLE) (Akcan-Arikan et al. 2007) som vist i tabell 2, selv om reduksjonen i urinproduksjon ikke ble brukt i denne studere. AKI ble diagnostisert ved bruk av CysC- og Cr-basert eGFR uavhengig, og diagnoser ble sammenlignet for AKI-insidensrate, alvorlighetsgrad og dager frem til AKI-diagnose fra starten av hvert behandlingskur.
Langtidsoppfølging
For å vurdere langsiktige nyreutfall som utvikling av CKD, ble CysC-basert eGFR fulgt frem til mars 2021 med urin- og blodprøver. CKD ble først og fremst vurdert ved å brukeNyreSykdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) definisjon: har enten lav eGFR (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) eller proteinuri (protein større enn eller lik 1 pluss med urinpeilepinne) (Nyresykdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group 2013)
statistiske metoder
Data om kjønn, alder, type leukemi, risiko, antall kurer, behandlingsdosering og varighet ble hentet fra journalen. For dataanalyser ble Mann–Whitney U-testen eller kjikvadrattesten brukt, og p < 0.05="" ble="" ansett="" som="" signifikant.="" for="" å="" verifisere="" resultatene="" ble="" post="" hoc-effektanalyse="" med="" signifikansnivået="" satt="" til="" 0,05="" utført="" ved="" bruk="" av="" g*power="" versjon="" 3.1.9.4="" (heinrich-heine="" university,="" düsseldorf,="" tyskland)="" (faul="" et="" al.="">
Tabell 1. Pasientens kliniske karakteristika og forekomst av akuttnyreskade(AKI)
I, induksjon; EC, tidlig konsolidering; C, konsolidering; R, re-induksjon; ALL, akutt lymfatisk leukemi; Ph, Philadelphia kromosom; AKI, akuttnyreskade; BMI, kroppsmasseindeks; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; IQR, interkvartilområde; LBL, lymfoblastisk lymfom. *Antall AKI-episoder diagnostisert av CysC-basert eGFR; †Antall AKI-episoder diagnostisert av Cr-basert eGFR; ‡Antall AKI-episoder diagnostisert av både CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR.
Tabell 2. Pediatrisk risiko, skade, svikt, tap, klassifisering av sluttstadium nyresykdom (pRIFLE)
eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet. Tilpasset fra "Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modifiserte RIFLE-kriterier hos kritisk syke barn med akuttnyreskade. Kidney Int., 71, 1028-1035." med tillatelse fra International Society of Nephrology
Resultater
Forekomstrate og alvorlighetsgrad av AKI
Vi undersøkte 16 individer som gjennomgikk totalt 75 kurer med kjemoterapi. Av disse var 12 menn og medianalderen var 9,4 år med et interkvartilområde (IQR) på 7,2 til 13,1 år. Median høyde var 132,5 cm (IQR, 117,8 til 153,4 cm), og median kroppsvekt var 28,7 kg (IQR, 19,1 til 42,4 kg). Kroppsmasseindeksen var 16,3 (IQR, 15,7 til 18,4) kg/m2. Median Z-skåre for høyde og vekt basert på japanske vekststandarder (Isojima et al. 2{{30}}16) var −0.3 (IQR, −1.{{36 }} til henholdsvis 0.5) og -0.6 (IQR, -1.1 til 0.3) (tabell 1).
Som vist i tabell 3 utviklet alle 16 pasientene AKI under kjemoterapi (100 prosent forekomst) og ble til slutt frisk. I løpet av de 75 kursene ble AKI diagnostisert i 58 kurs av CysC-basert eGFR (77 prosent: "Risk" 72 prosent, "Skade" 4.0 prosent, "Svikt" 1,3 prosent, "Tap" 0 prosent ) og i 49 kurs av Cr-basert eGFR (65 prosent: "Risiko" 61 prosent, "Skade" 2,7 prosent, "Svikt" 1,3 prosent, "Tap" 0 prosent). AKI ble diagnostisert i 42 kurer av både CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR (56 prosent), selv om ingen utviklet tumorlysesyndrom under kjemoterapi.
Siden glukokortikoider kan påvirke serum CysC-nivåer (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), ble forekomsten av AKI basert på CysC-basert eGFR sammenlignet med glukokortikoidbehandlingsstatus. Det ble ikke funnet signifikante forskjeller i forekomsten av AKI: 77,4 prosent under kjemoterapi med glukokortikoider og 77,3 prosent under kjemoterapi uten glukokortikoider. Forekomsten av AKI etter type kjemoterapiforløp er vist i tabell 4. AKI forekom hyppig i konsolideringskurs som inkluderte metotreksat. AKI ble påvist i 24 av 25 konsolideringskurs (96 prosent ) basert på CysC-basert eGFR og 22 av 25 konsolideringskurs (88 prosent ) basert på Cr-basert eGFR (tabell 4).
Det ble funnet et avvik i 23 forløp angående forekomsten av AKI diagnostisert av CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR: 7 forløp ble diagnostisert som å ha AKI kun av Cr-basert eGFR, mens 16 forløp ble diagnostisert med AKI kun av CysC- basert eGFR (tabell 3). Det ble imidlertid ikke observert noen signifikant forskjell i forekomsten av AKI uavhengig av om CysC-basert eGFR eller Cr-basert eGFR ble brukt for diagnose (p=0.104).
Dager til utbruddet av AKI
Dessuten, for de 42 kursene der AKI ble diagnostisert av både CysC- og Cr-basert eGFR, sammenlignet vi antall dager fra starten av hvert behandlingsforløp med AKI-diagnose. Mediantiden til AKI-diagnose var signifikant kortere for CysC-basert eGFR (8 dager [IQR, 4 til 21 dager]) enn for Cr-basert eGFR (17 dager [IQR, 10 til 31 dager], p < 0,001)="" (fig.="" 1).="" blant="" de="" 42="" kursene="" som="" aki="" utviklet="" seg="" i,="" var="" det="" serielle="" endringer="" i="" reduksjonsraten="" av="" cysc-="" og="" cr-basert="" egfr="" i="" løpet="" av="" de="" 2="" ukene="" siden="" starten="" av="" kjemoterapi="" (fig.="" 2).="" den="" cysc-baserte="" egfr="" viste="" en="" tidligere="" nedgang="" enn="" den="" cr-baserte="">
Langsiktig oppfølging
Av 16 pasienter ble 13 fulgt til mars 2021. Tre pasienter gikk tapt for oppfølging etter at de flyttet til et fjerntliggende sted. Oppfølgingsvarighet etter re-induksjonsterapi varierte fra 18 til 57 måneder (median, 29 måneder; IQR, 18-45 måneder). Ingen pasienter presenterte signifikant proteinuri eller hadde CysC-basert eGFR < 90="" ml/min/1,73="">
Cistanche for nyrefunksjon
Post hoc kraftanalyse
En post hoc effektanalyse ble utført ved bruk av G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Tyskland) for å evaluere det primære resultatet av tid til AKI-diagnose (Faul et al. 200 7). Effektstørrelsen på dataene våre var {{10}}.609. Når signifikansnivået ble satt til 0,05, var kraften 0,855, som var større enn 0,80. Derfor bekreftet analysen at prøvestørrelsen var tilstrekkelig stor for statistisk analyse (Cohen 1992).
Tabell 3. Forekomst av akuttnyreskade(AKI) i løpet av kjemoterapikurs ved pediatrisk akutt lymfatisk leukemi/lymfoblastisk lymfom (ALL/LBL)
AKI, akuttnyreskade; CysC, cystatin C; Cr, kreatinin; eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet; ESRD, nyresykdom i sluttstadiet.
Tabell 4. Forekomst av akuttnyreskade(AKI) etter type kjemoterapikurs og kur ved pediatrisk akutt lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom (ALL/LBL).
AKI, akuttnyreskade; CysC, cystatin C; Cr, kreatinin; eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet; ESRD, nyresykdom i sluttstadiet.
Fig. 1. Sammenligning av dager fra start av kjemoterapi til diagnose av akutt nyreskade (AKI). Median antall dager til AKI (mindre enn eller lik 25 prosent av reduksjonen i CysC-basert eGFR) var 8 dager (interkvartilt område, 4 til 21 dager), sammenlignet med 17 dager (interkvartilt område, 10 til 31 dager) i Cr-basert eGFR (p < 0,001).="" de="" horisontale="" linjene="" i="" boksene="" representerer="" medianverdiene,="" og="" de="" nederste="" og="" øverste="" områdene="" av="" boksene="" representerer="" henholdsvis="" 25.="" og="" 75.="" persentil.="" de="" vertikale="" linjene="" strekker="" seg="" fra="" boksen="" til="" 5.="" og="" 95.="" persentil.="">akutt nyreskade; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet.
Diskusjon Vår studie viste at hver pasient opplevde AKI minst én gang under ALL/LBL-behandling og AKI ble diagnostisert i 77 prosent av de totale cellegiftkurene ved bruk av CysC-basert eGFR. En studie rapporterte en forekomst på 16,2 prosent i en kohort på 831 pasienter som fikk kjemoterapi for nyoppstått pediatrisk akutt myeloid leukemi (Fisher et al. 2010). En annen rapport viste en 39 prosent forekomst av AKI i en studie av 23 barn med solide svulster (McMahon et al. 2018). Så vidt vi vet har ingen studie evaluert forekomsten av AKI blant pediatriske ALL/LBL-pasienter. I denne studien kan forekomsten av AKI under kjemoterapi være høyere enn forventningene til pediatriske onkologer eller andre tidligere rapporterte insidensrater hos pediatriske kreftpasienter. Denne uoverensstemmelsen i forekomsten av AKI kan forklares av flere årsaker. For det første førte hyppig vurdering av nyrefunksjonen under råd fra pediatriske nefrologer, gjennomføring av blodprøver minst 3 ganger ukentlig, til mer oppmerksomme observasjoner, og vi var i stand til å diagnostisere selv svært mild AKI. For det andre har ulike kriterier blitt brukt i tidligere studier. For diagnostisering av AKI har noen studier brukt Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) eller pRIFLE-kriteriene (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), mens andre har brukt International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-koder (Ko et al. 2018). For det tredje kan stoffene som brukes i forskjellige protokoller ha påvirket resultatene. For det fjerde ble Cr-basert eGFR brukt for å vurdere nyrefunksjonen i de fleste studier (McMahon et al. 2018), og CysC-basert eGFR ble sjelden brukt (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).
Forbedringer i diagnostisering og behandling av pediatriske kreftpasienter har ført til en økning i antall kreftoverlevere. Imidlertid utvikler mange overlevende barndomskreft helseproblemer år senere som følge av kreftbehandlingen. Kooijmans et al. (2019) gjennomgikk tidligere studier om nyresvikt hos overlevende kreft hos barn. De rapporterte at prevalensen av CKD varierer fra 2,4 prosent til 32 prosent. En annen studie rapporterte at 0,5 prosent av over 10000 barndomskreftoverlevende behandlet på 1970- og 1980-tallet hadde utviklet nyresvikt eller trengte dialyse innen 18 år etter den første kreftdiagnosen. De hadde en ni ganger høyere risiko enn sine søsken uten kreft (Oeffinger et al. 2006). Kjemoterapi-indusert AKI er preget av flere patologiske tilstander som podocytopati, akutt tubulær skade og krystallnefropati (Perazella 2012). Selv om AKI-gjenoppretting, maladaptiv reparasjon og gjentatt skade i de fleste tilfeller kan føre til tubulointerstitiell fibrose og glomerulosklerose som resulterer i CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), antyder funnene våre at onkologer kan ha oversett milde AKI-er. Kreftpasienter gjennomgår vanligvis flere kurer med kjemoterapi, noe som kan føre til gjentatt nyreskade og økt risiko for CKD. Derfor må onkologer sammen med nefrologer nøye oppdage selv mild AKI under kjemoterapi.
Cistanche kan forbedre nyrefunksjonen
I denne studien, i løpet av de 75 kursene, ble AKI diagnostisert i 58 kurs med CysC-basert eGFR (77 prosent) og 49 kurs med Cr-basert eGFR (65 prosent). Av disse tilfellene viste diagnosen AKI god samsvar ved bruk av de to vurderingstiltakene i 42 forløp. Derimot var det et avvik i forekomsten av AKI diagnostisert av CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR i 23 kurer, selv om det ikke ble funnet noen signifikant forskjell i forekomsten av AKI uavhengig av om CysC-basert eGFR eller Cr-basert eGFR ble brukt til diagnose (p=0.104). Vi foreslår at følgende mekanismer bidrar til dette avviket: Blant de syv forløpene diagnostisert med AKI kun ved Cr-basert eGFR, fikk seks pasienter (86 prosent ) asparaginase rett før utviklingen av AKI. Siden asparaginase kan senke serum CysC-nivåer ved å undertrykke trijodtyronin-blodnivåer, som fremmer CysC-sekresjon fra den glatte muskelen via transformerende vekstfaktor-beta 1, kan AKI evaluert ved bruk av CysC-basert eGFR bli oversett på grunn av reduserte serum-CysC-nivåer hos pasienter som får asparaginase ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). I mellomtiden, blant de 16 kursene som ble diagnostisert med AKI ved å bruke den CysC-baserte eGFR alene, hadde de fleste en negativ Z-score for kroppsvekt, noe som tyder på at de hadde redusert muskelmasse. Siden serum-Cr-nivåer i stor grad påvirkes av muskelmassen, kan dette ha resultert i falske negative resultater i diagnosen AKI basert på Cr-basert eGFR. I hovedsak har Rayar et al. (2013) rapporterte at barn med ALL hadde lavere skjelettmuskelmasse (gjennomsnittlig Z-score på -0,18) enn friske barn på diagnosetidspunktet.
Fig. 2. Rate av CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR reduksjon under kjemoterapikurs med akutt nyreskade (AKI). Gjennomsnittlig reduksjonsrate for CysC-basert eGFR (heltrukken linje) og Cr-basert eGFR (stiplet linje) siden starten av kjemoterapi blant 42 kurer med AKI er vist. De horisontale linjene i boksene representerer medianverdiene, og de nederste og øverste områdene av boksene representerer henholdsvis 25. og 75. persentil. De vertikale linjene strekker seg fra boksen til 5. og 95. persentil. AKI,akutt nyreskade; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, estimert glomerulær filtrasjonshastighet.
Serum Cr brukes vanligvis til diagnostisering av AKI og overvåking av nyrefunksjonen. Det kan imidlertid hende at nivåene ikke endres før omtrent 50 prosent av nyrefunksjonen er tapt (Nguyen og Devarajan 2008). CysC er et protein med lav molekylvekt som konstant produseres og skilles ut av kjerneholdige celler i hele kroppen. Det filtreres fritt av glomerulus og blir fullstendig reabsorbert og metabolisert av nyrenes proksimale tubuli; den har en invers korrelasjon med GFR målt ved bruk av radioisotoper (Coll et al. 2000). På grunn av disse biologiske egenskapene kan CysC potensielt være mer egnet for vurdering av nyrefunksjon hos barn (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. 2017). En fersk metaanalyse viste overlegenheten til CysC over Cr ved diagnostisering av AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), som presenterer et passende alternativ til tradisjonelle diagnostiske tiltak innen nefrologi. Imidlertid kan administrasjon av glukokortikoid hos voksne pasienter med astma og solide svulster øke serum CysC-nivåer uavhengig av nyrefunksjon, selv om den eksakte mekanismen forblir ukjent (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Dette kan resultere i en falsk økt forekomst av AKI hvis det vurderes med CysC-basert eGFR. Derimot er det uenighet om glukokortikoider påvirker serum CysC-nivåer hos pediatriske pasienter (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Derfor, i denne studien, ble forekomsten av AKI sammenlignet separat etter status for glukokortikoidbehandling. Resultatene viste ingen signifikant forskjell mellom de to regimene når det gjelder AKI: førstnevnte var 77,4 prosent, mens sistnevnte var 77,3 prosent (tabell 3). Videre viste serielle endringer i frekvensen av CysC-basert eGFR-reduksjon i løpet av 42 kurer med AKI, som inkluderte 28 kurer med glukokortikoider, forbedring av nyrefunksjonen innen 12 dager til tross for kontinuerlig administrering av glukokortikoider over 2 uker. Til sammen mener vi at glukokortikoider har en ubetydelig effekt på serum CysC-nivåer og CysC-basert eGFR og at resultatene av vår studie tyder på at CysC-basert eGFR er mer sensitiv enn Cr-basert eGFR for å vurdere nyrefunksjonen hos pasienter med ALL/ LBL. Vi sammenlignet også AKI-forekomst etter type kjemoterapikurs. AKI oppstod ofte under konsolideringskurs, muligens på grunn av bruk av høydose metotreksat. Selv om det ikke er statistisk signifikant, i alle fire typer kurs, ble AKI oppdaget oftere når definert ved bruk av CysC-basert eGFR versus Cr-basert eGFR, som demonstrerer nytten av CysC-basert eGFR ved diagnostisering av AKI under kjemoterapi.
Selv om både CysC- og Cr-basert eGFR har fordeler og ulemper, fant vi klare fordeler i CysC-basert eGFR fremfor Cr-basert eGFR for tidlig diagnose av AKI hos pediatriske pasienter med ALL/LBL som gjennomgår kjemoterapi. Å oppdage AKI på et tidlig stadium vil tillate passende beskyttelsestiltak for å forhindre ytterligere nyreskade. Mulige forebyggende terapeutiske alternativer inkludert reduksjon av medikamentdose, hydrering, administrering av diuretika (Horie et al. 2018) og andre nyrebeskyttende legemidler kan bidra til forebygging av fremtidig CKD. I denne studien fulgte vi pasienter i median på 29 måneder etter re-induksjonskurs for å bekrefte utviklingen av CKD; ingen pasienter hadde redusert eGFR. Siden pasienter som opplever AKI har risiko for fremtidig CKD, vil vi fortsette videre oppfølging.
Denne studien har noen begrensninger som bør vurderes. For det første, ettersom alle studiepasienter kom seg naturlig, ble ingen intervensjon implementert for å adressere AKI. Ytterligere studier er nødvendig for å avgjøre om restitusjonen kan akselereres med intervensjoner, slik som dosereduksjon av anti-kreftmidler, væskeinfusjon med stort volum eller alkalisering. Videre kreves fremtidige prospektive studier for å avgjøre om tidlig intervensjon kan redusere risikoen for utvikling av CKD. For det andre kan legemidler fra tidligere behandlingsforløp ha en resteffekt på etterfølgende kurs. Likevel, fordi median CysC-basert eGFR ved starten av hvert behandlingskur var 160 (IQR, 135 til 181), tror vi at denne muligheten er ganske lav. For det tredje var prøvestørrelsen liten. Imidlertid var prøvestørrelsen tilstrekkelig for å evaluere det primære utfallet av tid til AKI-diagnose. Effektstørrelsen i vår studie var 0,609, som er tilstrekkelig for ikke-parametriske data. Den lille prøvestørrelsen begrenset ytterligere detaljerte undersøkelser angående effekten av individuelle behandlingsprotokoller eller legemidler. Mer detaljerte studier med flere pasienter er nødvendig.
Avslutningsvis fremhevet resultatene av vår studie to viktige aspekter relatert til AKI hos pasienter som gjennomgår kjemoterapi for pediatrisk ALL/LBL. Først viste vi muligheten for høy AKI-forekomst blant pasienter. Selv om nefrotoksisitet er velkjent med kjemoterapi ved bruk av noen spesifikke legemidler, har ingen nåværende rapport evaluert nefrotoksisitet på grunn av ALL/LBL-behandling hos barn. Hyppige observasjoner gjorde det mulig for oss å oppdage selv mild AKI. For det andre tillot CysC-basert eGFR tidligere diagnose av AKI enn Cr-basert eGFR. Derfor, med tanke på fordelene og ulempene ved CysC-basert eGFR og Cr-basert eGFR ved diagnostisering av barndoms AKI under kjemoterapi, foreslår vi hyppig nyrefunksjonsvurdering ved begge tiltak.
Cistanche kan tonifisere nyre
Anerkjennelser
Vi vil gjerne takke Editage (https://www.editage.com) for engelskspråklig redigering.
Forfatterbidrag
SA, ST og KK designet studien; TY, SA og YA samlet inn data; TY, SA, YA og SY analyserte data; TY, SA, MR og YA skrev manuskriptet; og SY, TO, TK og ST ga teknisk støtte og gjennomgikk manuskriptet kritisk. KK veiledet hele studieprosessen. Alle forfattere leste og godkjente det endelige manuskriptet.
Interessekonflikt
Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.
Referanser
Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modifiserte RIFLE-kriterier hos kritisk syke barn med akutt nyreskade. Kidney Int, 71, 1028-1035.
Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Differensiell effekt av kortikosteroider på serumcystatin C ved trombocytopenisk purpura og leukemi. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.
Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII Work Group (2016) Progresjon etter AKI: forstå maladaptive reparasjonsprosesser for å forutsi og identifisere terapeutiske behandlinger. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697.
Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promoter-mediert, deksametason-indusert økning i cystatin C-produksjon av HeLa-celler. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623.
Bokenkamp, A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Effekt av kortikosteroidbehandling på lavmolekylære proteinmarkører for nyrefunksjon. Clin. Chem., 53, 2219-2221.
Bokenkamp, A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Effekt av kortikosteroidbehandling på serumcystatin C og beta2-mikroglobulinkonsentrasjoner. Clin. Chem., 48, 1123-1126.
Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Nye ledetråder for nefrotoksisitet indusert av ifosfamid: foretrukket nyreopptak via den menneskelige organiske kationtransportøren 2. Mol. Pharm., 8, 270-279.
Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Serumcystatin C, en potent hemmer av cysteinproteinaser, er forhøyet hos astmatiske pasienter. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.
Cohen, J. (1992) A power primer. Psychol. Bull., 112, 155-159. Coll, E., Botey, A., Alvarez, L., Poch, E., Quinto, L., Saurina, A., Vera, M., Piera, C. & Darnell, A. (2000) Serumcystatin C. som en ny markør for ikke-invasiv estimering av glomerulær filtrasjonshastighet og som en markør for tidlig nedsatt nyrefunksjon. Er. J. Kidney Dis., 36, 29-34.
Faul, F., Erdfelder, E., Lang, AG & Buchner, A. (2007) G*Power 3: et fleksibelt statistisk kraftanalyseprogram for samfunns-, atferds- og biomedisinske vitenskaper. Oppførsel. Res. Metoder, 39, 175-191.
Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992) Skjoldbruskfunksjon under L-asparaginaseterapi hos barn med akutt lymfatisk leukemi: forskjell mellom induksjon og sen intensivering. Er. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 14, 192-196.
Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) Risikofaktorer for nyresvikt hos pediatriske pasienter med akutt myeloid leukemi: en retrospektiv kohortstudie. Pediatr. Blodkreft, 55, 655-661.
Foster, J., Reisman, W., Lepage, N. & Filler, G. (2006) Påvirkning av vanlige legemidler på nøyaktigheten av cystatin C-avledet glomerulær filtrasjonshastighet. Pediatr. Nephrol., 21, 235-238.
Horie, S., Oya, M., Nangaku, M., Yasuda, Y., Komatsu, Y., Yanagita, M., Kitagawa, Y., Kuwano, H., Nishiyama, H., Ishioka, C., Takaishi, H., Shimodaira, H., Mogi, A., Ando, Y., Matsumoto, K., et al. (2018) Retningslinjer for behandling av nyreskade ved kreftkjemoterapi 2016. Clin. Exp. Nephrol., 22, 210-244.
Isojima, T., Kato, N., Ito, Y., Kanzaki, S. & Murata, M. (2016) Vekststandarddiagrammer for japanske barn med gjennomsnitts- og standardavvik (SD) verdier basert på år 2000 nasjonal undersøkelse. Clin. Pediatr. Endocrinol., 25, 71-76.
Kellum, JA & Lameire, N.; KDIGO AKI Guideline Work Group (2013) Diagnose, evaluering og behandling av akutt nyreskade: et KDIGO-sammendrag (del 1). Crit. Care, 17, 204.
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group (2013) KDIGO 2012 klinisk praksis retningslinjer for evaluering og behandling av kronisk nyresykdom. Nyre Inter. Suppl., 3, 1-150.
Ko, S., Venkatesan, S., Nand, K., Levidiotis, V., Nelson, C. & Janus, E. (2018) Internasjonal statistisk klassifisering av sykdommer og relaterte helseproblemer koding undervurderer forekomsten og prevalensen av akutt nyre skade og kronisk nyresykdom hos allmennmedisinske pasienter. Turnuskandidat. Med. J., 48, 310-315.
Kooijmans, EC, Bokenkamp, A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, van Dulmen-den Broeder, E., van der Pal, HJ & Veening, MA (2019) Tidlige og sene uønskede nyreeffekter etter potensielt nefrotoksisk behandling for barndom kreft. Cochrane Database Syst. Rev., 3, CD008944.
Kotajima, N., Yanagawa, Y., Aoki, T., Tsunekawa, K., Morimura, T., Ogiwara, T., Nara, M. & Murakami, M. (2010) Påvirkning av thyroidhormoner og transformerende vekstfaktor -beta1 på cystatin C-konsentrasjoner. J. Int. Med. Res., 38, 1365-1373. Lahoti, A., Kantarjian, H., Salahudeen, AK, Ravandi, F., Cortes, JE, Faderl, S., O'Brien, S., Wierda, W. & Mattiuzzi, GN (2010) Prediktorer og utfall av akutt nyreskade hos pasienter med akutt myelogen leukemi eller høyrisiko myelodysplastisk syndrom. Kreft, 116, 4063-4068.
Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) Serumcystatin C er en egnet markør for rutinemessig overvåking av nyrefunksjonen hos pediatriske kreftpasienter, spesielt av veldig ung alder. Pediatr. Blodkreft, 46, 767-772.
Laterza, OF, Price, CP & Scott, MG (2002) Cystatin C: en forbedret estimator av glomerulær filtrasjonshastighet? Clin. Chem., 48, 699-707. Manetti, L., Genovesi, M., Pardini, E., Grasso, L., Lupi, I., Linda Morselli, L., Pellegrini, G. & Martino, E. (2005) Tidlige effekter av metylprednisoloninfusjon på serum cystatin C hos pasienter med alvorlig Graves oftalmopati. Clin. Chim. Acta, 356, 227-228.
McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) Langsiktig nyreoppfølging av barn behandlet med cisplatin, karboplatin eller ifosfamid : en pilotstudie. Pediatr. Nephrol., 33, 2311-2320.
Meersch, M., Schmidt, C., Hoffmeier, A., Van Aken, H., Wempe, C., Gerss, J. & Zarbock, A. (2017) Forebygging av hjertekirurgi-assosiert AKI ved å implementere KDIGO-retningslinjene i høyrisikopasienter identifisert av biomarkører: PrevAKI randomisert kontrollert studie. Intensive Care Med., 43, 1551-1561.
Nakamura, N., Watanabe, H., Okamura, K. & Kagami, S. (2018) Vurdering av nyrefunksjonen hos japanske barn med maligniteter ved bruk av serumcystatin CJ Med. Invest., 65, 231-235.
Nakhjavan-Shahraki, B., Yousefifard, M., Ataei, N., Baikpour, M., Ataei, F., Bazargani, B., Abbasi, A., Ghelichkhani, P., Javidilarijani, F. & Hosseini, M. (2017) Nøyaktighet av cystatin C i prediksjon av akutt nyreskade hos barn; serum- eller urinnivåer: hvilken fungerer best? En systematisk oversikt og metaanalyse. BMC Nephrol., 18, 120.
Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) Biomarkører for tidlig påvisning av akutt nyreskade. Pediatr. Nephrol., 23, 2151- 2157.
Oeffinger, KC, Mertens, AC, Sklar, CA, Kawashima, T., Hudson, MM, Meadows, AT, Friedman, DL, Marina, N., Hobbie, W., Kadan-Lottick, NS, Schwartz, CL, Leisenring , W. & Robison, LL; Childhood Cancer Survivor Study Group (2006) Kroniske helsetilstander hos voksne overlevende etter barnekreft. N. Engl. J. Med., 355, 1572-1582.
Pabla, N. & Dong, Z. (2008) Cisplatin nefrotoksisitet: mekanismer og renoprotective strategier. Kidney Int., 73, 994-1007.
Perazella, MA (1999) Krystallindusert akutt nyresvikt. Er. J. Med., 106, 459-465. Perazella, MA (2012) Onko-nefrologi: renal toksisitet av kjemoterapeutiske midler. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1713- 1721.
Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013) Sarkopeni hos barn med akutt lymfatisk leukemi. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 35, 98-102.
Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015) Akutt nyreskade hos barn etter kardiopulmonal bypass: risikofaktorer og utfall. Indian Pediatr., 52, 223-226.
Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ & Bokenkamp, A. (2012) Sammenligning av cystatin C og kreatinin i diagnostisering av pediatrisk akutt nyreallograft dysfunksjon. Pediatr. Nephrol., 27, 843-849.
Sutherland, SM, Byrnes, JJ, Kothari, M., Longhurst, CA, Dutta, S., Garcia, P. & Goldstein, SL (2015) AKI hos innlagte barn: sammenligning av definisjonene pRIFLE, AKIN og KDIGO. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 10, 554-561.
Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014a) Kreatininbasert ligning for å estimere den glomerulære filtrasjonshastigheten hos japanske barn og ungdom med kronisk nyresykdom. Clin. Exp. Nephrol., 18, 626-633.
Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014b) Cystatin C-basert ligning for å estimere glomerulær filtrasjonshastighet hos japanske barn og ungdom. Clin. Exp. Nephrol., 18, 718-725.
Venkatachalam, MA, Weinberg, JM, Kriz, W. & Bidani, AK (2015) Mislykket tubuligjenoppretting, AKI-CKD-overgang og progresjon av nyresykdom. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 1765- 1776.
Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) Prediktiv verdi av serumcystatin C for akutt nyreskade hos voksne: en metaanalyse av prospektive kohortforsøk. Sci. Rep., 7, 41012.