Lamivudin forbedrer kognitiv nedgang hos SAMP8-mus: Integrering av in vivo farmakologisk evaluering og nettverksfarmakologi Ⅱ

3|RESULTATER

3.1|3TC reverserer kroppsvektstap forårsaket av aldring og forbedrer aldersgrensen

Kroppsvektendringene til musene i forskjellige eksperimentelle grupper er vist i figur 1D. Resultatene viste at alle mus gikk opp i kroppsvekt på 4 uker. Under en standard diett gikk SAMP8-mus behandlet med 3TC opp i vekt raskere enn de som ble behandlet med kjøretøy. Resultatene av senescensskårene før og etter behandlingene av 3TC eller vehikel viste at gjennomsnittlig senescensskåre for SAMP8-mus var relativt høyere, mens den omvendte trenden ble oppnådd ved 3TC-behandling (Figur 1E). Resultatene av aldersrelaterte poengsummer for hver gruppe mus samlet på den siste dagen av eksperimentet, viste at SAMP8-mus behandlet med 3TC viste signifikante forbedringer i flere aldersskårer, inkludert glansen til huden (p < 0. 01, t=3.901), opasiteten på hornhinnen (p < 0,01, t=4.753) og såret i hornhinnen (p < 0,05 , t=6.125) (Tilleggstabell S1).

Klikk her for å vite hvordan Cistanche til kognitiv funksjonOg få produkter til salgs

3.2|3TC forbedrer den kognitive nedgangen til SAMP8-mus

Morris vannlabyrint-testene ble utført for å evaluerekognitive effekterav 3TC (figur 2). Resultatene av banene og retningsnavigasjonseksperimentene i fem påfølgende dager viste at SAMR1-mus viste signifikant lavere escape-latens enn de for SAMP8-mus (p < 0.05, t=3. 194) (Figur 2A–B). På den tredje og femte dagen var imidlertid rømningslatensene til de 3TC-behandlede SAMP8-musene signifikant kortere sammenlignet med de bærerbehandlede SAMP8-musene (p < 0,05, t=3.115), mens ingen statistisk betydning ble avslørt i sammenligning med SAMR1-gruppen. Selv om svømmehastigheten til SAMP8-mus behandlet med 3TC den første dagen var betydelig raskere enn for de to andre gruppene, ble det ikke påvist noen signifikant forskjell mellom de tre eksperimentelle gruppene i løpet av de neste 4 dagene av eksperimentene (Figur 2C).

Resultatene av probeforsøkene og banen på den 6. dagen viste at både SAMR1- og 3TC-behandlede SAMP8-gruppen brukte mer tid i målkvadranten enn den vehikelbehandlede SAMP8-gruppen (p < 0.{{ 19}}5, t=4.512; Figur 2D–E). Dessuten var antallet kryssinger også større i både SAMR1-musene og den 3TC-behandlede SAMP8-gruppen enn i den vehikelbehandlede SAMP8-gruppen, med en statistisk signifikant forskjell avslørt mellom gruppene med og uten behandling av 3TC (p < 0.05, t=5.79; figur 2F). Den vehikelbehandlede SAMP8-gruppen viste de høyeste latensene for å finne plattformen under vannet blant alle gruppene med en statistisk signifikant forskjell avslørt mellom gruppene behandlet og ikke behandlet med 3TC (p < 0,05, t=4.415; figur 2G).

FIGUR 2 Effektene av 3TC-behandling på forbedringer av kognitiv nedgang hos SAMP8-mus. (A) Banekart av mus etter å ha kommet inn i vannet fra andre kvadrant under posisjoneringsnavigasjonstesten på den 5. dagen. (B) Escape latency i posisjoneringsnavigasjonseksperimentet for hver gruppe. (C) Svømmehastighet for mus i hver gruppe i atferdstester. (D) Banekart over mus i romutforskningseksperimentet. (E) Prosentandel av total tid brukt i målkvadranten under probeforsøkene i hver gruppe. (F) Antall ganger musene krysset plattformen i hver gruppe i probeforsøkene. (G) Unngå tid til målet. Data presenteres som gjennomsnitt ± SD. Elevens t-test: *p < 0.05, **p < 0.01 og ***p < 0.001. ns: ingen statistisk signifikans. Svarte stjerner eller "ns" representerer en sammenligning med SAMR1 pluss bærergruppe. Røde stjerner eller "ns" representerer en sammenligning med SAMP8 pluss bærergruppe. Hver gruppe besto av minimum åtte dyr

3.3|Målgener av 3TC avslørt av sanntids kvantitativ PCR

Tidligere studier har vist at 3TC kan redusere SASP- og IFN-I-responssignalene til de glatte muskelcellene til aldrende mus, men det er ingen rapport om de assosierte gener for nevrologisk degenerativ sykdom i hjernevev. For å utforske effekten av 3TC på musenes hjerne, undersøkte vi uttrykket av ti kandidatgener av interesse i hippocampus og cortex av mus ved bruk av sanntids kvantitativ PCR. I hippocampus (figur 3A) inkluderte de betydelig oppregulerte genene for aldring (grupper av SAMR1 vs. SAMP8 behandlet med vehikel) ett transposon-relatert gen (L1-ORF1, p < 0. 05), tre IFN-I-responsgener (Ifna, Irf7 og Oas1, p < {{20}}.05), to AD-relaterte gener (PS{ {19}} og APP, p < 0.01) og tre representative SASP-gener (Il6, Mmp3 og Pai1, p < 0.01), mens den er betydelig lavere -regulerte gener for 3TC-behandling (grupper av SAMP8 behandlet med bærer vs. SAMP8 behandlet med 3TC) inkluderte ett transposonrelatert gen (L1-ORF2, p < 0,05), to IFN-I-responsgener (Ifna og Oas1, p < 0,001) og tre representative SASP-gener (Il6, Mmp3 og Pai1, p < 0,01). Lignende resultater ble oppnådd i cortex, selv om oppreguleringen av genet relatert til AD ble redusert ved behandling av 3TC i cortex sammenlignet med hippocampus (p < 0,05; figur 3B).

3.4|3TC demper morfologiske abnormiteter og tap av nevroner i hippocampus til SAMP8-mus indusert av aldring

Vi brukte både H&E- og Nissl-fargemetoder for å undersøke de morfologiske endringene forårsaket av 3TC i hippocampus, som var nøkkelområdet for kognisjon og hukommelse. Sammenlignet med gruppen av SAMR1 behandlet med en bærer, viste gruppen av SAMP8 behandlet med en bærer en økt clearance rate av hippocampus nevroner, lett uordnet arrangement av celler, kjernekonsentrasjon funnet i noen nevroner og mildt hippocampus ødem. Disse skadene ble forbedret i de 3TC-behandlede gruppene (figur 4A). Tapene av Nissl-positive levedyktige nevronceller med typiske nevropatologiske endringer ble observert i SAMP8-gruppen basert på Nissl-farging, mens disse endringene ble delvis reversert i gruppen SAMP8 behandlet med 3TC (Figur 4B–C). Nevrondøden i hippocampus ble også påvist ved TUNEL-farging med flest og minst mengder TUNEL-positive celler (grønne) observert i gruppen av henholdsvis SAMP8 behandlet med bærer og SAMR1-gruppen behandlet med bærer, mens gruppen av SAMP8 behandlet med 3TC ble avslørt betydelig mindre enn gruppen av SAMP8 behandlet med bærer (Figur 4D–E).

3,5|Putative mål for 3TC

Nettverksfarmakologianalysen avslørte totalt 269 proteiner som de forutsagte målene for 3TC med 164 identifisert av henholdsvis Pharmmapper-databasen og 105 av ChEMBL-databasen (tilleggstabell S3). PPI-nettverket ble konstruert basert på målgenene til 3TC ved å bruke String-databasen med totalt 32 kjernenoder i nettverket identifisert som nøkkelmålene til 3TC i SAMP8-musene (figur 5A). Vi brukte streng 9.1 for å etterligne interaksjonene mellom nøkkelmålproteiner til 3TC for å identifisere tre grupper av proteiner med lignende funksjoner (figur 5B).

3.6|Anrikningsanalyse av 3TC Key Target Networks

3.6.1|GO-analyse

GO-anrikningsanalysen av målgenene identifisert under behandling av 3TC ved bruk av STRING avslørte totalt 55 0 biologiske prosesser med p < 0.05 (Figur 6A; tilleggstabell S4), som f.eks. respons på syrekjemikalier, responsen på reaktive oksygenarter og den negative reguleringen av den apoptotiske prosessen. GO-analysen identifiserte også totalt 23 cellulære komponenter med p < 0,01, slik som endomembransystemet, cytoplasmatisk vesikkel, vesikkel, cytoplasmatisk del og plasmamembrandelen (tilleggstabell S5), mens totalt 69 molekylære funksjoner identifisert av GO-analyse ble gruppert i totalt 19 kategorier (tilleggstabell S6). Det var verdt å merke seg at tau-proteinbindingsbegrepet, som man trodde var knyttet tilAlzheimers sykdom, viste en signifikant sammenheng med 3TC (p < 0.05).

3.6.2|Metabolske veier til 3TC-målnettverkene

Totalt 109 signifikante behandlingsveier ble screenet ved KEGG-analyse (p < 0.05; figur 6B; tilleggstabell S7) med mange veier assosiert med kreft, inkludert veier i kreft, kjemisk karsinogenese, prostatakreft, proteoglykaner i kreft og mikroRNA i kreft. Tre veier som ble avslørt å være relatert til nevroinflammasjon, celledød og nevronal signaloverføring inkluderte østrogensignalering (p < 0.0001), fosforinositid 3-kinase og proteinkinase B (PI3K/Akt) (p < 0,0001), og signalveiene for nevroaktiv ligand-reseptorinteraksjon (p < 0,001).27–29

3.6.3|Bindingsmodus

Dokkingstudier ble utført mellom 3TC og tre utvalgte potensielle mål, det vil si EGFR som representerer østrogensignalveien, AKT1 som representerer P13K/Akt-signalveien og ADRB2 som representerer den nevroaktive ligand-reseptor-interaksjonssignalveien. Resultatene av bindingsmodusanalyse viste (Figur 6C) at aminosyrerestene Thr854, Asn842, Arg841 og Glu762 av reseptorproteinet EGFR interagerte med små molekyler av 3TC-ligander for å danne hydrogenbindinger, mens aminosyrerestene Lys55, Val40, Ala53, Met111, Val158, Asn114, Leu168, Ser155, Asp169, Lys153, Asn156s og Gly35 dannet hydrofobe interaksjoner med små molekyler av 3TC-liganden. Aminosyrerester Asp292, Glu191, His194, Glu198s og Thr195 av reseptorproteinet AKT1 dannet hydrogenbindingsinteraksjon med 3TC, mens aminosyrerester Phe179, Leu295, Glu198 og Lys179 dannet hydrofob interaksjon med 3TC. Aminosyrerestene Asp331 og Phe332 av ADRB2 interagerte med 3TC for å danne en hydrogenbinding, mens aminosyrerestene Phe336, Ala335, Val54, Ala57, Ile58, Leu64, Asn69, Ile72 og Pro330 av ABRB2 dannet hydrofob interaksjon med 3TC. Disse resultatene av dokkingstudier ga bevis på 3TC-binding til målene, noe som var viktig for å forstå mekanismen for medikamentell virkning. Vi gjennomførte videre in vitro-eksperimenter for å verifisere resultatene av bioinformatikkanalysen

FIGUR 3 Effekter av 3TC-behandling på uttrykkene av kandidatgener i musehjernevev. Mus ble behandlet med bærer eller 3TC kontinuerlig i 4 uker. For alle tilstander, ekspresjonen av L1-ORF1 og L1-ORF2, tre representative IFN-I-responsgener (Ifna, Irf7 og Oas1), toAlzheimers sykdomsrelaterte gener(PS{{0}} og APP) og tre representative SASP-gener (Il6, Mmp3 og Pai1) i hippocampus (A) og cortex (B) ble vurdert ved sanntids kvantitativ PCR med ekspresjonsprofilering av gener vist i histogrammet. Elevens t-test: *p < 0.05, **p < 0,01 og ***p < 0,001. ns: ingen statistisk signifikans. Svarte stjerner eller "ns" representerer en sammenligning med SAMR1 pluss bærergruppe. Røde stjerner eller "ns" representerer en sammenligning med SAMP8 pluss bærergruppe.

3.7|3TC beskytter HT22-celler fra FA-indusert cytotoksisitet ved å regulere en rekke molekyler

For å utforske effekten av 3TC som en revers transkriptasehemmer på senescerende nevroner in vitro, induserte vi senescensen i HT22-celler med FA. Resultatene viste at LINE-1 ble aktivert i de eldre nevronene, og denne trenden ble reversert av 3TC (Figur 7A–B). I tillegg viste 3TC en antagonistisk effekt på celledød indusert av FA (figur 7C). Som forventet resulterte stimulering av TH22-celler med FA i 24 timer i en signifikant hemming i ekspresjonen av EGFR, p-AKT1 og ADRB2 (p < 0.001), sammenlignet med den ubehandlede kontrollen , mens samtidig behandling med 3TC førte til en signifikant økt ekspresjon av FA-indusert EGFR, p-AKT1 og ADRB2 (p < 0,001; figur 7D,E).

4|DISKUSJON

Kognitive forfall, spesielt hukommelsestap, er vanligvis assosiert med naturlig aldring. Deeffekter av aldringer spesielt uttalt i prefrontal cortex og hippocampus, hjerneområdene som er kritisk involvert i kognisjon og humør.30 SAMP8-musene ble avledet fra SAM-P/2-linjen som en raskt aldrende musemodell for demens. En tidligere studie viste at SAMP8-musene viste aldersrelatert kognitiv nedgang med kort levetid, og viste progressive lærings- og hukommelsessvikt samt nevropatologiske kjennetegn ved demens i prefrontal cortex og hippocampus.31 Levetiden til SAMP8-mus er nesten halvparten av dette. av SAMR1, som ble brukt som kontroller for SAMP8.32 I vår studie ble SAMP8-musene valgt som en ideell dyremodell for å undersøke nedgangen i kognitiv funksjon under aldring, med de homologe normalt utviklende musene SAMR1 brukt som en anti- alderskontrollgruppe

FIGUR {{0}}TC reduserer nevronal skade i hippocampus til SAMP8-mus. (A) Mikrofotografier av H & E-fargede hippocampusseksjoner for hver gruppe mus (bar=50 μm). Svarte piler markerer konsentrerte kjerner, og blå piler markerer områder der nevroner er alvorlig tapt og uordnet. (B) Identifikasjon av nevronal overlevelse ved Nissl-farging i hippocampus (bar=20 μm). (C) Mengden av sunne nevronceller i hvert synsfelt med tett fargede Nissl-kropper. (D) Bilder av apoptotiske celler merket med TUNEL (grønn) analyse i hver gruppe mus (bar=20 μm). (E) Kvantifisering av TUNEL-positive celler i hvert synsfelt. Data presenteres som gjennomsnitt ± SD. Elevens t-test: ***p < 0,001. Svarte stjerner representerer en sammenligning med SAMR1 pluss bærergruppe. Røde stjerner representerer en sammenligning med SAMP8 pluss bærergruppe.

Aldring fører vanligvis til at kroppen går ned i vekt på grunn av beinsvinn, muskelatrofi og dysfunksjon i fordøyelsessystemet.33 Resultatene våre viste at 3TC delvis lindret trenden med vekttap. Sammenlignet med de ubehandlede musene, viste SAMP8-musene behandlet med 3TC en tendens til å øke kroppsvekten med alderen. Disse resultatene stemmer overens med de som er rapportert tidligere, og antyder at 3TC forbedrer helsen til musenes kropper.34 For å objektivt og nøyaktig evaluere effekten av 3TC-behandling på å forbedrealdringsegenskaperav mus, registrerte vi senescensskårene under behandlingen. Resultatene våre viste at med økningen av 3TC-behandlingstid, viste SAMP8-mus en tendens til å bremse aldring. Spesifikt spilte behandlingen av 3TC en betydelig rolle i å forbedre glansen til huden, hornhinnens opasitet og såret i hornhinnen forårsaket av aldring hos SAMP8-mus. Disse resultatene tyder på at anti-senescens-målet til 3TC eksisterer på huden og hornhinnevevet. Tidligere studier bekreftet at L1 ble brukt som et mål for å forbedre degenerative sykdommer forårsaket av aldring, mens revers transkriptasehemmere inkludert 3TC ble brukt som transponerbare hemmere av L1.13. Til dags dato har den molekylære mekanismen for rollen til L1 i nervesystemet og muligheten for å behandle nervesystemrelaterte sykdommer som AD ved å regulere L1 har ikke blitt overbevisende forklart. Videre har studier antydet at den genetiske rekombinasjonen i APP-genet kan være en nøkkelhendelse i patogenesen av sporadisk AD, som er en type demens.15 nevronal genrekombinasjon er ikke rapportert, mens dens forekomst og DNA-skader og RNA-mellomprodukter krever revers transkriptaseaktiviteter av proteinfunksjoner. Derfor kan revers transkriptasehemmere som 3TC spille en rolle i forebygging og behandling av AD som forårsaker kognitiv nedgang. Denne spekulasjonen ble bekreftet av våre resultater fra Morris vannlabyrinteksperimenter som undersøkte effekten av 3TC på kognitiv evne hos SAMP8 mus.

FIGUR 7 Eksperimenter in vitro bekreftet nøkkelmolekylene til 3TC mot nevronal degenerasjon. Aldring av museneuron HT22-celler induseres av formaldehyd (FA). (A) Immunfluorescensdeteksjon av LINE-1 ORF1p i kontroll, FA og FA pluss 3TC-grupper (bar=20 μm). (B) Kvantifisering av immunfluorescensanalyse i (A). (C) Kvantifisering av overlevende nevroner per ×400 felt i forskjellige grupper. (D) EGFR, p-AKT1 og ADRB2 ble påvist ved Western blot-analyse. (E) Kvantifisering av Western blot-analyse i (D). Elevens t-test: ***p < 0,001. Svarte asterisker representerer en sammenligning med kontrollgruppen. Røde stjerner representerer en sammenligning med FA-gruppen

Våre resultater av Morris vannlabyrint-testene viste at etter 5 dagers svømmetrening, var SAMP8-mus som hadde tatt 3TC oralt i stand til å finne den skjulte plattformen raskere enn ubehandlede SAMP8-mus. Tatt i betraktning at musene behandlet med 3TC viste større kroppsvekt, noe som kan være relatert til antall skjelettmuskler, registrerte vi svømmehastigheten til hver gruppe mus for å eliminere effekten av muskelstyrke. Selv om musene som tok 3TC svømte raskere enn andre grupper den første dagen med svømmetrening, vedvarte ikke forskjellen de neste 4 dagene. Derfor utelukker vi påvirkningen av muskelstyrke på resultatene av vannlabyrint-testene. Tilsvarende viste resultatene fra romutforskningseksperimentet på den 6. dagen at SAMP8-mus behandlet med 3TC viste en tendens til å finne den opprinnelige plattformen mer aktivt enn ubehandlede mus. Disse resultatene tyder på at 3TC-behandling forbedrer de kognitive og hukommelsesreduksjonene forårsaket av aldring hos SAMP8-mus. For å utforske de potensielle molekylære mekanismene til 3TC som forbedrer hjernealdring, brukte vi kvantitativ PCR i sanntid for å måle mRNA-nivåene til kandidatgener i hippocampus og kortikale vev til hver gruppe mus. Resultatene våre antydet at 3TC-behandling hemmet L1 indusert av aldring i hjernen og reduserte uttrykket av gener relatert til IFN, SASP og AD, noe som indikerer at signalveiene aktivert av aldring ble undertrykt av 3TC-behandling. Resultatene våre tyder på at 3TC kan forbedre intelligens og aldringsfenotyper ved å hemme L1-transposisjon for til slutt å forbedre den kroniske betennelsen i hjernen forårsaket av aldring. Vi bemerker at flere studier er nødvendig for å gi sterk støtte for disse molekylære mekanismene for å forbedre hjernealdring ved 3TC-behandling avslørt i denne studien. For tiden utføres forskningen på den farmakologiske mekanismen til revers transkriptasehemmere på nerveceller i vårt laboratorium ved å bruke in vitro aldrende glia- og nevroncellemodeller.

Resultatene våre av HE- og Nissl-fargeeksperimenter indikerte at 3TC utbedret nevrontapet i hippocampus forårsaket avaldring, som til slutt forbedrer nevrodegenerasjonen ved å redde nevroner fra døden. Dessuten observerte vi flere apoptotiske celler i hippocampus til SAMP8-mus sammenlignet med SAMR1-mus. Resultatene våre viste videre at 3TC-behandling reduserte antallet apoptotiske celler betydelig, sannsynligvis på grunn av den direkte effekten av 3TC på de apoptotiske banerelaterte proteinene eller andre oppstrømsmolekyler.

Læring og hukommelse er viktige kognitive evner som involverer et komplekst nettverk av funksjonelle hjerneregioner som arbeider sammen for å administrere og behandle informasjon. Derfor bør alle forbindelser som viser effekter på hjernen tas forsiktig med deres potensielle mål fullt ut forstått. Nettverksfarmakologitilnærmingen er en systematisk analytisk teknologi som brukes til å utforske interaksjonsnettverk av flere faktorer som sykdommer, medikamenter, gener og proteinmål. Vi utførte nettverksfarmakologianalysene, inkludert PPI- og berikelsesanalyser, basert på totalt 269 potensielle mål (med 32 kjernemål) av 3TC annotert ved hjelp av Pharmmapper- og ChEMBL-databaser. Resultatene våre viste at 3TC kan spille viktige roller i å opprettholde de normale funksjonene til nervesystemet gjennom både østrogensignalering og PI3K/Akt og nevroaktive ligand-reseptor-interaksjonssignalveier, noe som ytterligere forklarte effekten av 3TC på å beskytte de normale nervefunksjonene. og hemmer nevroncelledød. Representative molekyler i de relevante banene ble valgt for å utføre molekylær dokking og in vitro-eksperimenter for å bekrefte resultatene av bioinformatikkanalyse. For å gi mer bevis for å støtte disse spekulerte molekylære mekanismene til 3TC som fungerer synergistisk med nervesystemet, er ytterligere studier nødvendig for å identifisere de eksakte komponentene som er involvert og regulert i disse banene.

Som en del avantiretroviral terapi(ART), 3TC har blitt omfattende studert de siste årene og har blitt godkjent for behandling av kronisk hepatitt B-virus (HBV).35 Det må bemerkes at hvis 3TC brukes til å behandlealdringsrelaterte nevrodegenerative lesjoner, er det nødvendig å vurdere dens farmakologiske toksisitet på grunn av det svake immunsystemet hos eldre populasjoner og kreftpasienter. Studier har vist at vanlige bivirkninger av 3TC inkluderer øvre luftveisinfeksjon, kvalme, oppkast, magesmerter og diaré. Derfor bør den kliniske bruken av 3TC være ekstremt forsiktig. For tiden kan 3TC brukes som et farmakologisk verktøy for å studere molekylære mekanismer, men ikke som en antatt terapi. Oppsummert har vår studie vist for første gang at 3TC forbedrer de kognitive funksjonene til SAMP8-mus ved å reversere aldring av hjernen, og gir eksperimentelle bevis for bruk av revers transkriptasehemmere som potensielle behandlinger for nevrodegenerative sykdommer.

BEKREFTELSE

Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81670942, 81470704 og 81972057).

INTERESSEKONFLIKT Forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikt.

REFERANSER

1. Baulac S, Lu H, Strahle J, et al. Økt DJ-1-uttrykk under oksidativt stress og innAlzheimers hjerner. Mol Neurodegener. 2009;4:12.

2. Delgado-Lara DL, González-Enríquez GV, Torres-Mendoza BM, et al. Effekt av melatoninadministrasjon på PER1- og BMAL1-klokkegenene hos pasienter medParkinsons sykdom. Biomed Pharmacother. 2020;129:110485.

3. Agatonovic-Kustrin S, Kettle C, Morton DW. En molekylær tilnærming i legemiddelutvikling for Alzheimers sykdom. Biomed Pharmacother. 2018;106:553-565.

4. Khosla S, Farr JN, Tchkonia T, Kirkland JL. Rollen til cellulær senescens i aldring og endokrin sykdom. Nat Rev Endocrinol. 2020;16:263-275.

5. Zolfaghari MA, Karimi A, Kalantari E, et al. En sammenlignende studie av lang interspersed element -1 protein immunreaktivitet i kutane maligniteter. BMC Kreft. 2020;20:567.

6. Sae-Lee C, Biasi J, Robinson N, et al. DNA-metyleringsmønstre av LINE-1 og Alu for presymptomatisk demens ved type 2-diabetes. PLoS One. 2020;15:e0234578. 7. Baeken MW, Moosmann B, Hajieva P. Retrotransposon aktivering av distressed mitokondrier i nevroner. Biochem Biophys Res Commun. 2020;525:570-575. 8. Jones RB, Garrison KE, Wong JC, Duan EH, Nixon DF, Ostrowski MA. Nukleosidanaloge revers transkriptasehemmere hemmer differensielt human LINE-1 retrotransposisjon. PLoS One. 2008;3:e1547