Lagdelt immunitet til den utviklende thymus

I denne utgaven av Blood forsterker Elsaid et al den tidsmessige og romlige kompleksiteten til immunlagdeling under embryogenese ved å intrikat dissekere 2 distinkte bølger av tidlige thymus-progenitorer (ETP) som differensielt bidrar til normal tymisk organogenese og homeostase.1 Konseptet "lagdelt immunitet". ," i form av bølger av forskjellige immunceller avledet fra utviklingsmessig distinkte stamfaderpopulasjoner, ble opprinnelig beskrevet for medfødte-lignende lymfocytter, inkludert B1-B-celler og gd T-celler.2,3 Cellulære rom generert av lagdelt immunitet nå utover undergrupper av medfødt-lignende B- og T-celler til å inkludere vevsresidente makrofager, 4 medfødte lymfoide celler (ILC), 5 og mastceller.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Under fosterutviklingen oppstår forbigående bølger av stamceller og genererer distinkte immunceller som vedvarer og bidrar til det modne immunsystemet. Elsaid et al demonstrerer elegant at 2 distinkte bølger av ETP-er oppstår fra HSC-avledede stamceller og differensielt bidrar til tymisk medfødt immuncelleetablering og mTEC-modning. Blokkering av den første, men ikke den andre, bølgen av ETP-er ved anti-IL7Ra-injeksjon resulterer i betydelig færre thymus-LTi-celler, Vg51 gd-T-celler og modne mTEC-er.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Disse resultatene ble rekapitulert hos nyfødte etter fullstendig tymektomi. Til sammen antyder disse dataene at den første bølgen av ETP-er spesifikt bidrar til etableringen av medfødte immuncelle-rom i den utviklende thymus og er nødvendig for modning av AIRE-uttrykkende mTEC-er. AGM, aorta-gonade-mesonephros; dHSC, definitiv HSC; drHSC, utviklingsbegrenset HSC; EMP, erytro-myeloid progenitor; GM, granulocytt/monocytt; pHSC, primitiv HSC.

Et av de utestående spørsmålene angående lagdelt immunitet er å definere de unike interaksjonene mellom bølger av utviklingsregulerte immunceller og det utviklende vevet de sår. Viktigere er at disse interaksjonene tjener til å definere både vevsresidente immuncelleidentitet og funksjon, og generell vevshomeostase. Når disse interaksjonene er dysregulert, kan de føre til immun- og vevsdysfunksjon. Forfatterne bidrar til dette emnet ved å definere forskjeller i differensieringspotensial og medfødt immuncelleetablering mellom den første (embryonale dag 13 [E13]) og andre (E18) bølgen av ETP i den utviklende thymus. Enkeltcellekulturanalyser viste begrenset differensieringspotensial mellom E13 ETP-er sammenlignet med E18 ETP-er, førstnevnte genererte kun lymfoidvevsinduserceller (LTi) og T-celler. Videre avslørte in vitro føtale thymusorgankultureksperimenter, rekapitulert in vivo, at LTi og Vg51 gd T-cellegenerering ble spesifikt tilskrevet E13 ETPer og ikke E18 ETPer, noe som fremhever at thymisk medfødt immuncellegenerering er tidsmessig regulert. I samsvar med deres begrensede differensieringspotensial, viste enkeltcelle transkripsjonsanalyse at E13 ETP-er ser ut til å være transkripsjonelt primet mot LTi og invariante T-celleprofiler. Det er viktig at disse dataene antyder en tidligere ikke verdsatt kilde til LTi-cellegenerering utenfor fosterleveren (FL), som for øyeblikket antas å være den primære kilden til LTi-celler under fosterutvikling. Videre ble det vist at avhengighet av thymusvevsresidente Vg51gd T-celler, Vg61 gd T-celler i lymfeknutene og medullær thymusepitelcelle (mTEC) modning i thymus primært tilskrives E13 ETP gjennom eksperimenter der den første bølgen av tymisk utvikling ble blokkert med enten et monoklonalt anti-IL7Ra-antistoff eller neonatal tymectomi. Til sammen antyder disse dataene sterkt at en funksjonell thymus avhenger av tidsregulert lagdeling fra ETP-er med unike differensieringspotensialer (se figur).

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Det er bemerkelsesverdig at i deres forsøk på å dissekere den tidligste opprinnelsen til ETP, brukte forfatterne flere avstamningssporingsmetoder for å teste opprinnelsen til forskjellige avstamninger. Ved å bruke en etablert Il7raCreRosa26YFP-avstamningssporingsmodell for å oppdage den tidligste stamfaderen til IL7R1 ETP-er, demonstrerte forfatterne at selv om YFP1-uttrykkende celler merket med IL7R-ekspresjon kan påvises i plommesekken (YS) så tidlig som E9.5, som tidligere rapportert,7 manglet disse IL7R-merkede forfedre lymfoidpotensiale i ex vivo kultur. Dette er i sterk kontrast til de samme (IL7R1) YS Kit1-progenitorene ved E10.5, som lett genererte T-celleundersett under de samme forholdene. Interessant nok indikerte transkripsjonsprofilering av E9.5 YFP1- og YFP2-celler at disse 2 populasjonene ikke skilte seg signifikant i transkripsjonsuttrykk, og bare 6 av 47 YFP1-celler uttrykte IL7Ra-transkripter samtidig. Forbigående ekspresjon av IL7ra-melding og overflateuttrykk ble nylig beskrevet i vevsresidente makrofager,8 noe som tyder på en frakobling av konvensjonell lymfoid-assosiert avstamningsforpliktelse og differensieringspotensial under føtal hematopoiesis. Viktigere er at forfatterens funn av forbigående uttrykk for en lymfoid-assosiert avstamningsmarkør uten medfølgende lymfoidpotensial utfordrer vår forståelse av differensieringspotensial og linjeforpliktelse, og understreker viktigheten av ikke bare transkripsjonell profilering, men også av in vivo-testing av avstamningsbidrag.

cistanche planteøkende immunsystem

Forfatterne erkjente med rette at den konstitutive Il7raCreRosa26YFP-avstamningssporingsmodellen mangler evnen til trofast å spore opprinnelsen til embryonal-avledede lymfoide celler på grunn av YFP-ekspresjon i nedstrøms stamceller og modne celler. For å adressere dette punktet brukte de også en Csf1rMeriCreMerRosa26YFP-linjesporingsmodell for å bedre definere opprinnelsen til den første bølgen av ETP-er under embryogenese. Siden ETP-er bare ble merket på 4-hydroksytamoxifen-puls ved E10.5 sammenfallende med fremveksten av hematopoietiske stamceller (HSC-er) og komerking av FL-stamme- og stamceller, men ikke puls ved E8.5, foreslår forfatterne overbevisende at ETP-er utelukkende er HSC2, og ikke YS2, avledet. Det er imidlertid viktig å merke seg forbeholdet at selv om skjebnekartlegging er en veldig kraftig tilnærming, er mange avstamningssporingsmodeller både ufullkomne og overlappende. Utplassering av pulsmerking innenfor forskjellige utviklingsvinduer vil og kan foreslå ulike opphav avhengig av nøyaktig når etiketten induseres og hvordan dataene tolkes. Det er fortsatt et behov for å identifisere mer spesifikke molekylære markører for distinkte embryonale stamceller for mer presist å skille mellom de forskjellige bølgene av immunutvikling under embryogenese. Ikke desto mindre gjenspeiler arbeidet presentert av Elsaid et al. et betydelig bidrag til å forstå mekanismene som ligger til grunn for utviklingsmessig immunlag og hvordan lagdelt immunitet bidrar til generering av et funksjonelt immunsystem.

cistanche planteøkende immunsystem

Avsløring av interessekonflikt: Forfatterne erklærer ingen konkurrerende økonomiske interesser.

REFERANSER

1. Elsaid R, Meunier S, Burlen-Defranoux O, et al. En bølge av bipotente T/ILC-begrensede forfedre former det embryonale thymus-mikromiljøet på en tidsavhengig måte. Blod. 2021;137(8):1024-1036.

2. Herzenberg LA, Kantor AB, Herzenberg LA. Lagdelt evolusjon i immunsystemet. En modell for ontogeni og utvikling av flere lymfocyttlinjer. Ann NY Acad Sci. 1992;651(1):1-9.

3. Ikuta K, Kina T, MacNeil I, et al. En utviklingsbryter i tymisk lymfocyttmodningspotensiale skjer på nivået av hematopoietiske stamceller. Celle. 1990;62(5): 863-874.

4. Ginhoux F, Guilliams M. Vevsresident makrofagontogeni og homeostase. Immunitet. 2016;44(3):439-449.

5. Schneider C, Lee J, Koga S, et al. Vevsresidente gruppe 2 medfødte lymfoide celler differensiert ved lagdelt ontogeni og in situ perinatal priming. Immunitet. 2019;50(6): 1425-1438.e5.

6. Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, et al. Hemogen endotel skjebnekartlegging avslører den doble utviklingsopprinnelsen til mastceller. Immunitet. 2018;48(6): 1160-1171.e5.

7. B¨oiers C, Carrelha J, Lutteropp M, et al. Lymfomyeloid bidrag fra en immunbegrenset stamfader som dukker opp før definitive hematopoietiske stamceller. Celle stamcelle. 2013;13(5):535-548.

8. Leung GA, Cool T, Valencia CH, Worthington A, Beaudin AE, Forsberg EC. Den lymfoid-assosierte interleukin 7-reseptoren (IL7R) regulerer utvikling av vevsresidente makrofager. Utvikling. 2019;146(14): dev176180.