Patogenese, epidemiologi og kontroll av gruppe A streptokokkinfeksjon
Oct 09, 2023
Streptococcus pyogenes(Gruppe AStreptokokker; GAS) er utsøkt tilpasset den menneskelige verten, noe som resulterer i asymptomatisk infeksjon, faryngitt, pyodermi, skarlagensfeber eller invasive sykdommer, med potensial for å utløse immunsekvele etter infeksjon. GAS distribuerer en rekke virulensdeterminanter for å tillate kolonisering, spredning i verten og overføring, og forstyrrer både medfødte og adaptive immunresponser på infeksjon. Fluktuerende global GAS-epidemiologi er preget av fremveksten av nye GAS-kloner, ofte assosiert med anskaffelse av ny virulens eller antimikrobielle determinanter som er bedre tilpasset infeksjonsnisjen eller avverge vertsimmunitet. Den ferske ideenntifisering av kliniske GAS-isolater med redusert penicillinfølsomhet og økende makrolidresistens truer både frontlinje- og penicillintilleggsantibiotisk behandling. Verdens helseorganisasjon (WHO) har utviklet et veikart for forskning og teknologi for GAS og har skissert foretrukne vaksineegenskaper, noe som stimulerer fornyet interesse for utvikling av sikre og effektive GAS-vaksiner.
Kinesisk urt cistanche plante-Antitumor
Introduksjon
Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus; GAS) er et grampositivt vertstilpasset bakteriepatogen som forårsaker godartede menneskelige infeksjoner som faryngitt og impetigo, til sjeldne, men likevel alvorlige invasive sykdommer som septikemi, streptokokktoksisk sjokk-lignende syndrom (STSS) og syndrom (STS). nekrotiserende fasciitt. Gjentatte GAS-infeksjoner kan utløse autoimmune følgetilstander inkludert revmatisk feber som kan føre til revmatisk hjertesykdom (RHD)1. Epidemiologisk kan GAS klassifiseres i mer enn 220 mm typer2 (basert på gensekvensen til aminoterminalen til det overflateeksponerte M-proteinet) som viser forskjellige mønstre for regional og global distribusjon3. Nylig epidemiologisk undersøkelse har oppdaget multiklonale utbrudd av skarlagensfeber i Asia og Storbritannia4–7, med utbruddet i Storbritannia parallelt med en økning i invasive infeksjoner4. Som et vertstilpasset humant patogen krever GAS-overlevelse en ubrutt overføringssyklus, adherens til det primære infeksjonsstedet (hud eller svelg), kolonisering og spredning, forsvar mot både medfødt og adaptivt immunsystem, og påfølgende spredning til en ny vert. Nye virulensstrategier brukt av GAS for å manipulere vertsforsvarsmekanismer blir oppdaget. For eksempel har spaltningen av Gasdermin A (GSDMA) av GAS-proteasen streptokokkens pyrogene eksotoksin B (SpeB) vist seg å utløse vertscellepyroptose8,9, mens slimhinne-assosierte invariante T-celler (MAIT-celler) nylig har blitt identifisert som sterkt aktivert hos pasienter med STSS, og som primære bidragsytere til cytokinstormen assosiert med denne sykdommen10. I fravær av en kommersiell GAS-vaksine dreier medisinsk intervensjon mot GAS seg om bruk av antibiotika for å behandle eller forhindre infeksjon. Imidlertid er GAS-antibiotikaresistens på vei oppover og de første mutasjonene som gir redusert penicillinfølsomhet er rapportert11–15; likevel forblir GAS mottakelig for -laktam-antibiotika. For å fremskynde utviklingen av GAS-vaksine har Verdens helseorganisasjon (WHO) utviklet et veikart for forskning og teknologi for GAS og har skissert foretrukne produktegenskaper16. Storskala genomikk har blitt brukt for å definere global GAS-populasjonsstruktur og forutsi vaksineantigendekning17. Nye GAS-vaksineformuleringer rettet mot M-protein og ikke-M-proteinantigener er under utvikling18. Den ikke-humane primatmodellen for GAS-faryngitt har nylig blitt brukt til å vurdere GAS-vaksineeffektivitet19, og utviklingen av en kontrollert human infeksjonsmodell (CHIM) av GAS-faryngitt20 gir en fremtidig mulighet for vurdering av vaksineeffektivitet i den menneskelige verten. Det siste tiåret har vært vitne til store fremskritt innen GAS-forskning, men selv med den pågående utviklingen av nye eksperimentelle infeksjonsmodeller og behandlingsstrategier, en fornyet vaksineutviklingsinnsats og aktiv overvåkingsinnsats, forblir den globale byrden av GAS-sykdommer en udekket offentlighet helseutfordring. Fremveksten og spredningen av både multiresistente stammer og nye giftige GAS-kloner understreker det presserende behovet for å forbedre folkehelsestrategier for å forebygge eller behandle humane GAS-infeksjoner. Siden det å ta opp alle de epidemiologiske, kliniske og molekylære aspektene ved GAS-infeksjoner ligger utenfor omfanget av denne gjennomgangen, fokuserer vi her på den nyeste forskningsutviklingen og fremskrittene.
Sykdommer forårsaket av GAS
Som et utsøkt mennesketilpasset patogen kan GAS forårsake et bredt spekter av sykdomsmanifestasjoner. Tabell 1 beskriver de vanligste sykdommene assosiert med GAS, men andre assosierte sykdommer inkluderer mellomørebetennelse, bihulebetennelse, meningitt, endokarditt, lungebetennelse, peritonitt og osteomyelitt1. Det er anslått at GAS står for en halv million dødsfall årlig, med RHD og invasive infeksjoner som er ansvarlige for de fleste dødsfall21. Nylige estimater har understreket den betydelige helsebelastningen forårsaket av GAS-infeksjoner, og antyder at RHD er ansvarlig for mer enn 100 millioner funksjonshemmingsjusterte leveår, hvor 0,1 % tilskrives GAS-faryngitt hos barn22. Disse estimatene er ikke fastsatt for andre GAS-sykdommer, og epidemiologiske data, spesielt i lav- og mellominntektsland, er fortsatt knappe. Studier fra Australia og New Zealand indikerer at cellulitt er ansvarlig for den høyeste helsemessige og økonomiske belastningen av alle GAS-sykdommer i disse settingene23, selv over RHD. Samlet sett er globale estimater for helse- og økonomisk byrde av alle GAS-relaterte sykdommer fortsatt dårlig forstått, noe som fremhever det presserende behovet for en bedre byrde av sykdomsdata for å forstå virkningen av dette patogenet over hele verden. I løpet av det siste tiåret har en viktig forkjemperbevegelse av WHO økt bevisstheten om RHD og dens bidrag til den globale sykdomsbyrden, og utdypingen av sosiale ulikheter i allerede sårbare befolkninger24,25. I tillegg har studier fra USA og Israel fremhevet at RHD fortsatt er et viktig folkehelseproblem selv i høyinntektsland26. Likevel er det fortsatt viktige hull i vår kunnskap om denne sykdommen. Vitenskapelig innsats pågår for å generere robuste bevis som støtter hypotesen om en sammenheng mellom samtidige hudinfeksjoner og utviklingen av immunsekvele27,28. Skarlagensfeber, en sykdom som praktisk talt hadde forsvunnet ved slutten av det tjuende århundre, har nylig dukket opp igjen med utbrudd rapportert i Kina, Hong Kong, Sør-Korea, Singapore og Storbritannia4,5,29–31. Til dags dato er utbruddsstammer overveiende multiklonale og knyttet til distinkte epidemiologiske markører som transport av mobile genetiske elementer som inneholder eksotoksiner og gir multimedikamentresistens mot tetracyklin og makrolider6, spesielt i Asia. Skarlagensfeberlignende epidemiske kloner er også påvist i flere andre geografiske regioner32,33. Det er fortsatt kritisk å ha tilgang til bedre lokale og globale overvåkingssystemer for å spore GAS-sykdommer, gitt at studier har vist at sårbare nærkontakter til pasienter med milde sykdommer har større risiko for invasive infeksjoner34. I tillegg har en betydelig økning i forekomsten av invasiv GAS-sykdom blitt dokumentert i flere land, spesielt i vanskeligstilte og sårbare populasjoner4,35–37, noe som igjen understreker viktigheten av å overvåke GAS-epidemiologien nøye. Det bør bemerkes at forbedrede sentraliserte helserapporteringssystemer også kan ha bidratt til den oppdagede økningen.
cistanche supplement fordeler-hvordan styrke immunforsvaret
GAS-infeksjon, virulensfaktorer og mekanismer
Prosessen med menneskelig infeksjon med GAS er kompleks og multifaktoriell, og involverer både verts- og bakterielle faktorer som bidrar til patogenesen av infeksjon. GAS produserer et stort antall celleveggsassosierte og utskilte virulensfaktorer som har ulike effekter på vev, celler og komponenter i immunresponsen (fig. 1), som har blitt grundig gjennomgått andre steder1. Her fokuserer vi på viktige virulensfaktorer som er viktige for kolonisering av epitelvev og progresjon av invasiv sykdom, og fremhever de siste fremskrittene på dette området.
Overflatebundne virulensfaktorer
M-protein. GAS er klassifisert basert på sekvensen til 5′-enden av genet som koder for M-proteinet (mm). Mer enn 220 mm genotyper er identifisert2. M-proteinet er et dimerisk coiled-coil fibrillært protein som strekker seg fra bakteriecelleveggen 38. Det består av en konservert karboksyterminal som gir kovalent binding av M-protein til celleveggen og en hypervariabel overflateeksponert N-terminal som inneholder M-typedefinerende 50 aminosyrer, som viser betydelig antigent mangfold39. Bidraget til M-proteiner til GAS-virulens tilskrives først og fremst deres immunmodulerende effekter. De kan direkte binde seg til og rekruttere en rekke vertskomponenter, inkludert plasmin(ogen) og fibrinogen, til streptokokkoverflaten, og dermed gi motstand mot medfødte og adaptive immunresponser1. M-proteiner utløser også programmert celledød i makrofager ved å indusere NLRP3-inflammasommaskineriet, noe som fører til prosessering og sekresjon av de pro-inflammatoriske cytokinene interleukin-1 (IL-1) og IL-18 ( refs. 40,41), om enn på en M-typespesifikk måte. Tallrike studier har gitt bevis for at M-proteiner også bidrar til vertskolonisering gjennom adhesiv interaksjon med epitelcellereseptorer, slik som membrankofaktorproteinet (MCP; også kjent som CD46)42 og celleoverflateglykaner43,44, selv om serotypespesifikke forskjeller i disse interaksjonene er rapportert45.
Tabell 1|Sykdommer forårsaket av GAS-infeksjon
Hyaluronsyre kapsel.
Hyaluronsyrekapselen til GAS er sammensatt av gjentatte disakkaridenheter av glukuronsyre og N-acetylglu kokain og gir den karakteristiske våte mucoide kolonimorfologien. GAS-kapselen er strukturelt identisk med human hyaluronsyre, en hovedkomponent i ekstracellulære matriser som finnes i mange kroppsvev inkludert binde- og epitelvev. GAS-kapselen virker derfor for å kamuflere patogenet fra vertens immunsystem. Ved å binde seg direkte til det humane celleoverflateglykoproteinet CD44, en primær reseptor for human hyaluronsyre46, medierer GAS-kapselen adherens til epitelceller i svelget og huden47. CD44-avhengig binding fører videre til aktivering av cellesignalveier som forstyrrer epitelbarriereintegriteten, og dermed lar GAS trenge inn i dypere underliggende vev47. GAS-innkapsling ble også vist å øke virulens og motstand mot komplement-mediert fagocytisk drap48. Tap av kapselproduksjon er imidlertid rapportert i både invasive og ikke-invasive stammer fra flere forskjellige typer som enten mangler hele hasABC kapselgenoperonet (emm4, emm22 og emm89)49,50 eller har inaktiverende mutasjoner i hasAB-genene ( emm28 og emm87)51,52. Den selektive fordelen som formidles av kapseltap i disse genetiske bakgrunnene er ikke fullt ut forstått.
Fig. 1|GAS virulensfaktorer og deres roller i celleadherens, invasjon og immununnvikelse. en,
S-protein.
GAS har utviklet mange geniale strategier for å unngå immunclearance. En ny form for molekylær mimikk er nylig blitt beskrevet, der et svært konservert overflateassosiert protein (S-protein) ble vist å selektivt binde røde blodcellemembraner53. S-proteinavhengig membranbelegg av GAS-celleoverflaten beskytter mot fagocytisk drap, og gir en kritisk kobling mellom den karakteristiske hemolytiske aktiviteten til dette patogenet og en immunkamuflasjestrategi som kan bidra til å lette blodoverlevelse og spredning.
Utskilte virulensfaktorer
Kjemokin nedbrytning. Proteaser brukes av patogene bakterier for spesifikt å spalte og nøytralisere sentrale signalmolekyler i det medfødte immunsystemet54. GAS skiller ut to slike proteaser kjent som S. pyogenes celle envelope proteinase (SpyCEP) og C5a peptidase (ScpA) som spalter kjemokinet IL-8 (også kjent som C–X–C motiv kjemokinligand 8 (CXCL8)) og komplement komponent 5a (C5a), henholdsvis55,56. Spaltning av disse potente kjemoattraktantene svekker nøytrofilinfiltrasjon og aktivering, en nøkkelforsvarsmekanisme for medfødt immunitet.
cistanche supplement fordeler-øke immunitet
Deoksyribonukleaser.
Ulike patogene streptokokker produserer ekstracellulære deoksyribonukleaser (DNaser) for å bekjempe vertens immunforsvar57. Alle sekvenserte GAS-stammer inneholder minst én ekstracellulær DNase58. Totalt er seks profagkodede (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 og sdn) og to kromosomkodede (spnA og spdB) DNase-gener identifisert i GAS57. Av disse er SpnA den eneste cellevegg-forankrede DNase som inneholder det nødvendige sortase-substratet LPXTG-motiv59. De primære funksjonene til streptokokk-DNaser ser ut til å være nedbrytningen av DNA-rammeverket til nøytrofile ekstracellulære feller (NET) som letter frigjøringen av innesluttede bakterier60–62, og autodegradering av bakteriell DNA, og dermed undertrykke TLR9-avhengig gjenkjennelse av immunceller63 . Resultater fra flere infeksjonsmodeller antyder en kritisk rolle for DNaser i patogenesen av GAS-sykdom60–62.
Streptokinase.
Streptokinase (SK) er et potent menneskespesifikt plasminogenaktiverende protein. I motsetning til andre plasminogenaktivatorer har SK ingen iboende enzymatisk aktivitet. SK-plasminogenkomplekset har plasminlignende aktivitet og er kritisk for patogenesen av invasive GAS-sykdommer, og hjelper bakteriell spredning via proteolyse av vertsforsvarsproteiner 64–67.
Immunoglobulin-nedbrytende enzymer.
For å unngå adaptiv immunitet utskiller GAS tre immunoglobulin-nedbrytende enzymer, kjent som IdeS/Mac-1, Mac-2 og EndoS, som spesifikt retter seg mot opsoniserende IgG-antistoffer. IdeS er en cysteinprotease som spalter den tunge kjeden til IgG68. Mac-2 er en allelvariant av IdeS med lignende IgG-endopeptidaseaktivitet. Begge proteiner fungerer som IgG-endopeptidaser; imidlertid interagerer de også med Fc-reseptorer til fagocytiske celler, og forstyrrer dermed Fc-medierte vertsforsvarsmekanismer. EndoS, derimot, har endoglykosidaseaktivitet og hydrolyserer spesifikt kjerneglykaner på humane IgG-antistoffer, og nøytraliserer antistoffeffektorfunksjoner under infeksjon70.
SpeB. Den brede substratspesifisiteten til SpeB fører til spaltning av et bredt spekter av verts- og bakterieproteiner, inkludert intercellulære barriereproteiner ved epitelforbindelser71, verts ekstracellulære matriseproteiner72, komplementfaktorer73, det katelicidin-avledede antimikrobielle peptidet LL-37 (ref. 74), autofagikomponenter75 og kjemokiner76. SpeB viser også pro-inflammatoriske egenskaper ved direkte å spalte og aktivere forløperne til IL-1 (ref. 77) og epitelial IL-36 (ref. 78), to potente pro-inflammatoriske cytokiner som er kritiske for vertsforsvarsrespons på infeksjon og skade. En annen nylig oppdaget proinflammatorisk mekanisme involverer spaltning og aktivering av poredannende GSDMA i hudepitelceller som utløser pyroptose, en lytisk form for inflammatorisk celledød8,9. Caspase-uavhengig spaltning av GSDMA av SpeB er svært selektiv og krever at SpeB kommer inn i cytosolen til infiserte celler. Interessant nok, selv om SpeB er nødvendig i de tidlige stadiene av infeksjonsprosessen, oppstår SpeB-negative varianter ofte fra immunseleksjon under alvorlige invasive infeksjoner i M1T1 GAS79–81 og, i mindre grad, i ikke-M1 GAS82. Tap av SpeB-ekspresjon som et resultat av mutasjon i covR/S-reguleringssystemet resulterer i akkumulering av overflatebundet plasminaktivitet som utløser systemisk spredning av GAS in vivo83.
Streptolysiner og NAD-glykohydrolase. Nesten alle kliniske isolater av GAS skiller ut to potente cytolytiske toksiner, streptolysin S (SLS) og streptolysin O (SLO), som forårsaker poredannelse i eukaryote cellemembraner. Begge cytolysinene er cytotoksiske mot et bredt spekter av vertsceller, inkludert epitel- og immunceller. Ulike funksjoner har blitt tildelt SLS og SLO, alt fra bløtvevsskade, vevsinvasjon og medfødt immununnvikelse til aktivering av pro-inflammatoriske responser–88. Det perifere nervesystemet er et annet spesifikt mål for SLS, som aktiverer sensoriske nevroner for å produsere smerte og undertrykke rekruttering av immunceller, og fremme bakteriell overlevelse under infeksjon89. I GAS er aktiviteten til det kolesterolavhengige cytolysin SLO funksjonelt avhengig av det samuttrykte toksinet NAD glykohydrolase (NADase; også kjent som SPN eller NGA)90, som tømmer vertscellene for cellulære energilagre91. SLO og NADase samhandler fysisk og co-stabiliserer etter sekresjon92. NADase-avhengig membranbinding fremmer poredannelse ved SLO93, som omvendt letter translokasjonen av NADase til vertsceller94. I kombinasjon fremmer SLO og dets co-toksin NADase GAS intracellulær overlevelse og cytotoksisitet i makrofager og epitelceller95,96, svekker vertsforsvaret i disse celletypene gjennom Golgi-fragmentering97, og bidrar til patogenese in vivo98. Fremvekst og epidemisitet av streptokokkstammer har vært assosiert med en høyaktivitetspromoter-rekombinasjonshendelse ved NADase-SLO-lokuset som resulterer i økt ekspresjon av NADase- og SLO-toksinene50,52,99,100. Denne rekombinasjonsrelaterte genomremodelleringen blir ofte observert i akapsulære isolater, noe som antyder at kapselproduksjon kan være unødvendig i høye toksin-uttrykkende stammer50,52,100, men det mekanistiske grunnlaget for dette forholdet gjenstår å bestemme.
cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret
Superantigener. Superantigener, også ofte referert til som Spes, er potente eksotoksiner som kryssbinder den variable regionen av T-cellereseptorkjeder (TCR V ) med MHC klasse II-molekyler av antigenpresenterende celler (APC) på en ikke-antigenspesifikk måte, noe som resulterer i i bred aktivering av T-celler og ukontrollerte cytokinresponser101. Streptokokksuperantigener har vært involvert i en rekke menneskelige sykdommer, spesielt toksisk sjokksyndrom og skarlagensfeber101. Til dags dato har 13 distinkte superantigener blitt identifisert i GAS (kromosomkodet: speG, speJ, speQ, speR og smeZ; profetkodet: speA, speC, speH, speI, speK–M og ssa) 102. Av disse, tre superantigener (SpeA, SpeC og SSA) har vært knyttet til økt kondisjon og virulens av moderne GAS-stammer som forårsaker skarlagensfeber og invasiv sykdom4,61,103. Betydelige fremskritt er gjort innen superantigenbiologi ved bruk av transgene mus som uttrykker humant leukocyttantigen (HLA) MHC klasse II-molekyler som en superantigensensitiv infeksjonsmodell, noe som bidro til å etablere en viktig rolle for SpeA og SpeC ved akutt nasofaryngeal infeksjon av GAS61 ,103,104.
Vertsresponser på GAS-infeksjon
Som et menneskebegrenset patogen deler dyremodeller av GAS-sykdommer begrenset troskap med menneskelig sykdom, som er en hindring for mekanistiske immunologiske studier. En CHIM for GAS-faryngitt har nylig blitt utviklet, som gir en enestående mulighet til å undersøke de cellulære og humorale faktorene som driver den tidlige menneskelige immunresponsen på overfladisk GAS-infeksjon20,105. Analyse av sera samlet fra CHIM-frivillige viste at den tidlige systemiske responsen er preget av økningen av IFN, IL-6, CXCL10 og IL-1Ra over baseline 105. Dette var assosiert med en tilsvarende økning i IL-1Ra, IL-6, IFN og IP-10 over baseline i spyttet til pasienter som utviklet faryngitt, som var mindre uttalt hos pasienter som forble asymptomatiske. Økningen av pro-inflammatoriske cytokiner var assosiert med økt antall monocytter og dendrittiske celler, og med en reduksjon i konvensjonelle CD4+ T-celler (T-follikulære hjelpeceller, T-hjelper 17-celler (TH17-celler), TH1-celler) og B-celler i blodet, samt økt ekspresjon av aktiveringsmarkører av δT-celler. Den raske rekrutteringen av T-follikulære hjelpeceller og B-celler til infeksjonsstedet i CHIM er kongruent med funnet at tilbakevendende betennelse i mandlene er en immunfølsomhetssykdom assosiert med defekt T-follikulær hjelpecelle og B-cellefunksjon. Kritisk nok ble MAIT-celler aktivert etter eksponering for GAS, og IL-18, som aktiverer MAIT-celler, ble forhøyet i spyttet til testpersoner, noe som ikke er rapportert fra studier med musemodeller for nasofaryngeal infeksjon.
MAIT-celler
For å understreke behovet for nøye tolkning av mekanistisk innsikt oppnådd fra musemodeller av GAS-infeksjoner, har MAIT-celler ikke vært et fokus i sammenheng med GAS-sykdommer. Videre ble murine MAIT-celler opprinnelig rapportert å ikke bli aktivert av GAS107, mens humane MAIT-celler aktiveres av GAS via to distinkte mekanismer10,108,109. MAIT-celler ble nylig vist å være sterkt aktivert hos pasienter med STSS og ble identifisert som primære bidragsytere til cytokinstormassosiasjonen med denne sykdommen10. Til tross for at de bare representerte 1–10 % av den perifere blod-T-cellepopulasjonen, representerte MAIT-celler under ex vivo-stimulering av perifere mononukleære blodceller fra pasienter med STSS med GAS, henholdsvis 41 % av IFN-produserende og 15 % av TNF-produserende T-celler. . Hos noen pasienter representerte MAIT-celler nesten 60 % av IFN-produserende T-celler10, og uttømming av MAIT-celler fra mononukleære celler fra perifert blod før stimulering med GAS reduserte produksjonen av IFN, IL-1, IL{{15 }} og TNF, som driver immunopatologi under STSS-cytokinstormen110. Tilsvarende er MAIT-celler høyt forhøyede i blodet til pasienter med aktiv akutt revmatisk feber (ARF) og hos de som nylig har blitt løslatt fra sykehus på grunn av ARF, sammenlignet med friske personer111. I tillegg viser MAIT-celler fra pasienter med ARF høyere konstitutiv IFN- og TNF-produksjon enn de som oppnås fra friske individer, noe som sannsynligvis bidrar til immunpatologi112,113. Disse observasjonene stemmer overens med et fremvoksende paradigme som antyder at MAIT-celler har en sentral patologisk rolle i andre autoimmune sykdommer, inkludert type 1 diabetes114, ankyloserende spondylotitt115 og inflammatoriske tarmsykdommer116. Til sammen impliserer disse funnene MAIT-celler i patogenesen av faryngitt, invasiv GAS og ARF (fig. 2), og selv om det fortsatt er hypotetisk, er det fristende å spekulere i at terapier som selektivt svekker MAIT-celleaktivitet kan ha bred anvendelighet som behandlinger for GAS-sykdommer, spesielt for STSS der dødeligheten fortsatt er uakseptabelt høy117. Selv om MAIT-cellestyrte immunterapier ennå ikke kommer inn på markedet, er intervensjoner mot MAIT-celler som behandlinger for andre inflammatoriske sykdommer under utvikling118. Imidlertid er vår forståelse av MAIT-cellebiologi fortsatt umoden, og det nøyaktige bidraget til individuelle MAIT-celleundertyper til GAS-sykdommer må belyses nøyaktig.
Immunologisk innsikt i patogenesen til ARF og RHD
Dyremodeller av ARF og RHD klarer ikke å rekapitulere mange av hovedtrekkene ved sykdomspatofysiologi, og begrenser deres nytte for å avhøre immunpatogenesen til disse sykdommene. Nyere studier har imidlertid gitt mekanistisk innsikt i de immunologiske prosessene som driver patogenesen til disse sykdommene, nemlig eksistensen av en IL-1 –GM–CSF-akse som kan forklare den selektive transporten av TH1-celler til mitralklaffene til hjertet 119. Disse cellene er hovedkilden til GM-CSF hos mennesker blant CD4+ T-celler120 og er uavhengig implisert i patogenesen av myokarditt121,122. Videre letter ligander for CXCR3 T-celle rekruttering til klaffevevslesjoner assosiert med ARF-progresjon til RHD123. Vedvarende frigjøring av IL-1 i mononukleære celler fra perifert blod fra pasienter med ARF eller RHD antyder at dysregulerte tilbakekoblingshemmende mekanismer kan være en risikofaktor for utbruddet av begge sykdommene, i tillegg til andre GAS-sykdommer som nekrotiserende fasciitt i som en patologisk rolle for overdreven IL-1-produksjon er godt etablert124.
Fig. 2|Oversikt over patogene mekanismer for MAIT-celleaktivering under GAS-infeksjon
GAS-epidemiologi og evolusjon
Den primære epidemiologiske markøren for GAS er basert på det immundominante M-proteinet som har vært sentralt i å definere GAS-stammer det siste århundret. Opprinnelig utviklet som en serologisk metode125, ble M-typing-skjemaet genbasert på 1990-årene etter at molekylære metoder identifiserte at den hypervariable N-terminale regionen av emm-genet formidlet M-protein serospesifisitet126,127. Den globale epidemiologien til GAS på grunnlag av emm-type ble oppsummert i 2009 da en overvekt av dominerende GAS-emm-typer ble rapportert i høyinntektsmiljøer, som er i motsetning til lavinntektsmiljøer (som i Afrika og Stillehavet) der disse GAS-typene observeres sjelden og det er en generell mangel på dominerende GAS-emm-typer i sirkulasjon3. Nylig har hele genom-baserte tilnærminger blitt brukt for å definere forhold mellom GAS-populasjoner basert på variasjon i både totalt geninnhold og tilhørende sekvensvariasjon17.128. Korrelasjonen mellom epidemiologiske markører som emm-type og helgenomsekvensklynger er forskjellig innenfor en global kontekst, men genbaserte metoder som mm-typing har vist seg effektive for lokale, korttidsrammeundersøkelser. Nyere oversiktsartikler gir en omfattende bakgrunn for skjæringspunktet mellom genomikk og GAS-epidemiologi129–131, og her fokuserer vi på de siste fremskrittene innen GAS-populasjonsbiologi. Kontinuerlige kunnskapsfremskritt på disse områdene gir nye paradigmer innen patogenese, bedre rammer for patogensporing, overføringsdynamikk og vaksinefremgang, som igjen vil bli brukt til å forbedre klinisk og folkehelsekontroll av GAS-infeksjoner. Populasjonsgenomiske studier har vist at den totale størrelsen på GAS-genomet er relativt stabil ved 1,7–2,0 Mbp, og koder for mellom 1500 og 2,{29}} gener. Omtrent 1300 'kjerne'-gener er bevart i alle GAS-typer, med et akkumulert 'tilbehør' eller variabelt geninnhold omtrent 5 ganger større enn kjernegenomet17.129. Den sentrale fortellingen om global GAS-populasjonsgenomikk dreier seg om at det er et genetisk mangfoldig patogen med hundrevis av samutviklende genom-'klynger' eller 'avstamninger', med den relative overfloden og fluktuasjonen til disse klyngene som er vesentlig forskjellig over både geografi og tid. Selv om disse avstamningene er genetisk distinkte, er deres evolusjonsbaner sterkt påvirket av homologe og ikke-homologe rekombinasjonshendelser som spiller en stor rolle i den evolusjonære suksessen til globale GAS-avstamninger. Den kontrasterende populasjonsstrukturen til GAS mellom ulike geografiske innstillinger er eksemplifisert i fig. 3, der alternerende grå bokser representerer ~300 evolusjonære distinkte GAS-linjer som tidligere definert17 og den geografiske regionen der denne avstamningen ble rapportert er fargekodet. Linjene som forbinder disse to fasettene (geografi og genomisk avstamning) indikerer at selv om mange avstamninger er spredt globalt, inneholder de geografiske områdene i Stillehavet og Afrika GAS-avstamninger som sjelden observeres andre steder. Den kontrasterende populasjonsstrukturen til GAS mellom forskjellige geografiske omgivelser er eksemplifisert i foreløpige funn fra Gambia132, Kenya133 og avsidesliggende Australia17,134 der de sirkulerende GAS-linjene i stor grad er evolusjonært forskjellige fra de som stammer fra høyinntektsmiljøer. En tolkning av disse dataene er at frekvensen av GAS-avstamninger er forskjellig globalt, der det er vedlikehold av høyere antall GAS-genotyper fra geografiske regioner der sykdomsbyrden er høyest. Selv om drivkreftene for opprettholdelsen av disse tidsmessige-romlige forskjellene i populasjonsstruktur fortsatt er uklare, er denne dynamikken sannsynligvis et komplekst samspill av forskjellige overføringsveier, sosialøkonomiske faktorer og patogen-/vertgenseleksjonshendelser. Genomisk epidemiologi har vært sentral i identifisering og sporing av GAS-stammer innenfor folkehelseovervåkingsnoder, spesielt i høyinntektsjurisdiksjoner der genomsekvensering for utvalgte meldepliktige patogener er sentralisert og ressurser. Det er innenfor disse innstillingene at en nylig oppstått GAS emm1-klon ble identifisert (kalt M1UK) som skilte seg fra stamfader M1-populasjonen ved tilstedeværelsen av 27 enkeltnukleotidpolymorfismer over kjernegenomet (~1,7 Mbp)4. Den "raske" spredningen av denne bekymringsvarianten har blitt observert over andre høyinntektsovervåkingsnoder 135–137, noe som fremhever den pandemiske karakteren til denne klonen. Molekylære hendelser som fører til selektiv erstatning av GAS-kloner inkluderer også anskaffelse av mobile genetiske elementer som bærer antimikrobielle resistensmarkører og streptokokksuperantigener, homologe rekombinasjonshendelser assosiert med nøkkelvirulens-lokus (spesielt NADase-slo-lokuset), og variasjoner i regulatoriske nettverk50,52,129. Selv om de underliggende faktorene som påvirker den evolusjonære banen til GAS-populasjonen fortsatt blir løst, er det klart at evolusjon er en dynamisk og pågående prosess, sterkt påvirket av tidsmessige og romlige faktorer, som representerer en utfordring for global GAS-overvåking og design. av terapeutiske intervensjoner. Til tross for denne hindringen har populasjonsgenomiske rammeverk nylig blitt brukt for å støtte global GAS-vaksineutvikling gjennom identifisering av foreslåtte GAS-vaksineantigener som viser høy global sekvensdekning17. Nyere innsikt har eksemplifisert hvordan oppløsningen som tilbys av helgenomsekvensering kan kaste nytt lys på overføringsveier som ikke lett vil bli observert ved bruk av tradisjonelle epidemiologiske verktøy. En studie som undersøkte klynger av invasiv sykdomsutbrudd på tvers av flere overvåkingsknuter i USA, fant assosiasjoner mellom overføringsklynger primært innenfor populasjoner med sosialt vanskeligstilte138. En viktig utvidelse av denne studien var observasjonen at faryngitt og genomiske klynger med invasiv sykdom sannsynligvis deler samme overføringsnettverk. Selv om bidraget fra miljø- og fomite-overføring er mindre godt karakterisert, tyder nylige invasive GAS-utbrudd i subakutt helsevesen140,141 og skarlagensfeber-utbrudd i skolebaserte overvåkingsmiljøer142 at fomite-mediert, aerosol- og husholdningsmediert overføring bidrar til spredning av sykdom, noe som resulterer i GAS-kloner som i enkelte omgivelser kan vedvare og bli dominerende141. Disse funnene indikerer at GAS-sykdomsutbrudd vanligvis ikke er en enkelt punktkilde, og fremhever behovet for intervensjonsstrategier som tar sikte på å redusere GAS-byrden på de primære infeksjonsstedene (hals og hud) i tillegg til primordiale forebyggingstiltak rettet mot å øke helseutdanning , forbedring av hygienepraksis og forbedring av boligforhold, spesielt innenfor miljøer med sosiale vanskeligheter143.
Økning i antibiotikaresistens
Antibiotikabehandling er fortsatt et viktig behandlingspunkt for behandling av både ikke-invasive og invasive GAS-infeksjoner144. Selv om GAS forblir universelt sensitiv for laktamantibiotika, resulterer mekanismer som gir resistens mot første-i-linje tilleggs- og penicillin-alternative behandlingsregimer (det vil si makrolid- og lincosamidantibiotika) ofte i tilbakevendende infeksjoner, behandlingssvikt og dårlig pasientresultat145–147 (Fig. 4). I tillegg er fremveksten av subklinisk laktamresistens i GAS fortsatt en pågående bekymring11–13.
Makrolid- og lincosamidresistens
Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95 % i utvalgte geografiske regioner), noe som reduserer den kliniske nytten av clindamycin154. Det integrerende og konjugative elementet ICEemm12 har blitt identifisert som en primær driver for makrolidresistens i emm12-skarlagensfeberutbruddsisolater fra denne regionen6. En nylig multisenter nordeuropeisk studie identifiserte at både erytromycin- og klindamycinresistens varierer fra 1 % til 2 % hos pasienter med GAS-nekrotiserende bløtvevsinfeksjoner158. Både globale og nasjonale variasjoner i erytromycin- og klindamycinresistensrater kan ofte tilskrives forskjellene i geografisk prosentandel av mefA-uttrykkende i forhold til erm-uttrykkende isolater som gir høyere nivåer av klindamycinresistens154. Den klonale og subklonale utvidelsen av utvalgte resistente stammer, så vel som tidsvariasjon av de mefA-kodede og erm-kodede fenotypene på tvers av og innenfor emm-typer som sirkulerer i spesifikke geografiske regioner, er alle faktorer som driver frekvensen av makrolid- og lincosamidresistens i GAS6 ,152,159,160.
Fig. 3|Globalt genetisk mangfold av GAS.
Fig. 4|Mekanismer for GAS-antibiotikaresistens. en,
Tetracyklinresistens
I GAS tildeles tetracyklinresistens av de ribosomale beskyttelsesgenene tetM og tetO, og utstrømningspumpesystemgenene tetK eller tetL161. Ervervet via horisontal genoverføring, tet-gener presenteres vanligvis på et bredt spekter av mobile genetiske elementer, ofte samlokalisert med erm- og mef-gener6. I en retrospektiv studie utført fra 2000 til 2019 i Taiwan, ble 12,3 %, 99,2 % og 13,1 % av makrolidresistent GAS funnet å inneholde henholdsvis tetO-, tetM- og tetK-gener162. Sammen med GAS-klonekspansjonen har bruken av antibiotika i tetracyklinklassen også blitt foreslått for å drive makrolidresistens og omvendt1. Som sådan garanterer anskaffelse av tetracyklinresistensdeterminanter spesiell oppmerksomhet under pågående og fremtidige epidemiologiske GAS-overvåkingsstudier.
Fluorokinolonresistens
Selv om fluorokinoloner (FQs) ikke anses som en rettet behandling for håndtering av GAS-infeksjon, forekommer lav- og høynivå FQ-resistensfenotyper i GAS med varierende frekvens163. Storskala, oppdatert informasjon om de globale hastighetene for GAS FQ-motstand er fortsatt knappe. To nyere uavhengige studier har identifisert at ikke-følsomhetsrater for FQ i Japan har variert fra 11,1 % (mellom 2011 og 2013) til 14,3 % (mellom 2012 og 2018), hovedsakelig tilskrevet spredningen av emm6 og emm11 GAS164,165. Mellom 2011 og 2016 ble frekvensen av GAS FQ-ikke-følsomhet i Shanghai, Kina, rapportert til 1,3 %, med 80 % av FQ ikke-mottakelige isolater som inneholder både ermB- og tetM-resistensdeterminanter. I Shanghai, Kina, ble FQ ikke-følsomhet tilskrevet spredningen av emm1, emm6, emm11 og emm12 GAS166. Interessant nok er topoisomerase IV ParC-S79A-mutasjoner som gir lavt nivå FQ-resistens ofte assosiert med emm6 GAS-komplekset13. Eksepsjonelt høye rater av FQ-forbruk har blitt notert over hele verden. Som en sannsynlig driver av FQ-resistens i GAS, understreker FQ-antibiotikaforbruket kombinert med fremveksten av FQ multiresistente kloner behovet for globale forbedringer i FQ-forvaltningspraksis.
Sulfametoksazolresistens
Kombinasjonen av sulfametoksazol og trimetoprim (som danner ko-trimoksazol) har nylig blitt brukt for behandling av GAS-hudinfeksjon i endemiske omgivelser168. Gjennom målretting mot GAS-folatsyklusen, hemmer co-trimoxazol både de novo folatsyntesen og folatsyklusen. GAS-resistens mot sulfametoksazol og trimetoprim er blitt tilskrevet mutasjonen av målenzymene henholdsvis FolP og Dyr, eller anskaffelse av trimetoprim-resistente varianter av Dyr (DfrF og DrfG)169,170. Videre har nyere arbeid identifisert at energikoblingsfaktor-transportør S-komponentgenet (thfT) gjør det mulig for GAS å skaffe ekstracellulære reduserte folatkomponenter direkte fra verten, og omgå inhiberingen av folatbiosyntese av sulfametoksazol171. ThtF krever vertsmetabolitter for aktivitet; som sådan er standard testing av minimum hemmende konsentrasjon (MIC) utilstrekkelig for påvisning av ThtF-mediert sulfametoksazolresistens. Selv om det for tiden er sjeldent blant globale GAS-isolater, er det nå viktig å overvåke fremveksten og spredningen av thfT-positiv GAS for å veilede passende pasientbehandling.
- Laktamfølsomhet
ved mutasjoner i penicillinbindende proteiner (PBP), målstedet for -laktamantibiotika. Selv om penicillinresistens over kliniske terskler i GAS ennå ikke er dokumentert, førte et GAS-utbrudd i lokalsamfunnet i Seattle (Washington, USA) til identifisering av to relaterte kliniske emm43.4 GAS-isolater med åtte ganger redusert følsomhet for både ampicillin og amoxicillin. I samsvar med et første trinn i utvikling av -laktamresistens, ble missense-mutasjoner (T553K-substitusjon) identifisert i PBP2x (ref. 14). I tre påfølgende uavhengige studier undersøkte forfattere genomsekvenser av henholdsvis 7 025, 9 667 og 13 727 GAS-isolater. I den første studien ble 137 av 7025 GAS-stammer identifisert for å inneholde ikke-synonyme mutasjoner i 36 kodoner av pbp2x (ref. 11). I den andre studien bar 84 av 9 667 stammer PBP2x aminosyrevariasjoner assosiert med toleranse for subkliniske penicillin MICs12. I den tredje studien, som undersøkte invasive GAS-isolater i USA fra 2015 til 2021, viste 388 PBP2x-varianter forhøyede -laktam-MICer, med emm4/PBP2x-M593T/ermT som den dominerende avstamningen; den tidligere beskrevne emm43.3/PBP2x-T553K-varianten var til stede i to isolater og viste det høyeste subkliniske ampicillin MIC15. I samsvar med de første funnene, identifiserte bare sistnevnte studie tilstedeværelsen av T553K-substitusjonen i PBP2x i emm43.4 GAS, noe som tyder på forekomsten av en nylig antimikrobiell seleksjonshendelse. Økt subklinisk resistens mot -laktam-antibiotika i emm43.3/PBP2x-T553K-varianter har blitt tilskrevet flere ikke-PBP-mutasjoner som er tilstede i denne ekstremt sjeldne fenotypen15. Selv om mutasjoner som forårsaket PBP-er med lav affinitet en gang ble antatt å medføre en treningskostnad i GAS172, påvirket ikke T553K-substitusjonen i PBP2x som uttrykker GAS bakterievekst in vitro14. Videre viser isogene mutante GAS-isolater med PBP2x-mutasjoner (P601L) som gir redusert -laktam-følsomhet ingen endring i virulens in vivo, men viser økt vekst in vitro173. Disse angående rapportene underbygger den årvåkenhet som kreves ved overvåking av -laktamresistensfenotyper i GAS.
GAS-vaksineutvikling
Kompleksiteten ved å utvikle en sikker og globalt effektiv GAS-vaksine er velkjent18. Til tross for mer enn et århundre med forskning, har en GAS-vaksine ikke nådd kommersiell bruk. GAS-vaksinedesign og utvikling må omgå spørsmål om omfattende genetisk mangfold, potensielle autoimmune epitoper og utfordringene med å bruke dyremodeller for å vurdere beskyttende effekt mot et eksklusivt mennesketilpasset patogen som er ansvarlig for en mangfoldig rekke sykdomsmanifestasjoner18. Disse vitenskapelige hindringene har blitt ytterligere forsterket av historiske regulatoriske og kommersielle barrierer for utvikling av GAS-vaksine. Den viktigste av disse barrierene var utvilsomt et 25-år US Federal Drug Administration (FDA) forbud mot administrering av GAS og dets produkter til mennesker, utstedt som svar på frykt rundt det autoimmune potensialet til GAS-antigener174. Selv om kjennelsen ble opphevet i 2005, har bare fire vaksinekandidater siden gått videre til tidlig stadium av menneskelige forsøk (tabell 2).
cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet
Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter
【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
M-protein vaksine kandidater
To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, en fersk analyse indikerer at dekningen fortsatt vil være utilstrekkelig blant nord-australske populasjoner der RHD er endemisk180. Å målrette mot de svært konserverte epitopene i C-repetisjonsregionen til M-protein har derfor den betydelige fordelen av å gi global beskyttelse uavhengig av nåværende eller fremtidige epidemiologiske trender. En klinisk fase I-studie av MJ8VAX-vaksinen, som inneholder B-celleepitop J8 i C-repetisjonsregionen, viste økte J8-spesifikke antistofftitere hos vaksinerte frivillige etter en enkelt intramuskulær injeksjon181. MJ8VAX har siden blitt omformulert som MJ8CombiVax, med en ekstra modifisert epitop fra SpyCEP som gir beskyttelse mot hypervirulente covR/S-mutanter i en musemodell av GAS-hudinfeksjon182. StreptInCor- og P*17-vaksinene, begge også basert på C-repeat-regionen, stimulerer beskyttende responser i muse-GAS-utfordringsmodeller183,184. Omfattende sikkerhetsprofilering av MJ8CombiVax og StreptInCor har blitt utført i henholdsvis rotte- og minigrismodeller som forberedelse til fase I-studier. Ingen tegn på vaksine-relatert autoimmunitet eller toksisitet med noen av kandidatene ble observert.
Tabell 2|Kliniske studier av GAS-vaksinkandidater (post 2004)
Ikke-M protein vaksine kandidater
Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95 % av alle kjente tee-serotyper) samt tre ikke-vaksineundertyper193.
Utsikter for forskning og utvikling av GAS-vaksine
De siste årene har vi sett en revitalisert innsats fra sentrale interessenter for å koordinere og veilede GAS-vaksineforskning. GAS-vaksineforskning og utvikling ble erklært som en prioritet i WHOs globale resolusjon 2018 om ARF og RHD194 og er av WHO uttalt som en nøkkelintervensjon mot økende trender i invasive GAS-infeksjoner og antibiotikaoverbruk16. WHO har nå utgitt et veikart for GAS-vaksineutviklingsteknologi som beskriver foretrukne produktegenskaper og prioriterte forskningsaktiviteter for å adressere vitenskapelige hull, støtte klinisk evaluering og veilede beslutninger om politikk16. GAS-vaksineforskning og -utvikling har lidd under mangel på økonomiske investeringer i det siste, men en fersk helseøkonomisk analyse anslår at en vaksine som oppfyller WHOs foretrukne produktegenskaper vil unngå opptil 1 milliard dollar i GAS-assosierte kostnader hvert år i USA 195. Fremskritt i vaksineformulering og levering forventes å forbedre GAS-vaksinasjonsstrategier. Alle GAS-vaksinkandidater testet i kliniske studier til dags dato har blitt formulert med alun og favoriserer derfor TH2-celletype (antistoff) responser, selv om nyere prekliniske studier med det eksperimentelle adjuvansen CAF® 01 og emulsjoner som inneholder saponin QS21 peker på viktigheten av å indusere både cellulære (TH1-celle) og antistoffresponser i GAS-immunitet184,190. Levering av mikroarray patch-vaksine gir fordelene med potensiell dosesparing med forbedret immunogenisitet, lengre holdbarhet og brukervennlighet sammenlignet med intramuskulær vaksinasjon. J8-DT-vaksinkandidaten ble nylig evaluert for effektivitet ved bruk av høydensitetsmikroarray-patchlevering, som viser TH1-celle/TH2-celle-induksjon og overlegen beskyttelse over intramuskulær vaksinasjon mot GAS-hudinfeksjon hos mus196. Selv om det ikke er perfekte representasjoner av menneskelig GAS-sykdom, har verdifulle dyremodeller for å studere GAS-vaksinekandidater blitt etablert og standardisert, inkludert en humanisert musemodell for vurdering av invasiv GAS-infeksjon197, en musehudinfeksjonsmodell198 og en ikke-menneskelig primatmodell av GAS-faryngitt19 . Videre forventes en human GAS-utfordringsmodell nylig etablert av forskere i Australia å avsløre korrelater av immunbeskyttelse og akselerere klinisk evaluering av nåværende og fremtidige vaksiner20.
Konklusjoner og fremtidsperspektiver
GAS-utbrudd fortsetter å dukke opp over hele kloden, forårsaker betydelig sykdomsforekomst og krever årvåken overvåking med pågående innsats som integrerer både forsknings- og folkehelselaboratorier som er nøkkelen til å definere evolusjonære baner for patogene GAS-populasjoner. Selv om epidemiologien til GAS-infeksjon har endret seg betydelig i enkelte utviklede land i løpet av det siste århundret i tråd med endrede sosioøkonomiske faktorer, er koordinert innsats for å bygge kapasitet og overvåkingsnoder i lavressursfattige omgivelser avgjørende både for å definere GAS-overføringskjeder og gi et rammeverk for vurdere virkningen av fremtidige forebyggende tiltak. Selv om det eksisterer et betydelig arbeid som beskriver GAS-virulensmekanismene, blir nye vert-patogen-interaksjoner dokumentert, for eksempel spaltningen av GSDMA-pro-inflammatorisk mekanisme av GAS-cysteinproteasen SpeB, som utløser pyroptose. Den direkte studien av mennesker infisert med GAS har gitt nye perspektiver, for eksempel rollen til MAIT-celler hos pasienter med STSS. Ytterligere arbeid med menneskelig pasientmateriale er helt klart berettiget og vil gi verdifull innsikt for utviklingen av fremtidig terapi og profylaktikk. Identifiseringen av første-trinns PBP2x-mutasjoner i GAS som har ført til penicillin-ufølsomhet hos andre streptokokkarter er av betydelig bekymring. Utviklingen av en sikker og effektiv GAS-vaksine for å redusere GAS-sykdomsbyrden er nå klart anerkjent som en prioritet av WHO, vaksineutviklere og andre sentrale interessenter. Kommersialisering, distribusjon og utbredt opptak av en slik vaksine vil gjøre mye for å redusere GAS-sykdomsbyrden, som summen er en viktig årsak til dødsfall av infeksjonssykdommer over hele verden.
Referanser
1. Walker, MJ et al. Sykdomsmanifestasjoner og patogene mekanismer av gruppe A Streptococcus. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264–301 (2014).
2. McMillan, DJ et al. Oppdatert modell av gruppe A Streptococcus M-proteiner basert på en omfattende verdensomspennende studie. Clin. Microbiol. Infisere. 19, E222–E229 (2013).
3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Global emm type fordeling av gruppe A streptokokker: systematisk gjennomgang og implikasjoner for vaksineutvikling. Lancet Infect. Dis. 9, 611–616 (2009).
4. Lynskey, NN et al. Fremveksten av dominerende toksigen M1T1 Streptococcus pyogenes-klon under økt skarlagensfeberaktivitet i England: en populasjonsbasert molekylær epidemiologisk studie. Lancet Infect. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Denne artikkelen rapporterer en dominerende ny emm1 GAS-avstamning (M1UK) som er preget av økt SpeA-produksjon, noe som kan bidra til økningen av skarlagensfeber og invasive infeksjoner i England.
5. Tse, H. et al. Molekylær karakterisering av utbruddet av skarlagensfeber i Hong Kong i 2011. J. Infect. Dis. 206, 341–351 (2012).
6. Davies, MR et al. Fremveksten av skarlagensfeber Streptococcus pyogenes emm12-kloner i Hong Kong er assosiert med toksinerverv og multimedikamentresistens. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).
7. Turner, CE et al. Skarlagensfeber oppsving i England og molekylærgenetisk analyse i Nordvest-London, 2014. Emerg. Infisere. Dis. 22, 1075–1078 (2016).
8. Deng, W. et al. Streptokokk pyrogen eksotoksin B spalter GSDMA og utløser pyroptose. Nature 602, 496–502 (2022). Denne artikkelen viser at SpeB utløser keratinocyttpyroptose ved å spalte GSDMA, noe som gir en mekanisme for stimulering av inflammatorisk respons ved epitelcellelaget.
9. LaRock, DL et al. Gruppe A Streptococcus induserer GSDMA-avhengig pyroptose i keratinocytter. Nature 605, 527–531 (2022). Denne artikkelen demonstrerer rollene til SpeB i caspase-1-uavhengig aktivering av GSDMA i hudceller.
10. Emgård, J. et al. MAIT-celler er viktige bidragsytere til cytokinresponsen i gruppe A streptokokktoksisk sjokksyndrom. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 25923–25931 (2019).
11. Musser, JM et al. Redusert in vitro-følsomhet av Streptococcus pyogenes for -laktam-antibiotika assosiert med mutasjoner i pbp2x-genet er geografisk utbredt. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).
12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Begrenset sekvensvariasjon i Streptococcus pyogenes penicillinbindende proteiner. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Populasjons- og helgenomsekvensbasert karakterisering av invasive gruppe A-streptokokker gjenfunnet i USA i 2015. mBio 8, e01422-17 (2017). Dette arbeidet presenterer en detaljert storskala populasjonsbasert genomisk karakterisering av invasive GAS-isolater i USA.
14. Vannice, KS et al. Streptococcus pyogenes pbp2x-mutasjon gir redusert mottakelighet for -laktam-antibiotika. Clin. Infisere. Dis. 71, 201–204 (2020).
15. Chochua, S. et al. Invasiv gruppe A streptokokk penicillinbindende protein 2x varianter assosiert med redusert mottakelighet for -laktam antibiotika i USA, 2015–2021. Antimikrob. Agenter Chemother. 66, e0080222 (2022).
16. Vekemans, GR & Kim Veien til gruppe A Streptococcus-vaksiner: WHOs forsknings- og utviklingsteknologi veikart og foretrukne produktegenskaper. Clin. Infisere. Dis. 69, 877–883 (2019).
17. Davies, MR et al. Atlas over gruppe A streptokokkvaksinekandidater kompilert ved bruk av storskala sammenlignende genomikk. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Denne studien bruker globale GAS-genomiske datasett for å utvikle en plattform for
18. genomikk-informert vaksinedesign. Dale, JB & Walker, MJ Oppdatering om gruppe A streptokokkvaksineutvikling. Curr. Opin. Infisere. Dis. 33, 244–250 (2020).
19. Rivera-Hernandez, T. et al. En eksperimentell gruppe A Streptococcus-vaksine som reduserer faryngitt og betennelse i mandlene i en ikke-menneskelig primatmodell. mBio 10, e00693-19 (2019).
20. Osowicki, J. et al. En kontrollert human infeksjonsmodell av Streptococcus pyogenes faryngitt (CHIVAS-M75): en observasjonsstudie, dosefinnende studie. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Dette landemerkepapiret rapporterer den første kontrollerte GAS-infeksjonsmodellen for faryngitt.
21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Gruppe A Streptococcus. i Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (red Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).
22. Miller, KM et al. Den globale byrden av sår hals og gruppe A Streptococcus faryngitt: en systematisk gjennomgang og meta-analyse. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).
23. Cannon, JW et al. De økonomiske og helsemessige byrdene av sykdommer forårsaket av gruppe A Streptococcus i New Zealand. Int. J. Infect. Dis. 103, 176–181 (2021).
24. Ordunez, P. et al. Revmatisk hjertesykdomsbyrde, trender og ulikheter i Amerika, 1990–2017: en befolkningsbasert studie. Lancet Glob. Helse 7, e1388–e1397 (2019).
25. Lv, M. et al. Global byrde av revmatisk hjertesykdom og dens tilknytning til sosioøkonomisk utviklingsstatus, 1990–2019. Eur. J. Forrige. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).
26. de Loizaga, SR et al. Revmatisk hjertesykdom i USA: glemt, men ikke borte: resultater av en 10-års multisentergjennomgang. J. Am. Heart Assoc. 10, e020992 (2021).
27. Oliver, J. et al. Tidligere gruppe A Streptococcus hud- og halsinfeksjoner er individuelt assosiert med akutt revmatisk feber: bevis fra New Zealand. BMJ Glob. Helse 6, e007038 (2021).
28. Barth, DD et al. Studieprotokoll for manglende stykke: prospektiv overvåking for å bestemme epidemiologien til gruppe A streptokokkfaryngitt og impetigo i det avsidesliggende Vest-Australia. BMJ Open 12, e057296 (2022).
29. Park, DW et al. Forekomst og karakteristikker av skarlagensfeber, Sør-Korea, 2008–2015. Emerg. Infisere. Dis. 23, 658–661 (2017).
30. Yung, CF & Thoon, KC Et 12-års utbrudd av skarlagensfeber i Singapore. Lancet Infect. Dis. 18, 942 (2018).
31. Lamagni, T. et al. Gjenoppblomstring av skarlagensfeber i England, 2014–16: en befolkningsbasert overvåkingsstudie. Lancet Infect. Dis. 18, 180–187 (2018).
32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Identifikasjon av epidemisk skarlagensfeber Gruppe A Streptococcus-stammer i den pediatriske befolkningen i Houston, TX, USA. Adgang. Microbiol. 3, 000274 (2021).
33. Walker, MJ et al. Påvisning av epidemisk skarlagensfeber gruppe A Streptococcus i Australia. Clin. Infisere. Dis. 69, 1232–1234 (2019).
34. Watts, V. et al. Økt risiko for invasiv gruppe A streptokokksykdom for husholdningskontakter av skarlagensfebertilfeller, England, 2011–2016. Emerg. Infisere. Dis. 25, 529–537 (2019).
35. Ron, M. et al. Invasiv multiresistent emm93.0 Streptococcus pyogenes-stamme som huser en ny genomisk øy, Israel, 2017–2019. Emerg. Infisere. Dis. 28, 118–126 (2022).
36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Økende forekomst av invasiv gruppe A Streptococcus sykdom i første nasjoners befolkning, Alberta, Canada, 2003–2017. Emerg. Infisere. Dis. 27, 443–451 (2021).
37. Valenciano, SJ et al. Invasiv gruppe A streptokokkinfeksjoner blant personer som injiserer narkotika og personer som opplever hjemløshet i USA, 2010–2017. Clin. Infisere. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).
38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptokokk M-protein: -helical coiled-coil struktur og arrangement på celleoverflaten. Proc. Natl Acad. Sci. USA 78, 4689-4693 (1981).
39. Li, Z. et al. En rekke M-proteingenundertyper i 1064 nylige invasive gruppe A Streptococcus-isolater som ble gjenvunnet fra den aktive bakteriekjerneovervåkingen. J. Infect. Dis. 188, 1587–1592 (2003).
40. Valderrama, JA et al. Gruppe A streptokokk M-protein aktiverer NLRP3-inflammasomet. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Denne omfattende rapporten viser at M1-proteinet utløser caspase-1-avhengig NLRP3-inflammasomaktivering, noe som fører til pyroptotisk makrofagcelledød.
41. Richter, J. et al. Streptolysiner er de primære inflammasomaktivatorene i makrofager under Streptococcus pyogenes-infeksjon. Immunol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).
42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Membrankofaktorprotein (CD46) er en keratinocyttreseptor for M-proteinet i gruppe A Streptococcus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 2489–2493 (1995).