Lang COVID kan bli en utbredt post-pandemisk sykdom? En debatt om de mest berørte organene

Abstrakt

Lang COVID er et voksende problem i det nåværende helsevesenet. Det er et syndrom med vanlige symptomer på kortpustethet, tretthet, kognitiv dysfunksjon og andre tilstander som har stor innvirkning på dagliglivet. De er fluktuerende eller tilbakefallende tilstander som oppstår hos pasienter med SARS-CoV-2-infeksjon i anamnesen i minst 2 måneder. De er vanligvis tilstander som 3 måneder etter debut ikke kan forklares med en alternativ diagnose. Foreløpig er svært lite kjent om dette syndromet. En grundig gjennomgang av litteraturen fremhever at årsaken kan tilskrives forekomster av tau-protein. Massiv fosforylering av tau-protein som respons på SARS-CoV-2-infeksjon skjedde i hjerneprøver fra obduksjoner av personer som tidligere var rammet av COVID-19. De nevrologiske lidelsene som følge av denne kliniske tilstanden kalles tauopatier og kan gi forskjellige patologiske symptomer avhengig av den involverte anatomiske regionen i hjernen. Perifere småfibernevropatier er også tydelige blant pasienter med lang covid som fører til tretthet, som er hovedsymptomet på dette syndromet. Gjerne, flere forskningsstudier kan bekrefte assosiasjonen mellom tau-protein og Long COVID ved å definere hovedrollen til tau-protein som en biomarkør for diagnosen av dette syndromet som er utbredt i den post-pandemiske perioden.

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocyttene og endotelcellene skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS₃, og fremme hepatisk glykogensyntese, og dermed utøve anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på fatigue

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

NøkkelordLang COVID · Protein tau · Nevrologiske lidelser · Post pandemi · Nevropatier

Viktige punkter

• Lang covid er et ukjent voksende problem i det nåværende globale helsescenarioet, hvor årsaken kan tilskrives forekomster av tau-protein.

• I hjerneprøver fra tidligere covid-19-rammede og avdøde individer ble det funnet intens fosforylering av tau-proteinet som respons på SARS-CoV-2-infeksjon, samt perifere små nevropatier er også tydelige blant pasienter som uttrykker Lang COVID.

• I post-pandemien er det nødvendig med ytterligere forskningsstudier for å etablere sammenhengen mellom tau-protein og langsiktig covid.

Introduksjon

COVID-19 (koronavirussykdom 2019) har endret livene og skikkene til verdens befolkning. Nyere data viser at det har påvirket nesten 600 millioner mennesker og forårsaket mer enn 6 millioner dødsfall over hele verden. Store studier har fokusert på å løse den akutte symptomatologien som forårsakes av COVID-19, men like etter den akutte perioden har helsevesenet rettet oppmerksomheten mot hvordan man kan dempe den langsiktige virkningen av denne sykdommen som har påvirket et betydelig antall mennesker med ulike symptomer. Komplikasjoner og langsiktige skadevirkninger påvirker ulike organer og systemer og varierer avhengig av alvorlighetsgraden av den innledende patologien samt eksisterende risikofaktorer (Xie Y et al. 2022). Long COVID er anerkjent som et nytt medisinsk syndrom med et bredt klinisk spekter anerkjent hos pasienter som er rammet av viruset. Verdens helseorganisasjon (WHO) har beskrevet denne sykdommen med så mange symptomer tilstede i ulike systemer og organer og alt fra systemiske symptomer på kortpustethet, tretthet, nevrologisk dysfunksjon og andre som varer i mer enn 2 måneder med et varierende forløp over. tid og som ikke kan forklares med en annen diagnose, uavhengig av alvorlighetsgraden av den opprinnelige patologien eller sykehusinnleggelsesstatus (WHO, 2022). Mange studier i litteraturen anerkjenner dette som et syndrom preget av en konstellasjon av symptomer med en varighet på mer enn 28 dager. Det er tilstanden med vedvarende tegn og symptomer som fortsetter eller utvikler seg etter akutt SARS-CoV-2 (alvorlig akutt syndrom coronavirus-2)-infeksjon. Hvis symptomene fortsetter utover 4 uker etter infeksjon til 12 uker, kalles det symptomatisk vedvarende covid{17}}-sykdom; hvis symptomene fortsetter i mer enn 12 uker og ikke kan forklares av noen annen tilstand, kalles det post-COVID{20}}-syndrom. Long COVID inkluderer begge disse forholdene (CDC, 2022). De som er mest berørt av Long COVID er kvinner, de i høy alder, de som er overvektige eller overvektige, og de som har vært innlagt på sykehus for covid-19. I sistnevnte tilfelle er det en tilsynelatende sammenheng mellom antall eksisterende kroniske tilstander og alvorlighetsgraden av intervensjoner som kreves (f.eks. innleggelse på intensivavdeling). Mottakelighet ser i tillegg ut til å øke med antall symptomer i den akutte fasen (spesielt med dyspné), men sammenhengen med alvorlighetsgraden er ennå ikke klart definert. Symptomatologi som også oppleves i den pediatriske befolkningen er heller ikke uvanlig (Raveendran AV et al. 2021; Castanares-Zapatero D et al. 2022; Harari S et al. 2022). Nesten 6 % av barna som ankommer akuttmottaket med covid-19 rapporterer symptomer på langvarig covid i løpet av de neste 90 dagene. En studie viser at det å manifestere fire eller flere symptomer ved ankomst til akuttmottaket og å være 14 år eller eldre er alle faktorer assosiert med langvarig covid-19. Undersøkelsen inkluderte 1884 barn med covid-19 som gjennomgikk en 90-dagers oppfølging. Langvarig covid ble påvist hos omtrent 10 % av barna som ble innlagt og 5 % av barna som ble skrevet ut fra akuttmottak. De hyppigst rapporterte symptomene hos pediatriske pasienter var svakhet, hoste, pustevansker eller kortpustethet. COVID-19 ble observert å være assosiert med vedvarende symptomer hos noen barn etter 3 måneder. Riktig håndtering og oppfølging er kritisk og avgjørende, spesielt hos barn med økt risiko for langvarig covid-19 (Funk AL et al. 2022).

Denne studien har som mål å demonstrere hvor lenge COVID-fenomener kan forårsakes av utviklingen av tau-protein som forårsaker en rekke lidelser på ulike nivåer i vev og organer. Denne gjennomgangen har til hensikt å oppsummere den eksisterende litteraturen om sammenhengen mellom tauopatier og infeksjon på grunn av covid-19.

Patogenesen til Long COVID

"Lang COVID"-syndrom er en multiorganlidelse som forekommer hos en prosentandel av individer som er infisert og kurert av COVID-19. Lang covid forekommer hos 30–50 % av covid-19-pasientene (Nalbandian A. et al. 2021). Langt COVID-syndrom er preget av manifestasjonen av et bredt spekter av kliniske, nevrologiske, kardiovaskulære, metabolske, nyre- og respiratoriske symptomer, som kan forverre underliggende patologier som allerede er tilstede i de nevnte systemene. Til dags dato er det ingen etablerte og universelt aksepterte diagnostiske kriterier for diagnosen "Long COVID." Klinisk bevis indikerer at de vanligste nevrologiske manifestasjonene av "Long COVID" inkluderer panikkanfall, angst, tretthet, søvn og humørforstyrrelser. De patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for Long COVID nevrologiske symptomer blir fortsatt diskutert og forsket på, det antas at endrede neuroinflammatoriske og redoksbalanse-dysreguleringsprosesser som resulterer i oksidativt stress kan spille en viktig rolle (Stefanou MI et al. 2022). Nevrologisk skade kan være forårsaket av direkte inntreden av SARS-CoV-2 i hjernen, forårsake skade på cerebrale kar og hjerneceller, og utløse nevroimmune og nevroinflammatoriske responser. Hjerneskaden kan da manifestere seg i COVID-19-infeksjonsfasen eller den lange COVID-fasen (Lee MH et al. 2021; Magro CM et al. 2021). Langt COVID-syndrom er også preget av kliniske manifestasjoner i det kardiovaskulære systemet. Spesielt har flere patofysiologiske mekanismer blitt ansett for å ligge til grunn for kardiovaskulær skade, for eksempel dysregulering av renin-angiotensin-systemet og direkte hjertebetennelse forårsaket av ACE-2-mediert endocellulær viral penetrasjon i kardiocytter. En interessant epidemiologisk studie av 47 780 viste at en covid-diagnose-19 korrelerte med en 3-dobbelt økt risiko for alvorlige uønskede CV-hendelser opp til 4 måneder etter diagnosen (sammenlignet med ikke-innlagte kontroller) (Ayoubkhani D) et al., 2022). Underliggende organskaden som kan oppstå under covid-19-infeksjon med symptomer som også kan oppstå ved langvarig covid, kan det være endoteliner. Spesifikt regulerer karendotelet en rekke funksjoner som permeabilitet, cellevekst og migrasjon, blodplatefunksjon og betennelse. Basert på dette er det normalt å tenke at betennelse i endotelet kan være ansvarlig for COVID-19 vev og organskade (Varga et al. Lancet 2020; Calabretta et al. Br J Haematol; 2021; Hattori et al. Biochem Pharmacol 2022). Spesielt nevroinflammasjon, hos COVID-19-pasienter uten nevrodegenerasjon, kan forårsake p-tau-avsetning, degenererende nevroner, mikroglia-aktivering og økte cytokiner, i noen tilfeller med A-plakk og p-tau-pretangler, som genererer et Alzheimer-lignende syndrom . Sannsynligvis ligger nevroinflammasjon til grunn for dannelsen av A-plakk og p-tau pre-floker. Dette får oss til å spørre, kan de nye anti-Alzheimer monoklonale antistoffene være effektive i langsiktige COVID-nevrologiske symptomer? Og er det også en forskjell i lange COVID-symptomer forårsaket av de ulike SARS-CoV-2-variantene? I denne forbindelse er bevisene fortsatt begrenset. I tillegg til dette bør det bemerkes at langsiktige COVID-symptomer kan forsterke en eksisterende tilstand som diabetes, og komplisere det kliniske scenariet ytterligere (Xie Y & Al-Aly Z. 2022). I tillegg understreker vi at samarbeidende forskningsinitiativer er tvingende nødvendig for å akselerere utviklingen av forebyggende og terapeutiske strategier for de nevrologiske følgene av "Long COVID."

Kliniske symptomer

Mange studier og prosjekter har blitt utført for å avgrense det kliniske bildet av Long COVID og dens utbredelse. Mange mennesker rapporterte å oppleve post-COVID-19 symptomer fra 28 til 84 dager. Disse symptomene forekommer i ulike vev og organer: 97,70 % av de spurte sa at de opplevde tretthet, 91,20 % hodepine, 72 % tap av luktesans, 70,80 % kortpustethet, 68,20 % vedvarende hoste, 60 % brystsmerter, 51 % diaré , og 30 % delirium ved slutten av 28 dager (Sudre et al. 2021). De kliniske manifestasjonene av Long COVID er heterogene, og en person med denne tilstanden kan ha ett eller flere generelle symptomer og/eller symptomer som påvirker spesifikke organer og systemer. Generelle symptomer inkluderer vedvarende tretthet/asteni, overdreven tretthet, feber, muskelsvakhet, utbredt smerte, muskel- og leddsmerter, forverring av opplevd helsetilstand, anoreksi og redusert appetitt. Spesifikke symptomer kan være (Davis HE et al. Liu X et al. 2020; Kucirka et al. 20202021; Arevalo-Rodriguez et al. 2020) av ulik karakter. Nevrologiske og psykologiske/psykiatriske symptomer som hodepine kan vise seg som et nytt symptom eller som en forverring av eksisterende symptomer. Anfall kan være hyppigere eller smerte kan vare lenger enn vanlig. Andre nevrologiske handlinger kan inkludere kognitiv svikt, som viser seg som konsentrasjons- og oppmerksomhetsvansker, hukommelsesproblemer og vanskeligheter med eksekutive funksjoner (spesielt hos eldre og/eller de med eksisterende kognitive mangler); perifer nevropati og dysautonomi, som er funksjonsfeil i det autonome eller vegetative nervesystemet som kontrollerer ufrivillige kroppsfunksjoner; dårlig og ikke-restituerende søvn, kronisk sykdomsfølelse, humørdepresjon (føler seg trist, irritabel og utålmodig mot andre, mister interessen for aktiviteter man tidligere har hatt, har vanskeligheter med å ta avgjørelser, har negative tanker), angst, delirium og psykose. Obligatorisk sosial avstand har utvilsomt forverret disse lidelsene. Noen pasienter kan ha symptomer relatert til posttraumatisk stresslidelse.

Endringer i luktesansen, smakssansen og hørselssansen kan føre til luktforstyrrelser, som parosmi eller hyposmi, svelging, smaksforstyrrelser (mat kan smake salt, tørt, metallisk eller søtt), otalgi, tinnitus, dysfoni, sår hals ( plager som smerte, hvesende hoste, en følelse av slimstagnasjon i halsen og en følelse av å måtte rense halsen). Ved respiratorisk vedvarende hoste, dyspné og redusert evne til å utvide seg. Gastrointestinale symptomer kan føre til tap av appetitt, kvalme, oppkast, magesmerter, diaré, dyspepsi, gastroøsofageal refluks, raping og oppblåst mage. Flere studier evaluerer for tiden de langsiktige gastrointestinale konsekvensene av COVID-19, inkludert post-infeksiøs irritabel tarm-syndrom. Andre svært vanlige symptomer er muskelsmerter, leddsmerter, feber og tretthet; den vanligste hudmanifestasjonen er erythema pernio (vulgært kalt "kylling") med papuloskvamøse (dvs. karakterisert ved rødhet, hevelse og skjellende blemmer) utslett og utslett. Andre konsekvenser kan være alopecia, som vanligvis varer i ca. 6 måneder. Om immunmedierte sykdommer med dermatologiske manifestasjoner er tilfeller av oppblussing av psoriasis og latente former beskrevet; tyreoiditt og nyoppstått diabetisk ketoacidose (i fravær av en tidligere diagnose av diabetes mellitus). Kardiovaskulære og hematologiske symptomer kan forekomme som brystsmerter og tetthet, hjertebank og takykardi ved den minste anstrengelse, endring i blodtrykk og arytmier; spesielt i den post-akutte fasen av COVID-19 har utvikling av venøs tromboembolisk sykdom blitt observert. Konsekvenser på det reproduktive systemet inkluderer seksuell dysfunksjon, uregelmessige menstruasjonssykluser, tunge menstruasjonssykluser og testikkelsmerter. Det kliniske spekteret av lang covid er vist i tabell 1 med en beskrivelse av symptomer som vanligvis manifesteres i de ulike organsystemene i kroppen.

Tauopatier og COVID-19

SARS-CoV-2-virus stammer fra den store familien av Coronaviridae og har startet sin spredning rundt om i verden fra og med 2019 med sekvensering av hele genomet i januar 2020 (Vitiello A. et al. 2022; Ferrara F, 2020; Hu B. et al. 2021). SARS-CoV-2 trenger inn i cellen via ACE-2-reseptoren, og WHO har definert denne sykdommen som COVID-19 (Ferrara F & Vitiello A, 2021). Blodkar, hjertepericytter, luftveisceller, hjernebark, nyrer og hypothalamus i hjernestammen har disse reseptorene. Det er altså en multiorganfase der SARSCoV-2 gjennom disse reseptorene produserer akutt symptomatologi med inflammatorisk og oksidativt stress og etter dysregulering av immuninflammatoriske veier. Mange inflammatoriske markører er funnet i hjernen til COVID{13}}-pasienter som forårsaker omfattende nevrologisk symptomatologi (Ferrara F. et al. 2020). Hyposmi og hypogeusi er to kliniske konsekvenser som ofte forekommer hos covid{15}}-pasienter. Hyposmi er en klinisk tilstand som oppstår tidlig i Alzheimers sykdom (AD) med forhøyet ekspresjon av tau-proteinavleiringer. Nylig har det blitt vist hvordan (Vitiello A & Ferrara F, 2021a) oksidativt stress og inflammatoriske veier utløst av viruset kan forårsake ryanodinreseptor (RYR) lekkasje med dysregulering av intracellulære kalsiumnivåer, aktivering av kalsiumavhengige enzymer og massiv hyperfosforylering av tau-protein. COVID-19 fører til 3.8- ganger økt oksidativt stress med økt uttrykk for glutationdisulfid (GSSG)/glutation (GSH) i hjernebarken. Også økte nivåer av sirkulerende kynurenin, som også er en markør for betennelse med økt virkning av proteinkinase A (PKA) og calmodulin-avhengig proteinkinase II (CaMKII) binding. Derfor kommer vi til å bestemme hyperfosforylering av tau-protein på flere rester, og demonstrerer dermed at vi har å gjøre med tau-patologi.

Med full aktivitet av den inflammatoriske/oksidative banen, er det en forhøyet produksjon av transformerende vekstfaktor- (TGF-) som fører til økt NADPH-oksidase 2 (NOX2) aktivitet og redusert capstan 2 med aktivering av lav cytosolisk Ca2+ kanaler og patologisk Ca2+-lekkasje inn i det endoplasmatiske retikulum. Endret kalsiumregulering forårsaker dermed en økning i Ca2+/cAMP/PKA-signalering som resulterer i en økt tilstand av nevronal aktivering og fosforylering av tau demonstrert på menneskelige hjernemodeller med mange kaskadehendelser som kan føre til nevronal celledød for hvilke lokal infamatory pathways er ansvarlige. Oksidativt stress i nevroner fører til forhøyet fosforylering av p231T og dets feillokalisering i nevronet (Ramani et al. 2020). Tau-proteinet er fysiologisk en beskytter mot skade forårsaket av DNA ved mulig peroksidasjon, og regulerer riktig konformasjon av DNA ved å binde seg direkte til det (Hua Q et al. 2003; Vitiello A et al. 2021). I motsetning til dette fremmer patologisk tau filamentøs aktinproduksjon som forårsaker oksidativt stress med forstyrrelse av nukleoskjelettet som fører til apoptotisk celledød (Fulga TA et al. 2007; Frost B et al. 2016, 2014; Arendt T et al. 2010). SARSCoV-2-infeksjon fører til høy inflammatorisk aktivering med dysregulering av immunveier (Tay et al. 2020; Vardhana SA & Wolchok 2020). Hos COVID-19-pasienter er det forhøyede nivåer av pro-inflammatoriske cytokiner som IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL{ {25}}, IL-10, IL-13, IL-17, G-CSF, GM-CSF, M-CSF og IP-10. NOD-lignende reseptorprotein 3 (NLRP-3) og et inflammasom som stimulerer med multiorganeffekt gjennom dysregulerte inflammatoriske og immunologiske veier forårsaket av SARS-CoV-2. NLRP-3 påvirker også fosforyleringen av tau-protein og spiller derfor en avgjørende rolle i tauopatier (Costela-Ruiz VJ et al. 2020) nettopp fordi inflammasomet er en komponent av medfødt immunitet ved å regulere den inflammatoriske-immunologiske responsen hos infeksjoner tilstander og påkjenninger (Ising C et al. 2019; Mangan et al. 2018).

Tau-proteinet ble oppdaget i 1975 av Weingarten og teamet hans og la merke til at sammen med mikrotubuli spiller det en nøkkelrolle i cellens stabilitet, og for dette kalles det også "mikrotubule-assosiert tau-protein." Dermed er "tauopatier" alle de nevrodegenerative sykdommer relatert til akkumulering av tau-protein. Disse sykdommene inkluderer progressiv supranukleær parese, Alzheimers sykdom, frontotemporal demens, kortikobasalt syndrom og kronisk traumatisk encefalopati, forårsaket patologisk av tau-proteinavleiringer i hjernen. Symptomene forårsaket av tauopatier gjenspeiler de involverte anatomiske områdene i hjernen. Diagnosen stilles gjennom historieopptak og translasjonsforskning for å prøve å stille en tidligere diagnose. Tau-proteinet ved å konvertere 6S-dimerene til tubulin til 36 s ringer spiller en avgjørende rolle i polymeriseringen av mikrotubuli lokalisert fysiologisk i axonene til nevroner (Weingarten MD et al. 1975). I tillegg utføres andre interaksjoner med tubuliner dynamisk ved å regulere ulike trekk ved nevronal vekst med innflytelse på neurittpolaritet, aksonal spiring og morfogenese (Drubin DG et al. 1985; Liu CWA et al. 1999; Takei Y et al. 2000 ). Tau-protein spiller også en svært viktig rolle i interaksjonen mellom med tyrosinkinase og plasmamembranen (Brandt R et al. 1995; Jensen PH et al. 1999; Hanger DP et al. 2019).

Tau-protein, når det har patologiske former, finnes i flere tilstander der den viktigste er avvikende fosforylering med aggregering til større uløselige filamenter (Orr ME et al. 2017). Det er studier i litteraturen der patogen tau i én celle kan indusere ytterligere patogen tau i naboceller ved synaptisk inseminasjon med ekstracellulære mikrovesikler kalt «eksosomer» som fører til ytterligere progresjon av patologi (Frost B et al. 2009; De Calignon A et al. 2012). Eksosomer fylt med tau-protein er tilstede i hjernefeltet til pasienter med mild Alzheimers og nevrologisk demens (Goetzl EJ et al. 2016). Massiv hyperfosforylering kan føre til hukommelsessvikt assosiert med perifer nevropati ledsaget av liten-fiber (A-δ og C-fiber) og major-fiber nevropati med taktil allodyni, svekket termoregulering, redusert motorisk nerveledning og redusert intraepidermal fibertetthet (Marquez A) et al. 2021). Det er studier i litteraturen som prøver å forstå rollen til tau-protein som en biomarkør for å diagnostisere de fleste nevrodegenerative sykdommer ved sammenligning med bildeteknikker. PET-avbildningsstudier har vist sammenhengen mellom tau-patologi og Alzheimers sykdom angående A-plakkavsetning (Calcutt NA et al. 2008; Akihiko A et al., 2021), så vi er avhengige av overvåking av fosforylert cerebrospinalvæske (CSF) (p-tau) , total tau (T-tau) og amyloid- 42 (A 42) for å bedømme utviklingen av Alzheimers sykdom.

Nevropatiene som er involvert etter COVID-19-infeksjonen påvirker myeliniserte Aδ-fibre og umyelinerte C-fibre. Variabiliteten av patologi er svært høy, og data attestert mellom 11,7/100,000 og 13,3/10,000, men disse er sannsynligvis underestimeringer. Nevropati kan også variere i type og kan være blandet, kun sensorisk eller kun autonom, avhengig av nervefibrene som er involvert (Brier MR 2016). Immunologiske og histokjemiske studier har vist at små fibre påvirker mikrovaskulær tonus (Ferrara F & Vitiello A, 2020; Vitiello A & Ferrara F, 2021b; Bitirgen G et al., 2022).

Konklusjoner

Komplikasjoner etter covid-19 representerer en betydelig kostnadsforpliktelse for helsetjenesten, og en fersk litteraturgjennomgang slår fast at slike komplikasjoner er 20–25 % blant covid-19-pasienter (62). Mange litteraturstudier viser at tau-proteinakkumulering er felles for alle symptomer på lang covid. Dette bekrefter også en in vitro-modell på hjerneorganer infisert med SARS-CoV-2-viruset hvor det var massiv fosforylering av tau-protein, pau 231, med nevronal celledød. Virusinfeksjon kan føre til å utløse et patologisk tau-protein som sprer sunnere naive celler over synapser, med påfølgende funksjonelle og strukturelle endringer i det autonome og perifere nervesystemet. Perifer nevropati som utløses på lillefingernivå kan føre til et bredt spekter av kliniske symptomer. Pasienter med lang covid har godt forsvarte symptomer på kognitiv dysfunksjon, perifer nevropati, tretthet, postexersjonell ubehag og autonom dysfunksjon, som potensielt kan tilskrives taupe nevropati inkludert perifer nevropati av små fibre diskutert tidligere. Rollen til tau-protein virker godt definert i symptomatologien til Long COVID. Avleiringer av slikt protein kan føre til perifer tretthet og forskjellige patologier avhengig av organet som er involvert. Ytterligere studier kan bekrefte denne hypotesen om massiv nevronal akkumulering av slikt protein hos COVID-19-pasienter for å definere en pålitelig biomarkør. Så absolutt, hvis mekanismene for den avvikende fosforyleringen som oppstår være kjent, kan andre terapeutiske mål bli målrettet for å begrense symptomer på grunn av lang covid.

Forfatterbidrag FF:skriving – originalutkast, metodikk; AZ: konseptualisering, veiledning, validering; MM: konseptualisering, skriving – originalutkast; RL: konseptualisering, veiledning, validering; UT: tilsyn, validering; MB: tilsyn, validering; AV: skriving – gjennomgang og redigering, veiledning, validering.

FinansieringDet ble ikke mottatt midler til å gjennomføre denne studien.

DatatilgjengelighetFull tilgjengelighet av data og materialer. Alle oppgitte data kan leveres på forespørsel til leseren.

KodetilgjengelighetIkke aktuelt.

Erklæringer

Etisk godkjenningIkke aktuelt.

Samtykke til å deltaIkke aktuelt.

Samtykke til publiseringForfatterne samtykker til publisering av manuskriptet.

Konkurrerende interesserForfatterne erklærer ingen konkurrerende interesser.

AnnenForfatterne erklærer at meningene som uttrykkes er personlige og på ingen måte forplikter seg til administrasjonene de tilhører.

Referanser

1. Ando A, Miyamoto M, Saito N, Kotani K, Kamiya H, Ishibashi S, Tavakoli M (2021) Småfibernevropati er assosiert med nedsatt vaskulær endotelfunksjon hos pasienter med type 2 diabetes. Front Endocrinol (lausanne). 12:653277.

2. Arendt T, Brückner MK, Mosch B, Lösche A (2010) Selektiv celledød av hyperploide nevroner i Alzheimers sykdom. Am J Pathol 177(1):15–20.

3. Ayoubkhani D, Khunti K, Naflyan V, Maddox T, Humberstone B, Diamond I et al (2021) Post-COVID-19-syndrom hos personer innlagt på sykehus med COVID-19: retrospektiv kohortstudie. BMJ 372:n693

4. Bitirgen G, Korkmaz C, Zamani A, Ozkagnici A, Zengin N, Ponirakis G, Malik RA (2022) Korneal konfokal mikroskopi identifiserer tap av hornhinnenervefiber og økte dendrittiske celler hos pasienter med lang covid. Br J Ophthalmol 106(12):1635–1641.

5. Brandt R, Léger J, Lee G (1995) Interaksjon av tau med den nevrale plasmamembranen mediert av taus aminoterminale projeksjonsdomene. J Cell Biol 131(5):1327-1340.

6. Brier MR, Gordon B, Friedrichsen K, McCarthy J, Stern A, Christensen J, Owen C, Aldea P, Su Y, Hassenstab J, Cairns NJ, Holtzman DM, Fagan AM, Morris JC, Benzinger TL, Ances BM (2016) Tau og A-avbildning, CSF-mål og kognisjon ved Alzheimers sykdom. Sci Transl Med. 8(338):338ra66.

7. Calabretta E, Moraleda JM, Iacobelli M, Jara R, Vlodavsky I, O'Gorman P, Pagliuca A, Mo C, Baron RM, Aghemo A, Soifer R, Fareed J, Carlo-Stella C, Richardson P (2021) COVID{ {2}}induserte endoteliner: nye bevis og mulige terapeutiske strategier. Br J Haematol 193(1):43–51.

8. Calcutt NA, Jolivalt CG, Fernyhough P (2008) Vekstfaktorer som terapeutika for diabetisk nevropati. Curr Drug Targets 9(1):47–59.

9. Castanares-Zapatero D, Chalon P, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens de Noordhout C, Primus-de Jong C, Cleemput I, Van den Heede K (2022) Patofysiologi og mekanisme for lang COVID: en omfattende gjennomgang. Ann Med 54(1):1473–1487.

10. CDC. Helsepersonell [Internett] Sentre for sykdomskontroll og forebygging. 2020

11. Costela-Ruiz VJ, Illescas-Montes R, Puerta-Puerta JM, Ruiz C, Melguizo-Rodríguez L (2020) SARS-CoV-2-infeksjon: cytokiners rolle i COVID-19-sykdom. Cytokinvekstfaktor Rev 54:62–75.

12. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, Redfeld S, Austin JP, Akrami A (2021) Karakteriserer lang COVID i en internasjonal kohort 7 måneder med symptomer og deres innvirkning. EClinicalMedicine 38:101019.

13. de Calignon A, Polydor M, Suárez-Calvet M, William C, Adamowicz DH, Kopeikina KJ, Pitstick R, Sahara N, Ashe KH, Carlson GA, Spires-Jones TL, Hyman BT (2012) Forplantning av tau-patologi i en modell av tidlig Alzheimers sykdom. Neuron 73(4):685–697.

14. Drubin DG, Feinstein SC, Shooter EM, Kirschner MW (1985) Nervevekstfaktor-indusert neurittutvekst i PC12-celler involverer koordinatinduksjon av mikrotubulussammenstilling og monteringsfremmende faktorer. J Cell Biol 101(5 Pt 1):1799-1807.

15. Ferrara F, Porta R, Santilli P, D'Aiuto V, Vitiello A (2020) Er multippel sklerosebehandling trygge ved alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 ganger? Indian J Pharmacol 52(5):441–442.

16. Ferrara F, Vitiello A. 2020 Potensiell farmakologisk tilnærming i reguleringen av angiotensin-II-konverteringsenzym og dipeptidylpeptidase 4 hos diabetiske COVID-19-pasienter. Italian Journal of Medicine 15(1)

17. Ferrara F, Vitiello A (2021) Vitenskapelig hypotese for behandling av COVID-19s lungelesjoner ved å justere ACE/ACE2-ubalanse. Cardiovasc Toxicol 21(6):498–503.

18. Ferrara F (2020) Antirheumatic in SARS-CoV-2: fordel eller risiko? Italian Journal of Medicine 14(2):114–115.

19. Frost B, Bardai FH, Feany MB (2016) Lamin dysfunksjon medierer nevrodegenerasjon i tauopatier. Curr Biol 26(1):129-136.

20. Frost B, Hemberg M, Lewis J, Feany MB (2014) Tau fremmer nevrodegenerasjon gjennom global kromatinavslapning. Nat Neurosci 17(3):357–366.

21. Frost B, Jacks RL, Diamond MI (2009) Utbredelse av tau-feilfolding fra utsiden til innsiden av en celle. J Biol Chem. 284(19):12845-12852.

22. Fulga TA, Elson-Schwab I, Khurana V, Steinhilb ML, Spiers TL, Hyman BT, Feany MB (2007) Unormal bunting og akkumulering av F-aktin medierer tau-indusert nevronal degenerasjon in vivo. Nat Cell Biol 9(2):139-148.

23. Funk AL, Kuppermann N, Florin TA, Tancredi DJ, Xie J, Kim K, Finkelstein Y, Neuman MI, Salvadori MI, Yock-Corrales A, Breslin KA, Ambroggio L, Chaudhari PP, Bergmann KR, Gardiner MA, Nebhrajani JR, Campos C, Ahmad FA, Sartori LF, Navanandan N, Kannikeswaran N, Caperell K, Morris CR, Mintegi S, Gangotri I, Sabhaney VJ, Plint AC, Klassen TP, Avva UR, Shah NP, Dixon AC, Lunoe MM, Becker SM , Rogers AJ, Pavlicich V, Dalziel SR, Payne DC, Malley R, Borland ML, Morrison AK, Bhatt M, Rino PB, Beneyto Ferre I, Eckerle M, Kam AJ, Chong SL, Palumbo L, Kwok MY, Cherry JC, Poonai N, Waseem M, Simon NJ, Freedman SB (2022) Pediatric Emergency Research Network–COVID-19 studieteam Post-COVID-19-tilstander blant barn 90 dager etter SARS-CoV-2-infeksjon . JAMA Netw Open 5(7):e2223253.

24. Goetzl EJ, Mustapic M, Kapogiannis D, Eitan E, Lobach IV, Goetzl L, Schwartz JB, Miller BL (2016) Cargoproteiner av plasmaastrocyt-avledede eksosomer ved Alzheimers sykdom. FASEB J 30(11):3853–3859.

25. Hanger DP, Goniotaki D, Noble W (2019) Synaptisk lokalisering av tau. Adv Exp Med Biol 1184:105–112.

26. Harari S, Ripamonti L, Marveggio P, Mannucci PM (2022) Lang COVID: et pasientperspektiv. Eur J Intern Med 95:104–105.

27. Hattori Y, Hattori K, Machida T, Matsuda N. 2022 Vaskulære endoteliner assosiert med infeksjoner: dens patogenetiske rolle og terapeutiske implikasjoner. Biochem Pharmacol:114909

28. Hu B, Guo H, Zhou P, Shi ZL. Kjennetegn på SARS-CoV-2 og COVID-19. Nat Rev Microbiol. 2021 Mar;19(3):141–154. Epub 2020 6. oktober. Erratum i: Nat Rev Microbiol. 2022 mai;20(5):315.

29. Hua Q, He RQ, Haque N, Qu MH, del Carmen AA, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (2003) Mikrotubulusassosiert protein tau binder seg til dobbelttrådet, men ikke enkelttrådet DNA. Cell Mol Life Sci 60(2):413-421.

30. Ising C, Venegas C, Zhang S, Scheiblich H, Schmidt SV, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Albasset S, McManus RM, Tejera D, Griep A, Santarelli F, Brosseron F, Opitz S, Stunden J, Merten M, Kayed R, Golenbock DT, Blum D, Latz E, Buée L, Heneka MT (2019) NLRP3 infammasome aktivering driver tau patologi. Nature 575(7784):669–673.

31. Jensen PH, Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, Gliemann J, Jakes R (1999) Alfa-synuklein binder seg til tau og stimulerer proteinkinase A-katalysert tau-fosforylering av serinrestene 262 og 356. J Biol Chem 274(36) :25481–25489.

32. Kanji JN, Zelyas N, MacDonald C, Pabbaraju K, Khan MN, Prasad A, Hu J, Diggle M, Berenger BM, Tipples G (2021) Falsk negativ forekomst av COVID-19 PCR-testing: en diskordant testanalyse. Virol J 18(1):13.

33. Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, Boon D, Lessler J (2020) Variasjon i falsk-negative rate av revers transkriptase-polymerase-kjedereaksjon-baserte SARS-CoV-2-tester etter tid siden eksponering. Ann Intern Med 173(4):262–267.

34. Lee MH, Perl DP, Nair G et al (2021) Mikrovaskulær skade i hjernen til pasienter med COVID-19. N Engl J Med 384(5):481–483.

35. Liu CW, Lee G, Jay DG (1999) Tau er nødvendig for nevrittutvekst og vekstkjeglemotilitet hos kyllingens sensoriske nevroner. Cell Motil Cytoskeleton 43(3):232–242.

36. Liu X, Feng J, Zhang Q, Guo D, Zhang L, Suo T, Hu W, Guo M, Wang X, Huang Z, Xiong Y, Chen G, Chen Y, Lan K (2020) Analytiske sammenligninger av SARS-COV -2-deteksjon ved qRT-PCR og ddPCR med flere primer-/probesett. Emerg Microbes Infect 9(1):1175–1179.

37. Magro CM, Mulvey J, Kubiak J, et al. Alvorlig covid-19: et mangefasettert viralt vaskulopatisyndrom. Ann Diagn Pathol. 2021;50:151645.

38. Mangan MSJ, Olhava EJ, Roush WR, Seidel HM, Glick GD, Latz E (2018) Målretting mot NLRP3-inflammasomet i inflammatoriske sykdommer. Nat Rev Drug Discov 17(8):588–606.

39. Marquez A, Guernsey LS, Frizzi KE, Cundif M, Constantino I, Muttalib N, Arenas F, Zhou X, Lim SH, Ferdousi M, Ponirakis G, Silverdale M, Kobylecki C, Jones M, Marshall A, Malik RA, Jolivalt CG (2021) Tau-assosiert perifer og sentral nevrodegenerasjon: identifikasjon av en tidlig avbildningsmarkør for tauopati. Neurobiol Dis. 151:105273.

40. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al (2021) Post-akutt COVID-19-syndrom. Nat Med 27(4):601–615.

41. Orr ME, Sullivan AC, Frost B (2017) En kort oversikt over tauopati: årsaker, konsekvenser og terapeutiske strategier. Trends Pharmacol Sci 38(7):637–648.

42. Ramani A, Müller L, Ostermann PN, Gabriel E, Abida-Islam P, Müller-Schifmann A, Mariappan A, Goureau O, Gruell H, Walker A, Andrée M, Hauka S, Houwaart T, Dilthey A, Wohlgemuth K, Omran H, Klein F, Wieczorek D, Adams O, Timm J, Korth C, Schaal H, Gopalakrishnan J (2020) SARS-CoV-2 retter seg mot nevroner av 3D-organoider i menneskelig hjerne. EMBO J 39(20):106230

43. Raveendran AV, Jayadevan R, Sashidharan S. Long COVID: en oversikt. Diabetes Metab Syndr. 2021 mai-jun;15(3):869–875. Erratum In: Diabetes Metab Syndr. 2022 mai;16(5):102504.

44. Stefanou MI, Palaiodimou L, Bakola E, Smyrnis N, Papadopoulou M, Paraskevas GP, Rizos E, Boutati E, Grigoriadis N, Krogias C, Giannopoulos S, Tsiodras S, Gaga M, Tsivgoulis G (2022) Nevrologiske manifestasjoner av lang covid-syndrom : en narrativ anmeldelse. Ther Adv Chronic Dis 17(13):20406223221076890.

45. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, Pujol JC, Klaser K, Antonelli M, Canas LS, Molteni E, Modat M, Jorge Cardoso M, May A, Ganesh S, Davies R, Nguyen LH, Drew DA, Astley CM, Joshi AD, Merino J, Tsereteli N, Fall T, Gomez MF, Duncan EL, Menni C, Williams FMK, Franks PW, Chan AT, Wolf J, Ourselin S, Spector T, Steves CJ ( 2021) Attributter og prediktorer for lang covid. Nat Med 27(4):626–631.

46. Takei Y, Teng J, Harada A, Hirokawa N (2000) Defekter i aksonal forlengelse og neuronal migrasjon hos mus med forstyrrede tau- og map1b-gener. J Cell Biol 150(5):989-1000.

47. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP (2020) Treenigheten av COVID-19: immunitet, betennelse og intervensjon. Nat Rev Immunol 20(6):363–374.

48. Vardhana SA, Wolchok JD (2020) De mange ansiktene til anti-COVID-19-immunresponsen. J Exp Med 217:e20200678

49. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H (2020) Endotelcelleinfeksjon og endoteliner i COVID-19. Lancet 395(10234):1417–1418.

50. Vitiello A, Ferrara F (2021) Kort gjennomgang av mRNA-vaksinene COVID-19. Infammopharmacology 29(3):645–649.

51. Vitiello A, Ferrara F (2021) Farmakologiske midler som modifiserer renin-angiotensin- og natriuretiske peptidsystemer hos COVID-19-pasienter. Wien Klin Wochenschr 133(17–18):983–988.

52. Vitiello A, La Porta R, Ferrara F (2021) Vitenskapelig hypotese og rasjonelt legemiddel for bruk av sacubitril/valsartan ved hjerteskade forårsaket av COVID-19. Med Hypotheses 147:110486.

53. Vitiello A, Porta R, Pianesi L, Ferrara F (2022) COVID-19-pandemi: vaksine og nye monoklonale antistoffer, synspunkt. Ir J Med Sci 191(1):487–488.

54. Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (1975) En proteinfaktor som er avgjørende for montering av mikrotubuli. Proc Natl Acad Sci USA 72:1858–1862

55. Verdens helseorganisasjon (WHO).

56. Xie Y, Al-Aly Z (2022) Risikoer og byrder ved hendelse av diabetes i Long COVID: en kohortstudie. Lancet Diabetes Endocrinol 10(5):311–321.

57. Xie Y, Xu E, Bowe B (2022) Langsiktige kardiovaskulære utfall av covid-19. Nat Med 28:583–590.

Utgivers notatSpringer Nature forblir nøytral om jurisdiksjonskrav i publiserte kart og institusjonelle tilknytninger.

Springer Nature eller dets lisensgiver (f.eks. et samfunn eller annen partner) har eksklusive rettigheter til denne artikkelen under en publiseringsavtale med forfatteren(e) eller andre rettighetshavere; forfatterens selvarkivering av den aksepterte manuskriptversjonen av denne artikkelen er utelukkende underlagt vilkårene i en slik publiseringsavtale og gjeldende lov.

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】