Lang-COVID-tretthet er ikke spådd av pre-pandemiske plasma IL-6-nivåer i mild COVID-19

Abstrakt

Mål og design Tretthet er et fremtredende symptom i den generelle befolkningen og kan følge en virusinfeksjon, inkludert SARS-CoV2-infeksjon som forårsaker COVID-19. Kronisk tretthet som varer mer enn tre måneder er hovedsymptomet på post-COVID-syndromet (kjent i daglig tale som lang-COVID). Mekanismene som ligger til grunn for langvarig COVID-tretthet er ukjente. Vi antok at utviklingen av langvarig kronisk tretthet er drevet av den pro-inflammatoriske immunstatusen til et individ før COVID-19.

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på plutselig tretthet i løpet av dagen

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Emner og metoderVi analyserte pre-pandemiske plasmanivåer av IL-6, som spiller en nøkkelrolle ved vedvarende utmattelse, hos N=1274 voksne i lokalsamfunnet fra TwinsUK. Påfølgende COVID-19-positive og -negative deltakere ble kategorisert basert på SARS-CoV-2 antigen- og antistofftesting. Kronisk tretthet ble vurdert ved å bruke Chalder Fatigue Scale.

ResultaterCOVID-19-positive deltakere viste mild sykdom. Kronisk tretthet var et utbredt symptom blant denne populasjonen og signifikant høyere hos positive vs. negative deltakere (henholdsvis 17 % vs......... 11 %; p=0.001). Den kvalitative karakteren til kronisk tretthet, bestemt av individuelle spørreskjemasvar, var lik hos positive og negative deltakere. Pre-pandemiske plasma IL-6-nivåer var positivt assosiert med kronisk tretthet hos negative, men ikke positive individer. Økt BMI var assosiert med kronisk tretthet hos positive deltakere.

KonklusjonerEksisterende økte IL-6-nivåer kan bidra til kroniske utmattelsessymptomer, men det var ingen økt risiko hos individer med mild covid-19 sammenlignet med uinfiserte individer. Forhøyet BMI økte også risikoen for kronisk tretthet ved mild covid-19, i samsvar med tidligere rapporter.

NøkkelordLong-COVID · Kronisk tretthet · IL-6 · Betennelse · BMI

Introduksjon

Tretthet er et vanlig symptom på covid-19 og er en av dens mest uttalte akutte og postakutte kliniske manifestasjoner [1]. Langvarige manifestasjoner – såkalt langvarig COVID – er et emne av intens interesse. Berørte individer rapporterer tretthet sammen med kortpustethet, hodepine og tap av smaks- og luktesans [2]. Mekanismer som ligger til grunn for vedvarende symptomer er ennå ikke bestemt. Til dags dato har utforskning av blodbårne biomarkører etter COVID-19-infeksjon ikke avslørt en assosiasjon med inflammatoriske markører eller antall hvite blodlegemer [3].

Cytokininterleukin (IL)-6 har en anerkjent rolle i utmattelsesutvikling i mange kliniske omgivelser, inkludert autoimmun inflammatorisk artritt (gjennomgått i [4]) og kreft [5]. Det er en etablert pådriver for akutte responser på covid-19, og behandling med anti-IL-6 monoklonale antistoffer reduserer dødeligheten ved alvorlig covid-19 [6, 7]. IL-6 regnes også som en nøkkelformidler av nevropsykiatriske symptomer på langvarig COVID-infeksjon, inkludert tretthet [8]. Til slutt har en mendelsk randomiseringsstudie av depressive symptomer antydet at IL-6 viser en kausal påvirkning på tretthet, så vel som søvnproblemer og suicidalitet [9].

Vi antok at langvarig COVID-tretthet i det minste delvis er drevet av den eksisterende immunstatusen til et individ. Vi har tidligere vist at kronisk tretthet indusert av behandling med interferon-alfa (IFN- ) for kronisk hepatitt B-virusinfeksjon er forutsagt av høyere baseline IL-6- og IL-10-nivåer, samt en overdreven økning av IL-6 og IL-10, som svar på behandling [10]. I tillegg er økende alder en viktig risikofaktor for både alvorlighetsgrad og lang levetid etter SARS-CoV-2-infeksjon [2]. Aldring har vært assosiert med forhøyede nivåer av pro-inflammatoriske cytokiner, som TNF- og IL-6, og reduserte nivåer av antiinflammatorisk mediator IL-10 [11, 12]. Et aldersrelatert, kronisk, pro-inflammatorisk miljø kan mediere risikoen for mottakelighet for COVID-19 og langvarig COVID-tretthet. For å teste denne hypotesen analyserte vi nivåer av pro-inflammatorisk cytokin IL-6 i plasma samlet før SARS-CoV-2-pandemien i en langsgående kohortprøve av britiske voksne, som under pandemien ble vurdert for kroniske tretthetssymptomer og SARSCoV-2-infeksjon.

Materialer og metoder

Prøve og fenotyping

Deltakerne ble valgt ut fra UK Twin Registry (TwinsUK), en voksenkohort som er representativ for den generelle befolkningen for livsstil og helserelaterte egenskaper [13]. Etikktillatelse ble innhentet og deltakerne ga fullt informert samtykke; Helsinki-erklæringen ble overholdt. Registeret omfatter 14 500 frivillige av samme kjønn mono- og dizygote tvillinger fra den generelle britiske befolkningen rekruttert fra tidligere tvillingregistre og nasjonale mediekampanjer. Kohorten er overveiende kvinner (83 %), og hovedsakelig av nordeuropeisk avstamning [14]. Prøver og data for dette prosjektet ble samlet inn som en del av pågående forskningsinitiativer for uskadelig samt nyere forskning på COVID-19. Deltakervalg og -gruppering er avbildet i fig. 1. Deltakere (n=5755) ble invitert til å fylle ut et COVID-19 Personal Experience (CoPE) spørreskjema som inkluderte spørsmål om COVID-19-infeksjon, relatert symptomer og tretthet de siste tre månedene [15]. CoPE ble fullført i flere bølger under pandemien: april 2020, august 2020, november 2020 og april 2021. Deltakerne ga også serum for covid{18}}-antigen- og antistofftesting på flere punkter under pandemien, med primære samlinger av n =506 i april 2020, n=5165 i august 2020, n =137 i november–desember 2020 og n=4291 i april–mai 2021.

Vi fulgte veiledning om tolkning av antistofftestresultater fra Centers for Disease Control and Prevention (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibody-tests-guidelines.html) til tilordne naturlig COVID-19-infeksjonsstatus fra resultatene av vattpinne-antigentester; og enzymkoblede immunosorbentanalyser (ELISA) anti-nukleokapsid (anti-N) og anti-Spike (antiS) Roche-antistofftester [16] utført ved både King's College London og tredjepartslaboratorier som beskrevet tidligere [17]. Personer med en positiv antigentest på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av administrasjonsperioden for CoPE-spørreskjemaet, som var positive for anti-S-antistoffer før selvrapportert COVID{14}}-vaksinasjonsdato, eller positive for anti-N-antistoffer på et hvilket som helst tidspunkt, ble klassifisert som covid{16}}positive tilfeller. Personer med negative antigen- eller anti-N-antistoffresultater, eller negative anti-S-antistoffresultater før covid{19}}-vaksinasjon, ble klassifisert som covid-19-negative eller kontroller. De med negative anti-N-antistoffer og negative antigenresultater, men positive anti-S etter COVID-19-vaksinasjon, ble ekskludert fra analysen ettersom anti-S-antistoffer genereres som respons på vaksinasjon. Personer uten laboratorieantigen eller antistofftestresultater ble også ekskludert fra analysen.

Innenfor CoPE-spørreskjemaet ble Chalder Fatigue Scale (CFQ) [18] brukt for å klassifisere deltakere i de som opplever kronisk tretthet og de som ikke gjorde det. CFQ består av 11 spørsmål om de fysiske og mentale aspektene ved utmattelse. Pålitelighet av CFQ er vist i kliniske og ikke-kliniske omgivelser [18, 19]. CFQ-svar ble hentet fra CoPE-spørreskjemaene som ble administrert i august og 2. november020. Svarene ble kodet som 0 ("Mindre enn vanlig", "Ikke mer enn vanlig") eller 1 ("Mer enn vanlig", "Mye mer enn vanlig") etterfulgt av å summere poengsummen for forskjellige spørsmål og tildele en tretthetsdiagnose til de med en oppsummerende poengsum på 4 eller mer [19]. Frivillige som rapporterte tretthet på begge tidspunktene ble diagnostisert som kronisk tretthet fordi den varte i 3 måneder eller lenger. De som rapporterte tretthet på et enkelt tidspunkt ble fjernet fra studien.

Pre-pandemiske IL-6-nivåer ble konstatert ved hjelp av plasmaprøver tatt i 1997–2018 (median 2009). Prøver ble analysert ved hjelp av Olink Target 96 Inflammation assay (https://www.olink.com/products-services/target/infammati on/). Der flere plasmaprøver var tilgjengelige, valgte vi den nyeste pre-pandemiske prøven. IL-6-nivåer ble uttrykt som normalisert proteinuttrykk på den vilkårlige Olink-enheten i log2-skalaen.

Statistisk analyse

En generalisert modell med blandede effekter med kronisk tretthet som en dikotom kategorisk responsvariabel og IL-6-nivåer som en prediktor ble undersøkt, med justering for alder, kroppsmasseindeks (BMI) og kjønn som faste effekter. Familiestruktur og zygositet ble ansett som tilfeldige faktorer. IL-6-nivåer ble justert for alder og BMI etterfulgt av transformasjonen av residualene til en normalfordeling ved bruk av normfunksjonen i et R-statistisk miljø. Modellen ble tilpasset for covid-19-positive og covid-19-negative deltakere separat. Et sett med sensitivitetsanalyser ble utført. Den første undersøkte prøveintegriteten over tid og omfattet bare plasmaprøver samlet to år før pandemien; den andre var analyse uten justering av IL-6-nivåer for alder og BMI-nivåer. Til slutt gjentok vi analysen etter å ha ekskludert individer med alvorlige inflammatoriske sykdommer (revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, ulcerøs kolitt og Crohns sykdom; n=11).

Resultater

Utbredelse av tretthet

Etter å ha valgt deltakere som rapporterte samme tretthetsstatus på begge tidspunktene, omfattet utvalget for analyse totalt n{{0}} deltakere, hvorav n=282 ble klassifisert som COVID-19 positive, og n=162 ble klassifisert som kronisk utmattelse (tabell 1). Ingen av de covid-19-positive deltakerne hadde vært innlagt på sykehus, så deres covid-19 ble ansett som relativt mild. Forekomsten av langvarig utmattelse var 17,4 % blant covid-19-positive deltakere og 11,4 % blant covid-19-negative deltakere (Fishers eksakte p=0.011). Covid-19-positive deltakere var i gjennomsnitt to år yngre enn covid-19-negative deltakere, og det var ingen forskjell i BMI observert (tabell 1). To (1,1 %) og ni (0,7 %) tilfeller av alvorlig inflammatorisk sykdom ble rapportert av henholdsvis de med og uten kronisk tretthet (Fishers eksakte test p=0.641).

Struktur av tretthet

Den kvalitative karakteren til kronisk tretthet var lik hos COVID-19-positive og -negative deltakere, uten forskjeller i forekomsten av positive svar i CFQ (tabell 2).

IL-6 nivåer

I den totale prøven var kronisk tretthet assosiert med forhøyede pre-pandemiske plasma IL-6-nivåer, som vedvarte etter justering av cytokinnivåer for alder, kjønn, BMI og COVID-19-status; kronisk tretthet var også assosiert med høyere nivåer av BMI (fig. 2).

Stratifisert analyse viste at pre-pandemiske plasma IL-6-nivåer var forhøyet hos deltakere med kronisk tretthet i den COVID-19-negative gruppen. Det samme forholdet ble ikke sett i den covid-19-positive gruppen (tabell 3). Vi har også beregnet utbredelsen av utmattelse hos COVID-19-positive og COVID-19-negative deltakere stratifisert etter høye og lave nivåer av pre-pandemisk IL-6. Vi definerte høye og lave IL-6-nivåer som verdier lik eller over 75 % persentilen til IL-6-fordelingen og lik eller under 25 % persentilen, henholdsvis. Prevalensen av tretthet ble funnet å være signifikant høyere i gruppen med høyt IL-6-nivå sammenlignet med gruppen med lavt IL-6-nivå hos COVID-negative deltakere (17,5 % vs. 7,6 %, p{{2{ {25}}}}.001); Det ble imidlertid ikke funnet slike forskjeller i den COVID-positive gruppen (19,2 % vs. 19.0%, p=0.999). Sensitivitetsanalyse av deltakere som ikke har tatt plasma tidligere enn 2017, viste likhet med hovedanalysen:=0.653 ± 0.375, p=0.{{54 }}814; og =−0.760 ± 0.625, p=0.224 for henholdsvis covid-19-negative og covid-19-positive deltakere) . Sensitivitetsanalyse uten å justere IL-6-nivåer for alder og BMI-nivåer på tidspunktet for plasmainnsamling ga nesten identiske resultater med hovedanalysen: =0.321 ± 0.115, p=0.005 ; og =− 0,061 ± 0,180, p=0},774 for henholdsvis covid-19-negative og covid-19-positive deltakere. Sensitivitetsanalyse unntatt tilfeller av alvorlig inflammatorisk sykdom ga også nesten identiske resultater: =0.307 ± 0.108, p=0}.004; og =-0.078 ± 0.166, p=0.639, for henholdsvis covid-19-negative og covid-19-positive deltakere.

BMI

Høyere BMI var assosiert med kronisk tretthet hos COVID-19-positive deltakere og hele utvalget (tabell 3). For å utforske sammenhengen mellom kronisk tretthet og BMI hos COVID-19-positive deltakere, undersøkte vi grupper etter BMI (BMI < 18,5; n=6), sunn vekt (BMI > 18,5 og < 25; n {{ 9}}), overvektig (BMI > 25 og < 30; n=102) og overvektig (BMI større enn eller lik 30; n=59). Det var en signifikant forskjell i forekomsten av disse gruppene i covid-19-positive tilfeller med og uten kronisk tretthet (χ2=8.3, df=3, p-verdi=0. 040; fig. 3). Dette var i stor grad drevet av en lavere forekomst av sunn vekt og en høyere forekomst av fedme hos COVID-19-positive deltakere med kronisk tretthet.

Diskusjon

Dette er blant de første studiene for å undersøke pre-infeksive inflammatoriske cytokinnivåer og påfølgende langvarig kronisk tretthet hos deltakere som opplevde mild COVID-19 sykdom. Vi fant at forhøyede pre-pandemiske IL-6-nivåer økte risikoen for å utvikle tretthet hos voksne frivillige som aldri hadde hatt covid-19; pre-pandemiske IL-6-nivåer forutså imidlertid ikke tretthet i vår covid--19-positive gruppe. Dette funnet er i tråd med annen postviral og post-infeksjons tretthetsforskning og studier i en generell populasjon [20, 21]. Vi har tidligere vist at større pro-inflammatoriske cytokinøkninger som respons på IFN-behandling var assosiert med utvikling av vedvarende tretthet [10]. I den studien observerte vi også en rolle for høyere cytokinnivåer av IL-6 før behandling og lavere IL-10 og utviklingen av kronisk tretthet – noe som førte til den nåværende hypotesen.

Mens vår covid-19-positive gruppe ikke ble innlagt på sykehus og derfor klassifisert med 'mild' sykdom, når IL-6 og andre pro-inflammatoriske cytokiner sannsynligvis høye nivåer under covid-19-infeksjon [20], godt over nivåer assosiert med velkjente risikofaktorer som forhøyet BMI [21]. Til sammen antyder disse og våre funn enhver økning av sirkulerende pro-inflammatoriske cytokiner, det være seg en langvarig, lavgradig inflammatorisk dysregulering eller en akutt sykdomsrespons på infeksjon vil øke risikoen for kronisk tretthet, med høyere cytokinnivåer forbundet med høyere risiko. Baseline immunstatus eller cytokinnivåer til et friskt individ kan bare forutsi kronisk tretthet i fravær av uttalt cytokinøkning, for eksempel en akutt sykdomsrespons på viral eller bakteriell infeksjon.

Vår hypotese om at kronisk tretthet hos voksne som bor i lokalsamfunnet etter SARS-CoV-2-infeksjon var basert på en eksisterende pro-inflammatorisk immuntilstand) ble ikke støttet av resultatene våre.

Vi fant imidlertid en statistisk signifikant sammenheng mellom høyere BMI og langvarig tretthet hos COVID-19-positive deltakere (tabell 3). Dette samsvarer med en studie som viser en assosiasjon mellom fedme og tretthet mens det kontrollerer for andre potensielle bidragsytere, inkludert IL-6-nivåer [22]. Faktisk antas nesten en tredjedel av sirkulerende IL-6 å være produsert av adipocytter [23], i tråd med at BMI er en viktig risikofaktor for kronisk tretthet. Av interesse var forholdet mellom BMI og kronisk tretthet ikke tydelig hos COVID-19-negative deltakere, en sammenheng som vanligvis er tydelig i befolkningen [24].

Alliert med dette er høyere BMI og høy alder veletablerte risikofaktorer for alvorlig COVID-19 [22], og begge er assosiert med større systemisk betennelse [23]. Funnene våre viser at etter mild COVID-19 kronisk tretthet ikke ser ut til å være kvalitativt forskjellig fra andre former for kronisk tretthet, i hvert fall ifølge CFQ, som er et godt validert verktøy for å skille mellom klinisk og ikke-klinisk forhold [19]. Hvorvidt dette er sant for mer alvorlige sykdommer som krever sykehusinnleggelse er uklart.

Den mest uttalte begrensningen for denne studien er fokuset på et enkelt cytokin, og vi anerkjenner at andre inflammatoriske mediatorer som TNF- sannsynligvis også vil bidra til kronisk tretthet.

Oppsummert setter arbeidet vårt lys på rollen til IL-6 i generell kronisk tretthet, men det støtter ikke en spesifikk rolle for IL-6-nivåer i utviklingen av kronisk tretthet etter mild COVID{{2 }}.

AnerkjennelserStudien ble støttet av Kennedy Trust-stipend #KENN 19-20-10. JML støttes av NIHR Birmingham Biomedical Research Centre, og CMP av South London og Maudsley NHS Foundation Trust & King's College London Biomedical Research Centre; synspunktene som uttrykkes her er forfatternes og ikke nødvendigvis de fra NHS, NIHR eller Department for Health and Social Care. Mario Falchi støttes av MRC-stipend MR/T004142/1. TwinsUK er finansiert av Wellcome Trust, Medical Research Council, Versus Arthritis, European Union Horizon 2020, Chronic Disease Research Foundation (CDRF), Zoe Ltd og National Institute for Health Research (NIHR) Clinical Research Network (CRN) og Biomedical Research Center basert på Guy's og St Thomas 'NHS Foundation Trust i samarbeid med King's College London.

ForfatterbidragKlinisk datainnsamling: NC, ED, CS, KJD, MHM. Cytokindatainnsamling og forbehandling: NR, MF, MBF. Dataanalyse: NC, NR, MBF, AB. Manuskriptforberedelse: MBF, FMKW, IGS, JML, PF, CP. Alle forfattere gjennomgikk og godkjente manuskriptet.

DatatilgjengelighetDatasettene som er analysert i den nåværende studien er tilgjengelig på forespørsel fra TwinsUK-depotet (https://twinsukapps.kcl.ac. uk/data_request).

Erklæringer

Interessekonflikt Forfattere erklærer ingen interessekonflikter å avsløre.

Referanser

1. Carfi A, Bernabei R, Landi F, Gemelli mot CP-ACSG. Vedvarende symptomer hos pasienter etter akutt COVID-19. JAMA. 2020;324(6):603–5.

2. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, et al. Attributter og prediktorer for langvarig COVID. Nat Med. 2021;27(4):626–31.

3. Townsend L, Dyer AH, Jones K, Dunne J, Mooney A, Gaffney F, et al. Vedvarende tretthet etter SARS-CoV-2-infeksjon er vanlig og uavhengig av alvorlighetsgraden av den første infeksjonen. PLoS One. 2020;15(11):e0240784.

4. Grygiel-Gorniak B, Puszczewicz M. Fatigue and interleukin-6-et mangefasettert forhold. Reumatologia. 2015;53(4):207–12.

5. Kolak A, Kamińska M, Wysokińska E, Surdyka D, Kieszko D, Pakieła M, et al. Problemet med tretthet hos pasienter som lider av neoplastisk sykdom. Contemp Oncol (Pozn). 2017;21(2):131–5.

6. Castelnovo L, Tamburello A, Lurati A, Zaccara E, Marrazza MG, Olivetti M, et al. Anti-IL6-behandling av alvorlig COVID-19-sykdom: en monosentrisk retrospektiv opplevelse. Medisin (Baltimore). 2021;100(1): e23582.

7. Abidi E, El Nekidy WS, Alefshat E, Rahman N, Petroianu GA, El-Lababidi R, et al. Tocilizumab og COVID-19: tidspunkt for administrering og effekt. Front Pharmacol. 2022;13:825749.

8. Kappelmann N, Dantzer R, Khandaker GM. Interleukin-6 som en potensiell mediator av langsiktige nevropsykiatriske symptomer på COVID-19. Psykoneuroendokrinologi. 2021;131:105295.

9. Milaneschi Y, Kappelmann N, Ye Z, Lamers F, Moser S, Jones PB, et al. Assosiasjon av betennelse med depresjon og angst: bevis for symptomspesifisitet og potensiell årsakssammenheng fra UK Biobank og NESDA-kohorter. Mol Psykiatri. 2021;26:7393–402.

10. Russell A, Hepgul N, Nikkheslat N, Borsini A, Zajkowska Z, Moll N, et al. Vedvarende tretthet indusert av interferon-alfa: en ny, betennelsesbasert, proxy-modell for kronisk tretthetssyndrom. Psykoneuroendokrinologi. 2019;100:276–85.

11. Franceschi C, Campisi J. Kronisk betennelse (betennelse) og dens potensielle bidrag til aldersassosierte sykdommer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(Suppl 1):S4-9.

12. Bartlett DB, Firth CM, Phillips AC, Moss P, Baylis D, Syddall H, et al. Den aldersrelaterte økningen i lavgradig systemisk betennelse (Infammaging) er ikke drevet av cytomegalovirusinfeksjon. Aldrende celle. 2012;11(5):912–5.

13. Andrew T, Hart DJ, Snieder H, de Lange M, Spector TD, MacGregor AJ. Er tvillinger og singletons sammenlignbare? En studie av sykdomsrelaterte og livsstilsegenskaper hos voksne kvinner. Twin Res. 2001;4(6):464–77.

14. Verdi S, Abbasian G, Bowyer RCE, Lachance G, Yarand D, Christofdou P, et al. TwinsUK: oppdateringen av registeret for voksne tvillinger i Storbritannia. Twin Res Hum Genet. 2019;22(6):523–9.

15. Suthahar A, Sharma P, Hart D, García MP, Horsfall R, Bowyer RCE, et al. TwinsUK COVID-19 spørreskjema for personlig erfaring (CoPE): datafangst i bølge 1 april-mai 2020. Velkommen Open Res. 2021;6:123.

16. Muench P, Jochum S, Wenderoth V, Ofenloch-Haehnle B, Hombach M, Strobl M, et al. Utvikling og validering av Elecsys Anti-SARS-CoV-2 immunoassay som et svært spesifikt verktøy for å bestemme tidligere eksponering for SARS-CoV-2. J Clin Microbiol. 2020;58(10):e01694-e1720.

17. Seow J, Graham C, Merrick B, Acors S, Pickering S, Steel KJA, et al. Longitudinell observasjon og nedgang av nøytraliserende antistoffresponser i de tre månedene etter SARS-CoV-2-infeksjon hos mennesker. Nat Microbiol. 2020;5(12):1598–607.

18. Jackson C. The Chalder fatigue scale (CFQ 11). Occup Med (Lond). 2015;65(1):86.

19. Cella M, Chalder T. Måling av tretthet i kliniske og samfunnsmessige omgivelser. J Psychosom Res. 2010;69(1):17–22.

20. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Assosiasjon av C-reaktivt protein og interleukin-6 med nyoppstått tretthet i Whitehall II prospektive kohortstudie. Psychol Med. 2013;43(8):1773–83.

21. Hickie I, Davenport T, Wakefield D, Vollmer-Conna U, Cameron B, Vernon SD, et al. Post-infeksiøse og kroniske utmattelsessyndromer utfelt av virale og ikke-virale patogener: prospektiv kohortstudie. BMJ. 2006;333(7568):575.

22. Lim W, Hong S, Nelesen R, Dimsdale JE. Sammenhengen av fedme, cytokinnivåer og depressive symptomer med ulike mål på tretthet hos friske personer. Arch Intern Med. 2005;165(8):910–5.

23. Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS. Omentalt og subkutant fettvev fra overvektige individer frigjør interleukin-6: depotforskjell og regulering av glukokortikoid. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(3):847–50.

24. Collin SM, Nikolaus S, Heron J, Knoop H, White PD, Crawley E. Kronisk utmattelsessyndrom (CFS) symptombaserte fenotyper i to kliniske kohorter av voksne pasienter i Storbritannia og Nederland. J Psychosom Res. 2016;81:14–23.

Utgivers notatSpringer Nature forblir nøytral om jurisdiksjonskrav i publiserte kart og institusjonelle tilknytninger.

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】