Langsiktig langsgående oppfølging av en AD-HIES-kohort: virkningen av tidlig diagnose og innmelding til IPINet-sentre på naturhistorien til jobbs syndrom

Abstrakt

Jobs syndrom, eller autosomalt dominant hyperimmunoglobulin E-syndrom (AD-HIES, STAT3-dominant negativ), er en sjelden medfødt immunitetsfeil (IEI) med involvering av flere organer og langvarig post-infeksjonsskade. Longitudinelle registre er av primær betydning for å forbedre vår kunnskap om naturhistorien og behandlingen av disse sjeldne lidelsene. Denne studien hadde som mål å beskrive naturhistorien til 30 italienske pasienter med AD-HIES registrert i det italienske nettverket for primær immunsvikt (IPINet) registeret. Denne studien viser forekomsten av manifestasjoner tilstede ved diagnosetidspunktet kontra de som oppsto under oppfølging ved et henvisningssenter for IEI. Gjennomsnittlig tid for diagnostisk forsinkelse var 13,7 år, mens alderen for sykdomsdebut var<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Fordeler med cistanche tubulosa-styrke immunsystemet

Nøkkelord

AD-HIES, Jobs syndrom, immunsvikt, medfødte immunitetsfeil, STAT3, Pneumatocele, stafylokokkinfeksjoner, mukokutan candidiasis, COVID-19

cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Introduksjon

Autosomalt dominant hyper-immunoglobulin E (IgE)-syndrom (AD-HIES) er en kompleks sjelden medfødt immunitetsfeil (IEI) med en årlig forekomst på omtrent én per million innbyggere [1]. AD-HIES STAT3-Dominant Negativ (DN) er anerkjent som en multisystemlidelse med både immunologiske og ikke-immunologiske trekk, kjennetegnet ved en klinisk utprøving av eksem, tilbakevendende stafylokokkinfeksjoner i hud og lunger og forhøyede serum-IgE-nivåer ( over 2000 UI/ml) på grunn av tap av funksjon (LOF) mutasjoner av signaltransduseren og aktivatoren til transkripsjon 3 (STAT3) genet [2]. Lidelsen ble først beskrevet av Davis et al. i 1966 og ble kalt Jobs syndrom [3] fordi smertene og sårene til AD-HIES minnet dem om de drenerende hudsårene og pustlene som den bibelske karakteren Job utholdt (Job 2:7). Seks år senere, Buckley et al. rapporterte en lignende sykdom med tilbakevendende infeksjoner, alvorlig dermatitt, forhøyede serum-IgE-nivåer og karakteristiske ansiktstrekk, og kalte det "Buckley syndrom" [4]. To år senere, med identifisering av forhøyede IgE-nivåer, foreslo Hill det kontroversielle navnet "hyper IgE-syndrom" (HIES) [5]. I dag beskriver begrepet AD-HIES (OMIM #147060) pasienter som har lave nivåer av inflammatoriske markører under infeksjoner og andre multisystemmanifestasjoner, annet enn immunsvikt. I 1999, Grimbacher et al. undersøkte 70 av slektningene til 30 pasienter med HIES og rapporterte en multisystemlidelse med et enkelt-lokus AD-mønster av arv [6]. I 2007, Meneghishi et al. identifiserte en signaltransduser og aktivator for transkripsjon-3 (STAT3) som det forårsakende sykdomsgenet i AD-HIES på grunn av dominant-negative mutasjoner i det DNA-bindende domenet [2, 7]. STAT3-protein er en nedstrøms effektor av T-hjelper 17 (T17)-induktive cytokiner, inkludert interleukin (IL)-6, IL-12 og IL-23, og er avgjørende for differensiering av T17-celler, som er viktige for å eliminere ekstracellulære sopp og bakterier gjennom produksjon av cytokiner, som IL-17 og IL-22. En mutasjon i dette genet kan utløse dårlig aktivering av T17-celler og påfølgende defekte inflammatoriske reaksjoner mot patogener [8–10] og mangel på sirkulerende minne B-celler [11, 12]. Å forstå de molekylære banene til AD-HIES kan forklare den høye forekomsten av infeksjoner forårsaket av Staphylococcus og Candida arter som er karakteristiske for denne lidelsen [13]. Ny innsikt i STAT3-veien kan fremme vår forståelse av bedre behandling av pasienter med AD-HIES. Nylig er det rapportert om fenokopier av AD-HIES (autosomal recessiv ZNF341-mangel, delvis mangel på den vanlige reseptorkjeden gp130 kodet av IL6ST, og mutasjoner i ERBB2IP) [14–16]. Basert på den utvidede fenotypen av sykdommen er det utviklet et skåringssystem for å forbedre klinisk diagnose, kjent som NIH HIES-skåren [17]. Den modifiserte poengsummen utviklet i 2010 forutsier sannsynligheten for at et individ med høye serum-IgE-nivåer har en mutasjon i STAT3-genet [8]. Konvensjonelle behandlinger inkluderer antimikrobiell profylakse og terapier for å kontrollere tilbakefall og alvorlighetsgrad av infeksjoner, mens nye behandlingsstrategier, som monoklonale antistoffer rettet mot allergiske manifestasjoner og benmargstransplantasjon, er under utforskning [1]. Flere nasjonale eller internasjonale analyser av pasienter med AD-HIES som undersøker molekylære og cellulære defekter er rapportert, inkludert 60 franske pasienter [18], 85 pasienter fra USA [19], to kinesiske kohorter på 17 og 20 pasienter [20, 21] , 19 iranere [22] og 103 pasienter fra India (27 genetisk bekreftet) [23]. Denne artikkelen beskriver den longitudinelle og naturlige historien til 30 genetisk bekreftede italienske pasienter med AD-HIES STAT3-DN registrert i registeret over italienske nettverk primære immunsvikt (IPINet), og gir kliniske data som legger til den kliniske kunnskapen på dette feltet . Studien fremhever betydningen av IEI-registeret for longitudinell datainnsamling om AD-HIES og forbedring av pasientens tilstand når de blir tatt hånd om i et referansesenter.

Pasienter og metoder

IPINet-registeret

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18 år regnes som voksne i denne studien. Alle pasienter signerte et informert samtykkeskjema. Den lokale etiske komiteen godkjente registerprotokollstudien.

Mutasjonsanalyse

Pasientene ble analysert for STAT3-mutasjoner ved bruk av Sanger-sekvensering eller NGS. Blodprøver ble sendt til IPINet Reference Lab ved Angelo Nocivelli Institute for Molecular Medicine, Brescia, Italia. En pasient ble diagnostisert ved University of Pavia [27]. Seks pasienter ble registrert ved UCL College of London. Disse pasientene bidro til den internasjonale kohorten som muliggjorde identifisering av det forårsakende sykdomsgenet STAT3 [8]. Alle pasienter ga informert samtykke til genetisk analyse og fikk genetisk veiledning.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Statistisk analyse

Kliniske egenskaper og laboratoriedata for hver pasient ble samlet inn langsgående fra fødsel til 2019 (eller død). Alle statistiske tester var tosidige og beregnet ved hjelp av IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).

Resultater

Demografi

I 2019 registrerte ni av de 62 IPINet-sentrene 30 italienske pasienter (17 menn og 13 kvinner) med AD-HIES, som utgjorde 0,089 % av de totalt 3352 pasientene i IPINet-registeret, noe som bekrefter at AD-HIES er en svært sjelden IEI [24]. Kohorten omfatter også åtte «historiske» pasienter som ble fulgt i flere år før registeret ble startet. Tjue av de italienske pasientene var voksne og ti var barn. I henhold til alderen på pasientene ved siste møte i 2019, var gjennomsnittsalderen for kohorten 24,7 år (SD±14,2 år; median 23,6; område 3,2 til 49,2). Gjennomsnittlig alder ved symptomdebut var 12 måneder (median, 4 måneder; område, 0–6,1 år), og 66,7 % av pasientene utviklet symptomer før det første leveåret. Gjennomsnittlig alder ved klinisk diagnose var 16,6±13,9 år (median, 12,1; område, 4 måneder til 45,8 år). Den diagnostiske forsinkelsen ble beregnet som tiden som gikk mellom det første symptomet og datoen for enten genetisk eller klinisk diagnose (fig. 1). Hvis begge datoene var tilgjengelige, ble den tidligste datoen brukt. Gjennomsnittet av tiden for diagnostisk forsinkelse var 13,7±13,2 år (median, 10,1; område, 4 måneder til 44,8 år), med åtte pasienter diagnostisert i løpet av det tredje eller fjerde tiåret av livet (fig. 1). Observasjonstiden, regnet fra tidspunktet for symptomdebut til 2019, var 721,1 år for hele kohorten, med en gjennomsnittlig oppfølgingstid etter diagnose på 9,3±7,9 år/pasient (median oppfølgingstid, 6,7; rekkevidde, 2 måneder til 36,6 år) og en kumulativ oppfølgingsperiode på 278,7 år for alle 30 pasientene.

Overlevelse

I 2019 ble 27 pasienter (90 %) rapportert å være i live og tre døde (10 %). En pasient døde av massiv lungeblødning i en alder av 28 år på grunn av erosjon av bronkialvenen i forbindelse med alvorlig bronkiektasi etter 17 års oppfølging. En annen pasient døde i en alder av 39 år, bare 3 år etter AD-HIES-diagnose og ankomst til senteret, på grunn av samtidig progresjon av lymfom og sekundær hode-halskreft. Den tredje pasienten døde av ukontrollert alvorlig sepsis i en alder av 46 år med en postmortem diagnose AD-HIES, som ble bekreftet ved genetisk analyse. AD-HIES ble gjenkjent hos begge de sistnevnte pasientene etter diagnosen deres barn. Disse pasientene presenterte en "full AD-HIES-fenotype": typiske ansiktstrekk, alvorlige tilbakevendende infeksjoner, kronisk alvorlig eksem som ikke kan behandles og hudabscesser.

Fig. 1 Alderen på hele AD-HIES-kohorten ved debut, diagnose og tidspunkt for oppfølging. Søyleplottet viser pasientenes alder i 2019. De tre delene av søylene er satt sammen av debutalder (svart), diagnostisk forsinkelsestid (lys grå), og oppfølgingstid (mørk grå). Symbolet "Ŧ" identifiserer de tre døde pasientene

STAT3 mutasjoner

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Elleve tilfeller (36,7 %) var familiære (inkludert 5 slektninger), ingen av disse var slektninger, mens de resterende tilfellene var sporadiske. De identifiserte mutasjonene var alle missense, bortsett fra en delesjon (V463del) og dominerende negativ heterozygot LOF-mutasjon av STAT3 [28], som resulterte i proteinendringer, som beskrevet i Fig. 2 og Tabell 1. To tidligere rapporterte STAT3-mutasjoner (R382W og V637M) ble identifisert hos henholdsvis fem og syv pasienter. P639L STAT3-varianten ble påvist hos to pasienter av samme slekt som presenterte den typiske AD-HIES-kliniske fenotypen. Faren døde av non-Hodgkins lymfom tre år etter AD-HIES-diagnosen. Asano et al. beskrev patogene mutasjoner i samme rest (P639) [28]. Te M660A STAT3 variasjon ble identifisert hos en pasient med nyfødt hudutslett og eksem, infeksjoner og typiske ansiktsavvik, og kjente mutasjoner på samme rest (M660) er rapportert å være patogene [28, 29]. STAT3-variantene identifisert i denne kohorten ble tidligere evaluert med tanke på biologisk aktivitet av vår gruppe og andre forfattere, som avslørte at de opptrer på en dominant-negativ måte (tabell 1) [28, 29].

Fig. 2 AD-HIES hel kohort: mutasjoner identifisert på STAT3-genet

Tabell 1 STAT3-varianter identifisert

Laboratoriedata ved diagnose

Ved diagnose varierte serum-IgE-nivået fra 961 til 54 805 kU/mL, med et mediannivå over 5000 kU/mL (gjennomsnittlig 10 253,2 kU/mL; SD±13 225,03). Median absolutt blod-eosinofiltall var 438,9 celler/µL med et område fra 128 til 18 543 celler/µL (gjennomsnittlig 1537 celler/µL; SD±3587,7). Serum-IgG-nivået var lavere enn to standardavvik hos to pasienter med IgG2-mangel. En pasient hadde selektiv IgA-mangel.

Kliniske trekk ved debut, diagnose og oppfølging Ved sykdomsdebut (fig. 3)

Pasienthistorien var bemerkelsesverdig med 93,3 % (28/30) for hudinvolvering. Nyfødt hudutslett var det første kliniske tegnet hos 50 % (15/30) av pasientene, mens 61,5 % (16/26) fikk alvorlig eksem. Ved sykdomsdebut presenterte 96,7 % av pasientene (29/30) minst én infeksjon, hvorav 60 % oppsto før 30 levemåneder. Tilbakevendende otitt og bihulebetennelse var til stede hos henholdsvis 46,7 % (14/30) og 30 % (9/30) av pasientene. Osteomyelitt (2/30) og sepsis (2/30) var begge tilstede ved sykdomsdebut hos 6,7 % av pasientene.

Ved sykdomsdiagnose (fig. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90 %). Prikktestene av de tilsvarende allergenene var positive hos bare fire pasienter: tre pasienter med 10 % og en ved 40 %.

Under oppfølging (klinisk forløp, behandlinger og prosedyrer) (fig. 3)

Ved siste oppfølging var prevalensen av infeksiøs luftveisinvolvering 56,7 %. Alle pasienter ble behandlet for akutte infeksjoner eller komplikasjoner basert på mikrobiologiske analyser med riktig bruk av antibiotika eller soppdrepende legemidler som anbefalt [26]. Etter diagnose, tatt i betraktning de tilbakevendende infeksjonene som er karakteristiske for denne sykdommen, ble kronisk profylakse (lokal eller systemisk) startet hos 70 % (21/30) av pasientene. Antibiotisk profylakse ble administrert til 21 pasienter, inkludert 18 pasienter behandlet med trimetoprim sulfametoksazol og 2 med amoksicillin-klavulanat. Azitromycin ble administrert til den gjenværende pasienten for bronkiektaseprofylakse. (se tilleggsfil 1: Tabell S1). Under den totale oppfølgingen gikk antallet pasienter med lokaliserte hudabscesser ned fra 76,7 % til 56,7 % (fig. 3), og frekvensen av pasienter med lungebetennelse gikk ned fra 76,7 % til 46,7 %, spesielt hvis pasienten viste god etterlevelse. med langtidsterapi og regelmessig oppfølging. Ved siste oppfølging hadde ytterligere to pasienter post-infeksiøs bronkiektasi og ytterligere én pasient utviklet pneumatoceles (fig. 3) til tross for antibiotikaprofylakse. Lungeblødning forekom hos to pasienter med alvorlig post-infeksjon parenkymal lungesykdom, som var dødelig hos en av pasientene. Lungeinfeksjon av Aspergillus fumigatus oppsto etter diagnosen hos fire pasienter, hvorav en hadde aspergilloma.

Fig. 3 Tegn og symptomer ved debut, diagnose og ved oppfølging. Søylediagrammet viser prevalensen (%) av tegn og symptomer ved debut, diagnose og oppfølging i den totale kohorten

Antifungal profylakse ble startet hos 12 pasienter på grunn av tilbakevendende invasive soppinfeksjoner (Aspergillus fumigatus); seks ble behandlet med flukonazol, fire med itrakonazol og de resterende to med vorikonazol. Kroniske lokalbehandlinger ble igangsatt hos 15 pasienter for eksem, mens de andre ble behandlet kun ved behov. Antallet pasienter med livslang alvorlig og svært kløende eksem som krever kronisk antihistaminbehandling gikk ned fra 16 til 8 under oppfølgingen. Forekomsten av mukokutan candidiasis og onykomykose reduserte under oppfølgingen fra henholdsvis 70 til 56,7 % (17/30) og 56,7 til 40 % (12/30). Flere episoder med dype infeksjoner ble observert i løpet av oppfølgingsperioden; en pasient hadde en tilbakevendende prostataabscess assosiert med tilbakevendende bakteriell kolangitt og osteomyelitt. En annen pasient hadde lever- og bukspyttkjertelabscesser. To kvinnelige pasienter hadde tilbakevendende brystabscesser, og en pasient hadde tilbakevendende mastoiditt. Tanninfeksjoner og komplikasjoner var vanlige i denne kohorten og resulterte i alvorlige utfall, som tidligere rapportert [30]. Tegn på skjelettpåvirkning, som typiske ansiktstrekk, ble gjenkjent hos 86,7 % (26/30) av pasientene, skoliose ble diagnostisert hos 43,3 %, og hyperekstensive ledd ble observert etter ungdomsårene. Blant de voksne pasientene utviklet 50 % (10/20) osteoporose (identifisert av DXA), som ble klinisk tydelig etter 30 års alder. Registeret samlet ikke inn spesifikke data om fruktbarhet. Imidlertid registrerte vi syv voksne pasienter, tre kvinner og fire menn, med ni barn blant dem, hvorav seks var rammet, og tre var friske. Graviditet ble observert prospektivt. En pasient som opplevde tilbakevendende brystabscesser opplevde dem også under svangerskapet. Etter vaginal fødsel ble ammingen avbrutt på grunn av tilbakefallende brystabscesser. Etter 6 måneder utviklet pasienten brystkreft og ble behandlet med mastektomi og hormonbehandling. Malignitet ble diagnostisert hos 13,3 % (4/30) av pasientene. To pasienter utviklet non-Hodgkins lymfom, som ble diagnostisert ved diagnosetidspunktet. En pasient hadde brystkreft (som nevnt ovenfor). En pasient hadde en nevroendokrin neoplasma i mageslimhinnen. Pneumokokkvaksinen ble gitt etter diagnose hos 8/30 (26,7 %) pasienter, inkludert to voksne, uten noen bivirkninger. Trepasienter med fraværende antistoffrespons på en eller flere vaksinasjoner og en med lav IgG2-titer ble startet på immunglobulinerstatningsterapi. Mange pasienter rapporterte kirurgiske prosedyrer, inkludert kirurgiske tanntrekking, drenering av hudabscesser eller andre steder, og biopsier av mage-tarmkanalen, lymfeknuter, lever og lunger. En større kirurgisk prosedyre observert hos fire pasienter var lobektomi, inkludert to pasienter som gjennomgikk lobektomi to ganger. Indikasjonene for lobektomi var diagnosen lungeabscesser hos to pasienter og store pneumatoceler hos de to andre, inkludert en som var komplisert av aspergilloma og tidligere rapportert [31]. I årene etter lobektomi ble en pasient gjennomgått hemikolektomi for abscesser og en annen gjennomgikk kolecystektomi og prostatektomi på grunn av kronisk kolangitt og tilbakevendende prostatitt. En pasient gjennomgikk en mastoidektomi. En annen pasient gjennomgikk nefrektomi i barndommen for en nyreabscess, ble funnet å ha nyresvikt ved diagnosetidspunktet i en alder av 20 år, og krevde kronisk hemodialyse 2 år senere.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

COVID-19 sykdom

Under redaksjonen av denne artikkelen forårsaket SARS-CoV-2-infeksjonen koronavirussykdommen 2019 (COVID-19), og pandemien skjedde og hadde stor innvirkning i Italia. Blant de 27 pasientene som var i live, to barn og fem voksne pasienter (i alderen<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Diskusjon

Dette manuskriptet tjener som en titt på naturhistorien til 30 pasienter med bekreftede AD-HIES STAT3 negativ-dominante mutasjoner i et italiensk register med en kumulativ observasjonstid på 721,1 pasientår (siden sykdommens begynnelse). Den utvider STAT3-dataene presentert i en tidligere publikasjon som ser på hele gruppen av pasienter med HIES fra IPINet-registeret [32]. Denne studien dokumenterer en kumulativ oppfølgingsperiode på 278,7 pasientår etter diagnosen som er en av de lengste rapporterte til dags dato [18, 19], noe som lar oss beskrive og bedre forstå den naturlige historien til denne spennende og sjeldne sykdommen. For tiden er 150 STAT3-varianter rapportert hos pasienter med HIES. I en av våre tidligere studier karakteriserte vi funksjonelt flere STAT3-mutasjoner identifisert i denne kohorten [29]. Hos pasienter med mutasjoner i SH2-domenet (V637M), observerte vi en markant reduksjon i STAT3-fosforylering sammenlignet med friske kontroller, og unormal DNA-bindende aktivitet. Vi observerte en dyp cytokinubalanse, spesielt ved svekkelse av IL-10-signalering. Faktisk ble uttrykket av antiinflammatoriske molekyler som SOCS3, IL-1ra og CXCL8 redusert, og unormal IL-10--avledet dendrittiske cellemodning kan være årsaken til den økte produksjonen av pro- inflammatoriske cytokiner. En omfattende studie av Asano et al. (2021) genetisk karakteriserte STAT3-varianter i HIES. Den inkluderte alle varianter som ble funnet hos pasientene i vår kohort. De fastslo at de patogene mekanismene til heterozygote AD-HIES STAT3-mutasjoner kun kan stole på negativ dominans [28]. De viste at 95,3 % av STAT3-variantene kodet for STAT3-proteiner med liten eller ingen aktivitet.

Dataene i denne studien er presentert ved å analysere forekomsten av manifestasjoner på tidspunktet for diagnose versus oppfølging, og viser forbedrede resultater etter intervensjon av en IEI-ekspert. Til tross for at de karakteristiske kliniske trekkene har vært tilstede siden svært ung alder (67,7 % av pasientene opplevde sykdomsdebut før 12 måneders alder), var medianalderen ved diagnose 12,1 år, tilsvarende USIDNET-kohorten (13,8 år) [19], og omtrent det dobbelte av både franskmenn (6,8 år) [18] og kinesiske kohorter (5,8 år) [20]. Den diagnostiske forsinkelsen funnet i denne studien var 16,6 år±13,9, noe som stemmer overens med det faktum at de fleste pasientene som kom til IEI-henvisningssentrene allerede var i voksen alder. I denne kohorten ble to fedre diagnostisert først etter at sønnene deres ble henvist til henvisning IEI-senteret. Selv om begge presenterte typiske fenotyper, hadde mange infeksjoner og gjennomgikk mange medisinske vurderinger, ble diagnosen tidligere ikke utført, og de døde i løpet av kort tid etter ankomst til IEI-senteret. Dette er frustrerende fordi den første pasienten i denne kohorten ble diagnostisert 10 år gammel i et av IPINet-sentrene i 1977, noen år etter den første kasusrapporten, og diagnosen var basert på hennes typiske kliniske AD-HIES-trekk, selv før identifiseringen av det forårsakende sykdomsgenet STAT3. Men allmennleger, barneleger, lungeleger og hudleger som ikke er klar over primære immunsvikt, gjenkjenner ofte fortsatt ikke de patognomoniske tegnene på AD-HIES (fig. 4) og feildiagnostiserer ofte forhøyet IgE og eksem som tegn på allergi eller kronisk urticaria, selv om det er en bemerkelsesverdig sykehistorie for tilbakevendende infeksjoner, selv så alvorlige som hudabscesser og pneumatoceles (fig. 3). Hos pasienter med AD-HIES, til tross for at RAST-resultater er positive for de fleste allergenene som er testet, er prikketester ofte negative og bekrefter ikke allergier for mat og inhalasjonsmidler. Det er faktisk påvist at IgE, selv om det produseres i større mengder, har en lavere affinitet for allergener [33]. Finansieringen av forhøyet serum-IgE og negative prikktestresultater sår tvil om diagnosen allergi. Dette er en pekepinn for AD-HIES: høy avvik bør vurderes i differensialdiagnosen.

Som vist i fig. 5, avslørte analyse av den diagnostiske forsinkelsen i vår kohort en forbedring i antall diagnoser etter 2007 hvor genet ansvarlig for å forårsake AD-HIES ble identifisert, spesielt blant voksne som ikke ble klinisk diagnostisert i barndommen. Å forstå genetikken bak sykdommen forbedret også diagnosen før fylte 5 år hos mange barn, noe som reduserte diagnostisk forsinkelse. Pasientenes kliniske bilder og funn i denne studien ligner de fra andre rapporterte AD-HIES-kohorter [18–23]. Imidlertid observerte vi betydelig klinisk variasjon mellom individer som bar den samme heterozygote STAT3-mutasjonen, inkludert mellom de fra samme slekt. Nyfødt utslett, som anses som patognomonisk, ble observert i 50 % av tilfellene, som i andre kohorter [18, 34]. Som beskrevet andre steder [18, 20, 22], var de hyppigste tegnene ved utbruddet eksem (86,7 %) og infeksjoner (76,7 %) som tilbakevendende hudabscesser, lungebetennelse og mukokandidiasis. Lungesykdom og dens komplikasjoner er rapportert å være hovedtrekkene som påvirker prognosen til disse pasientene. I likhet med USIDNET-kohorten [19], hadde 76,7 % av våre pasienter minst én historisk forekomst av lungebetennelse rapportert ved diagnose. Hyppigheten av pasienter med bronkiektasi (46,7 %) eller pneumatoceles (43,3 %) ved diagnosen var høyere enn for USIDNET-kohorten [19], men ikke signifikant forskjellig fra den i den franske kohorten [18]. Longitudinelle data viste at frekvensen av pasienter som hadde minst én lungebetennelse i løpet av oppfølgingsperioden gikk ned fra 76,7 % til 46,7 % på grunn av antimikrobiell og antifungal profylakse. Uavhengig av dette, progredierte imidlertid lungeskaden (bronkiektasi+6,6 % og pneumatoceles+3,3 %), og fire pasienter trengte lobektomi for å behandle slimhinnene. Lange diagnostiske forsinkelser bidro også til lungeskade og dårlig reparasjon av lungevev på grunn av STAT3-LOF-mutasjonene [35].

Gjeldende anbefalinger for behandling av AD-HIES er i stor grad støttende og inkluderer kontinuerlig profylaktisk antibiotika, antifungal dekning og tidlig behandling av infeksjoner. Blant den totale kohorten ble 70 % av pasientene startet på antimikrobiell profylakse på diagnosetidspunktet, noe som er sammenlignbart med USIDNET-kohorten [19]. Blant de behandlede pasientene ble 95 % behandlet med trimetoprim-sulfametoksazol eller tilsvarende, og 57,1 % med antifungal profylakse. Vi observerte at antallet pasienter som fikk soppdrepende profylakse økte over tid ettersom frekvensen av pasienter som ble byttet til itrakonazol og vorikonazol fra flukonazol økte på grunn av motstanden til Aspergillus og Candida spp. Lokalbehandling for eksem, i kombinasjon med antibiotikaprofylakse, reduserte frekvensen av pasienter med både alvorlig eksem (− 19,4 %) og hudabscesser (− 20 %). STAT3 spiller en rolle i B-cellefunksjonen, med både reduksjon i antistoffproduksjon og interaksjon med follikulære T-hjelpeceller. Spesiell oppmerksomhet bør gis til evalueringen av IgG-underklassens serumnivåer, den byttet B-celle minneprosent og responsen på pneumokokkvaksinasjoner ved diagnose (og under oppfølging). Til tross for den høye frekvensen av lungeskader, fikk bare åtte pasienter en pneumokokkvaksine. I en fersk rapport fra USIDNET [19] utsatte pneumokokkvaksinasjoner pasienter for risikoen for hudsår. Vi observerte ikke slike uønskede hendelser hos våre pasienter, verken hos barna eller hos de voksne som gjennomgikk pneumokokkvaksinasjon (både polysakkarid eller konjugert). Etter vår mening og erfaring bør pneumokokkvaksiner anbefales sterkt for både voksne og barn. Ytterligere studier er nødvendig for å bekrefte effekten av disse vaksinene. Under COVID{15}}-pandemien ble vaksinasjon med mRNA-vaksiner utført i stor grad på vår kohort uten noen komplikasjoner, og normale antistoffresponser ble observert.

Fig. 4 Patognomoniske tegn. Figuren viser de karakteristiske hendelsene til pasientene med AD-HIES: A og B kronisk eksem; C kald abscess av brysthuden; D høyre ben med nekrotiserende cellulitt etter fettsugingskirurgi; E pneumatocele med aspergilloma; F pneumatocele med empiema; G onykomykose;

Fig. 5 Fordeling av diagnose etter pasientens diagnoseår og hans/hennes alder ved diagnose. Plottet viser pasienters alder ved diagnose knyttet til diagnoseåret. I 2007 ble STAT3-genet identifisert

Trepasienter ble startet på immunglobulinerstatningsterapi (Ig RT) på grunn av manglende respons på vaksinasjon og lave serum-IgG2-nivåer. Tidligere rapporter fra både USENET og franske kohorter viste at bruk av Ig RT hos pasienter med AD-HIES kan redusere antall tilfeller av bakteriell lungebetennelse [18, 19], som vi observerte. Det er imidlertid fortsatt ingen studier som tar for seg effekten av regelmessig bruk av Ig RT hos pasienter med AD-HIES, og om sikkerheten bør stole på hos pasienter med hyper-IgG serumnivåer, som ble påtruffet hos fire voksne med AD- HIES i denne kohorten. Ingen av pasientene i denne kohorten hadde gjennomgått margtransplantasjon. Det er fortsatt mange kontroverser angående denne behandlingen for AD-HIES [36, 37], og ytterligere data om sykdommens omfang er nødvendig. Pasientens overlevelse synes hovedsakelig å være påvirket av permanente og irreversible komplikasjoner knyttet til flere infeksjoner som oppsto før diagnosen. Hos mange pasienter ble riktig diagnose stilt, og behandlingen startet når pasienten ble henvist til en IEI-ekspert. Pasienter kommer imidlertid ofte til IEI-sentrene i voksen alder og har allerede mange permanente og irreversible komplikasjoner. Den observerte forekomsten av aldersrelaterte komplikasjoner, som osteoporose og maligniteter, var høyere med en økning i pasientens alder og kan være relatert til den underliggende genetiske defekten. Osteoporose bør evalueres fra barndommen, og adekvat forebyggende terapi bør implementeres.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

faktor for å unngå komplikasjoner og forbedre forventet levealder, spesielt i overgangsfasen fra pediatriske til voksne IEI-sentre. Et skreddersydd verktøy for livskvalitetsvurdering vil bidra til å forbedre håndteringen og resultatene til pasienter i denne overgangsperioden. Avslutningsvis, gjennom den longitudinelle analysen fra diagnose til oppfølging, fremhever denne studien noen sentrale punkter for den sjeldne lidelsen AD-HIES som vi ønsker å foreslå: diagnostisk forsinkelse bør unngås; å forbedre kunnskapen hos ikke-IEI-spesialister om den kliniske utprøvingen av AD-HIES og dens røde fager bør være en prioritet; medisinsk historie bør vurderes nøye, og hvis AD-HIES mistenkes, bør genetikk alltid tas opp; ved diagnose bør alle pasienter med AD-HIES screenes og behandles for eventuelle komplikasjoner, spesielt for lungekomplikasjoner; både antibiotika- og soppdrepende profylakse pluss lokal terapi for kronisk eksem og forebygging av mukokandidiasis bør startes; vaksinasjoner bør foreslås da gjeldende pneumokokkvaksinasjoner ser ut til å være trygge hos pasienter med HIES; B-celle defekter bør utelukkes og pasienter bør behandles i nærvær av hypogammaglobulinemi; osteoporose bør evalueres og forebygges eller behandles i alle aldre; og voksne kvinnelige pasienter bør screenes nøye for brystabscesser, så vel som voksne menn for prostataabscesser. Den ekstremt komplekse medisinske historien til noen av disse pasientene førte til dette manuskriptet, og det samme gjorde intensjonen om å bidra til å sette hjørnesteiner for en felles internasjonal protokoll for å håndtere og behandle denne sjeldne sykdommen. Dette ble gjort med sikte på å forbedre lidelsen til disse pasientene som ofte tåler alt med den velkjente "tålmodigheten til Job".

Referanser

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. STAT3 hyper-IgE syndrom oppdatering og ubesvarte spørsmål. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. STAT3-mutasjoner i hyper-IgE-syndromet. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Jobs syndrom. Tilbakevendende, "kalde", stafylokokkabscesser. Lancet. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Ekstrem hyperimmunoglobulinemi E og unødig mottakelighet for infeksjon. Pediatri. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. Feil i kjemotaksi av nøytrofil granulocytt ved Jobs syndrom av tilbakevendende "kalde" stafylokokkabscesser. Lancet. 1974;2(7881):617-9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE syndrom med tilbakevendende infeksjoner - en autosomal dominant multisystem lidelse. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Dominant-negative mutasjoner i det DNA-bindende domenet til STAT3 forårsaker hyper-IgE-syndrom. Natur. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. Mutasjoner i STAT3 og diagnostiske retningslinjer for hyper-IgE syndrom. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Hyper IgE syndromer: kliniske og molekylære egenskaper. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Molekulære mekanismer av immunologiske abnormiteter i hyper-IgE syndrom. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. B-celle-intrinsisk signalering gjennom IL-21-reseptor og STAT3 er nødvendig for å etablere langlivede antistoffresponser hos mennesker. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 er nødvendig for IL-21-indusert sekresjon av IgE fra humane naive B-celler. Blod. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Molekylære mekanismer for mukokutan immunitet mot Candida og Staphylococcus arter. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. En recessiv form for hyper-IgE-syndrom ved forstyrrelse av ZNF341-avhengig STAT3-transkripsjon og aktivitet. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. En biallel mutasjon i IL6ST som koder for GP130-koreseptoren forårsaker immunsvikt og kraniosynostose. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. ERBIN-mangel forbinder STAT3- og TGF-banedefekter med atopi hos mennesker. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Genetisk kobling av hyper IgE syndrom til kromosom 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Autosomal dominant STAT3-mangel og hyper-IgE-syndrom: molekylære, cellulære og kliniske trekk fra en fransk nasjonal undersøkelse. Medisin. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Autosomalt dominant hyper IgE-syndrom i USENET-registeret. J Allergy Clin Immunol Practice. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et al. Kliniske manifestasjoner og genetisk analyse av 17 pasienter med autosomalt dominant hyper-IgE-syndrom i Kina: nye rapporter og en litteraturgjennomgang. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, et al. Autosomalt dominant hyper IgE-syndrom fra et enkelt senter i Chongqing, Kina (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. Den første kohorten av iranske pasienter med hyperimmunoglobulin E-syndrom: en langsiktig oppfølging og genetisk analyse. Pediatr Allergy Immunol. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. Klinisk profil av hyper-IgE syndrom i India. Front Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. Det italienske registeret for primære immunsvikt (Italian Primary Immunodefciency Network; IPINet): tjue års erfaring (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Innsamling og overføring av data: AIEOP-modellen. Beinmargstransplantasjon. 2008;41(Suppl 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Hentet fra http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Hyper IgE-syndrom: anafylaksi hos en pasient som bærer N567D STAT3-mutasjonen. Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, et al. Humane STAT3-varianter ligger til grunn for autosomalt dominant hyper-IgE-syndrom ved negativ dominans. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. SH2-domenemutasjoner i STAT3 hos hyper-IgE-syndrompasienter resulterer i svekkelse av IL-10-funksjonen. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Hyper-IgE syndrom: dentale implikasjoner. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatocele komplisert av sopplungeabscess i Jobs syndrom. Vellykket lobektomi ved hjelp av videotorakoskopi. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. Autosomalt-dominant hyper-IgE-syndrom er assosiert med forekomst av infeksjoner tidlig i livet og/eller neonatalt utslett: bevis fra den italienske kohorten på 61 pasienter med forhøyet IgE. J Allergy Clin Immunol Practice. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Atopisk dermatitt, STAT3- og DOCK8-hyper-IgE-syndromer er forskjellige i IgE-basert sensibiliseringsmønster. Allergi. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Dermatitt og nyfødt utslett av hyper-IgE syndrom. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Plasmametalloproteinasenivåer er dysregulert i signaltransduser og aktivator av transkripsjon 3 mutert hyper-IgE syndrom. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. Autosomal dominant hyper IgE syndrom-behandlingsstrategier og kliniske utfall. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon løser immundefekten assosiert med STAT3- dominant-negativt hyper-IgE-syndrom. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.