Mahanimbin forbedret aldringsrelatert hukommelsessvikt hos mus gjennom forbedret kolinerg overføring og undertrykt oksidativt stress, amyloidnivåer og nevroinflammasjon Del 3

3.4. Mahanimbine hemmet A 1-40 og A 1-42 i den eldre musehjernen

Figur 5A viser effekten av mahanimbin mot A 1-40-nivåene i hjernehomogenat hos gamle mus. Det var ingen betydelig forskjell i A 1-40-nivået i gamle kontrollmus (0.58 ± 0.06 pg/mL) sammenlignet med unge kontrollmus ({{ 9}}.43 ± 0,04 pg/ml).

Hjernemasse spiller en svært viktig rolle i kroppen og hukommelsen vår. De er direkte relatert til hjernen vår og kan fremme fysisk helse og forbedre hjernens funksjon.

Hjernemasse er en væske produsert av hjernen vår. Den inneholder mange næringsstoffer og proteiner som kan bidra til å opprettholde normal funksjon av hjernen. På den annen side kan hjernemasse også fremme vekst og reparasjon av nevroner, noe som gjør hjernen vår sunnere.

Samtidig kan hjernemasse også bidra til å forbedre hukommelsen. Hjernen er hoveddelen av hukommelsen vår, og næringsstoffene i hjernemassen kan brukes direkte i hjernen. Disse næringsstoffene kan fremme forbindelsen mellom nerveceller, og dermed hjelpe oss å huske og tenke bedre.

I tillegg til hjernemasse kan andre metoder hjelpe oss med å forbedre hukommelsen. Gjør for eksempel flere mentale aktiviteter, vær oppmerksom på kostholdet og få nok søvn. Disse praksisene kan gjøre hjernen vår mer aktiv og sunn, og dermed forbedre hukommelsen.

Oppsummert er hjernemasse en uunnværlig del av vår fysiske og hjernehelse. Det kan bidra til å opprettholde vår fysiske helse og forbedre hukommelsen. Derfor bør vi være mer oppmerksomme på helsen og ernæringen til hjernemasse for å gjøre oss sunnere, smartere og mer aktive! Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi den også kan regulere balansen mellom nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer, som er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig næring og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Likevel ble behandling med mahanimbin 1 mg/kg og 2 mg/kg betydelig redusert(0.38 ± 0.03 pg/mL, p < 0.{ {10}}5; 0,35 ± 0,03 pg/mL, henholdsvis p < 0,01) nivået av A 1-40når den er koblet til den gamle kontrollen.

Figur 5B representerer potensialet til mahanimbin i å undertrykke A 1-42-nivået i hjernen til gamle mus. Nivået av A 1-42 var betydelig høyere i den eldre kontrollen (524,9 ± 11,11 pg/mL, p < 0.001) når det var relatert til den unge kontrollen (209,2 ± 10,81 pg/mL).

Behandlingen med mahanimbin 1 og 2 mg/kg ble imidlertid betydelig redusert (henholdsvis 313,2 ± 8,72 pg/mL, p < 0.001; 187,3 ± 7,97 pg/mL, p < 0,001; nivået på A 1-42 sammenlignet med den eldre kontrollgruppen.

3.5. Mahanimbine hemmet BACE-1 aktivitet og uttrykk i den eldre musehjernen

Figur 6A fremhever effekten av mahanimbin på BACE-1-aktivitet. Aktiviteten til BACE-1 var signifikant forhøyet i den eldre kontrollgruppen (63.996 ± 6608 RFU/enhet;p < 0,05) sammenlignet med den unge kontrollen (41.632 ± 4532 RFU/enhet).

Imidlertid hemmet administrasjon av 1 og 2 mg/kg mahanimbin (p < 0.05 og p < 0,01;henholdsvis) aktiviteten til BACE-1 sammenlignet med eldre kontrollgruppe.

Verdien av BACE-1-aktivitet var 43 210 ± 3629 RFU/enhet i 1 mg/kg mahanimbingruppen og 40 362 ± 2988 RFU/enhet i den 2 mg/kg mahanimbinbehandlede gruppen.

For å validere BACE-1-aktivitet i hjernehomogenatet, ble ekspresjon av BACE-1-genet kvantifisert ved hjelp av RT-PCR-metoden. Figur 6B viser effekten av mahanimbin på BACE-1-genuttrykk.

Statistisk analyse av BACE{{0}}-uttrykk i hjernehomogenater avslørte at den eldre kontrollgruppen viste signifikant høyere BACE-1-uttrykk (1,44 ± 0.03; p < 0.001) når det var relatert til de unge kontrollerer.

Behandling med 1 og 2 mg/kgmahanimbin reduserte uttrykket av BACE-1 signifikant (1,19 ± 0.04 (p < 0.01) ,1,03 ± 0,07 (hhv. p < 0,001) når det samsvarer med den eldre kontrollen. Fra funnene viste administrering av en høy dose på 2 mg/kg mahanimbin større forebygging mot BACE-1-aktivitet og uttrykk.

3.6. Effekter av maanimbin på total cyclooxygenase (COX)-aktivitet og COX-2-ekspresjon i den eldre musehjernen

Evnen til mahanimbin til å undertrykke nevroinflammasjon er indikert ved den reduserte aktiviteten av total COX-aktivitet i hjernehomogenatet. Figur 7A viser total COX-aktivitet i den eldre kontrollgruppen signifikant økt (27,96 ± 0.89 nmol/min/mL; p < 0.001) sammenlignet med den unge kontrollen (12,34 ± 0.07 nmol/min/mL). Behandling av mahanimbin med 1 mg/kg reduserte den totale COX-aktiviteten (18,87 ± 0,53 nmol/min/mL;p < 0,001) signifikant sammenlignet med den eldre kontrollen, men det var ingen betydelig forskjell med 2 mg/kg mahanimbin (26,84 ± 0,37) nmol/min/ml) sammenlignet med den eldre kontrollen.

4. Diskusjon

Disse studieresultatene har vist at mahanimbin forbedrer kognitive funksjoner hos gamle mus. Disse konklusjonene spesifiserte at administrering av mahanimbin påvirket lærings- og minnefunksjonene til gamle mus via redusert oksidativt stress, økt antioksidantnivå, forbedret kolinerg aktivitet, svekket avsetning av A, redusert BACE-1-aktivitet og redusert total COX-aktivitet. Det er allment akseptert at eldre, i likhet med eldre mennesker, viser aldringsassosiert nedgang i kognitive funksjoner med nedsatt hukommelse [3,21,22].

Basert på MWM-dataene i denne studien, forbedret tretti-dagers behandling av mahanimbin minneparametere hos gamle mus siden den reduserte EL og SD hos mus, samt forbedret tiden brukt i den målrettede kvadranten sammenlignet med den gamle kontrollen. Basert på gjennomsnittlig svømmehastighet for mus, var det ingen forskjell mellom grupper.

Dette indikerte at ytelsesreduksjonen hos gamle mus ikke var forårsaket av noen perseptuelle mangler, for eksempel syn eller motoriske debiteringer, og ytelsesgevinsten produsert av mahanimbin var ikke forårsaket av svømmeakselerasjon. Fra MWM-funn representerer mahanimbin det første beviset på å forbedre kognitive underskudd hos gamle mus.

En økning i oksidativt stress er rapportert under aldring. Oksidativt stress er forårsaket av en ubalanse mellom ROS-generering og eliminering, som involverer en betydelig rolle i aldersrelaterte sykdommer [23]. Forebygging av oksidativt stress og opprettholdelse av oksidativ tilstand er avgjørende for optimal fysiologisk funksjon og forebygging av aldersrelaterte sykdommer [24].

Antioksidanter betraktes som et beskyttende system i en rottes hjerne under aldring [25], og derfor kan inntak av antioksidanttilskudd beskytte mot effekten av ROS som inspirerer til utviklingen av en rekke kroniske sykdommer [26]. Våre nåværende resultater bekreftet antioksidanteffekten av mahanimbin i gamle mus. Det reduserte nivået av malondialdehyd (MDA) i hjernehomogenatet til gamle mus behandlet med mahanimbin som matchet med gamle kontroller indikerer reversering av ROS-aktivitet i behandlede grupper.

MDA er et av de primære mellomproduktene i skader fra frie radikaler, som resulterer i oksidativt stress [27]. Det hindrer også cerebral funksjon ved å forstyrre balansen mellom hemmende og eksitatoriske nevroner i hjernen [28]. I tillegg viste resultatene våre en økning i reduserte glutationnivåer (GSH) hos mahanimbinbehandlede gamle mus sammenlignet med eldre kontroll.

Disse resultatene spesifiserte at mahanimbin forbedret frie radikaler som fjerner funksjoner i gamle mus. Dette kan være på grunn av mahanimbin som fjerner aktiviteten til frie radikaler og gjenoppretter GSH-nivåer. Basert på en tidligere rapport var nedreguleringen av GSH tydelig i organene til adrerater matchet med de til yngre rotter [29]. GSH er en endogen antioksidant som beskytter mot skader produsert av oksygenfrie radikaler. Mahanimbin ser ut til å ha evnen til å øke GSH-nivåene for å motvirke oksidativt stress i den gamle hjernen.

Våre nåværende funn var i samsvar med tidligere rapporter som observerte den antioksidative egenskapen til karbazolalkaloider fra M. koenigii-blader [30]. Disse resultatene antydet sterkt at mahanimbins antioksidantpotensial skyldtes synkende MDA-nivåer i gamle mushjerner. Mahanimbine reduserte sannsynligvis MDA-nivåer på grunn av dens antioksidantaktivitet, noe som forbedret dyrenes ytelse i MWM-oppgaven.

Den forbedrede hukommelsen hos gamle mus med mahanimbinbehandling kan også skyldes forbedring i sentral kolinerg overføring ved å øke nivået av acetylkolin (ACh) som hemmer aktiviteten til acetylkolinesterase (AChE) i den gamle musehjernen. Både ACh og AChE i synapsen var assosiert med lærings- og minnefunksjonene [31]. Minnedysfunksjon er direkte korrelert med en reduksjon i frigjøring av ACh ved neuronene [32]. Fra en tidligere rapport fører en 25 % til 30 % reduksjon i nivåer av ACh til alvorlig hukommelsestap i AD-dyremodellen [33].

De nåværende resultatene fremhevet en 50% reduksjon i konsentrasjonen av ACh i gamle musehjerner sammenlignet med unge mus, noe som kunne ha resultert i et mer alvorlig tap av kognitiv funksjon. Imidlertid gjenopprettet behandling med mahanimbin ACh-nivået i gamle mus og førte til en forbedring av inkognitive funksjoner. En av de viktige strategiene for å heve den kolinerge funksjonen er å hemme AChE.

Dette innebærer nedbrytning av ACh til kolin i den nevrale synapsen, noe som forårsaker kolinerg underskudd og bidrar til kognitiv svikt [34]. Basert på AChE-dataene, reduserte behandling med mahanimbin AChE-aktiviteten i den gamle musehjernen betydelig og økte samtidig konsentrasjonen av ACh i hjernen. Dette funnet er parallelt med studien til Kumar et al. (2010) [35] ved at hemming av AChE bidrar til å øke ACh-aktiviteten, som er en av hovedtilnærmingene i behandlingen av AD.

På den annen side er det velkjent at -amyloid (A ) kontinuerlig syntetiseres fra forløperen og kataboliseres under normale innstillinger, mens aldringsprosessen fører til patologisk avsetning av A , som er et resultat av en defekt metabolisme [36]. Akkumulering av A induserte abnormiteter av nevronal funksjon, noe som resulterer i kognitiv dysfunksjon [37].

Inntak av kosttilskudd kan bidra til å redusere aldringsrelatert A-akkumulering, som er en nøkkelmetode for å forebygge kognitiv svikt. Derfor har mengden av A 1-40 og A 1-42 blitt målt i hjernehomogenat av gamle mus supplert med mahanimbin. A 1-40 angir den mest utbredte isoformen i hjernevev, mens A 1-42 viser en betydelig økning i hjernen til AD-pasienter [38].

Nivåene av A 1-40 og A 1-42 ble signifikant redusert i den mahanimbinbehandlede gruppen av gamle mus sammenlignet med den eldre kontrollen. I tillegg evaluerte denne studien også aktiviteten til BACE-1, som er et enzym som bidrar til dannelsen av A [39].

A ble produsert fra APP ved proteolytisk spaltning av -sekretase (BACE-1) og etterfulgt av -sekretase [40]. Genereringen av A ble initiert av BACE-1; den metaboliserer APP til APP, AN-terminal og et C-terminalt fragment, C99.

Deretter produserer -sekretaseA [41]. Den nåværende studien viste at oral administrering av mahanimbin hos eldre mus reduserte aktiviteten til BACE-1 sammenlignet med en eldre kontroll. Genekspresjonen til BACE-1 var også lavere ved administrering av mahanimbin, noe som ytterligere bekrefter de oppnådde resultatene. Redusert aktivitet av BACE-1 og ekspresjon av BACE-1-genet reduserte følgelig dannelsen av A og svekket romlig læring og hukommelsesforringelse betydelig.

Denne studien studerte også effekten av mahanimbin på inflammatoriske markører, som var total COX-aktivitet og COX-2-ekspresjon. Fra våre funn viste gamle mus et høyt nivå av total COX-aktivitet, men behandling med mahanimbin kunne dempe total COX-aktivitet ved bare 1 mg/kg-nivået.

Ekspresjon av COX-2genet i gamle musehjerner viste imidlertid ingen merkbare forskjeller i forhold til unge kontroller. Flere epidemiologiske funn forbinder betennelse og aldring for å forutsi en rekke aldringsfenotyper, inkludert endringer i nevronal helse, metabolichomeostase, kroppssammensetning og immunforsvar [5].

Den foreliggende studien har noen begrensninger; nylig har noen få rapporter fremhevet at antiinflammatoriske midler ikke støtter AD-behandling. Dessuten resulterte denne initiale evalueringen i bruk av en musemodell, der en viss uoverensstemmelse mellom mus og mennesker kan skyldes de forskjellige funksjonene til mikroglialceller, spesielt mikroglialceller som utløser den inflammatoriske prosessen og forverrer AD, men de verken uttrykker NOS eller produserer NO, men beskytter nevroner via vekstfaktorer (GF) og nevrotrofiske faktorer (NF) hos mennesker [42]. Imidlertid støtter de nåværende resultatene den videre evalueringen av mahanimbin på mer spesifikke mål, inkludert aldringsrelaterte minnefunksjoner.

5. Konklusjoner

Totalt sett indikerer den nåværende studien at mahanimbin kan forbedre romlig læring og minne siden det viste kortere EL og SD og forbedret tid brukt i målkvadranten under MWM-testen i gamle mus. I biokjemisk analyse reduserte mahanimbin nivåene av MDA, AChE, A 1-40, A 1-42, BACE-1 og total COX, men økte nivået av GSH og ACh i gamle muss hjerner sammenlignet med eldre mus kontroller. Som konklusjon kan mahanimbin beskytte mot lærings- og hukommelsessvekkelse hos gamle mus gjennom demping av oksidativt stress (MDA), avsetning av A 1-42, AChE-nivå og BACE-1-aktivitet samtidig som det øker antioksidant (GSH) og ACh nivåer. Derfor kan mahanimbin være en potensiell erstatning for behandling av aldringsrelaterte forhold. Imidlertid må det mekanistiske aspektet av den nevrobeskyttende effekten av mahanimbin for å forbedre kognitiv funksjon evalueres ytterligere.

Forfatterbidrag: Conceptualization, VM; Formell analyse, VM, NSMA og SML; Finansieringsanskaffelse, VM, KR og ABAM; Etterforskning, VM, NSMA og KR; Metodikk, VM, NSMA, KR og SML; Prosjektadministrasjon, VM, KR og ABAM; Tilsyn, VM og ABAM; Validering, VM, NSMA og KR; Skrive-originalt utkast, VM og KR;Skrivegjennomgang og redigering, VM, KR, SML og ABAM Alle forfattere har lest og samtykket til den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Forskeren (Vasudevan Mani) vil takke dekanatet for vitenskapelig forskning, Qassim University, for å ha finansiert publiseringen av dette prosjektet.

Uttalelse fra Institutional Review Board: Denne studien ble utført i henhold til retningslinjene i Helsinki-erklæringen og godkjent av Research Committee on Ethical Use in Research (godkjenningsnummer: UiTM Care-372014), UiTM, Malaysia.

Datatilgjengelighetserklæring: Dataene som presenteres i denne studien er tilgjengelige fra den tilsvarende forfatteren på rimelig forespørsel.

Takk: Forskeren (Vasudevan Mani) vil gjerne takke dekanatet for ScientificResearch, Qassim University, for finansieringen av publiseringen av dette prosjektet.

Interessekonflikter: Alle forfattere erklærer at de ikke har noen interessekonflikter.

Referanser

1. Piskovatska, V.; Strilbytska, O.; Koliada, A.; Vaiserman, A.; Lushchak, O. Helsefordeler med antialdringsmedisiner. Undercelle. Biochem.2019, 91, 339-392. [PubMed]2. Rosenzweig, ES; Barnes, CA Effekten av aldring på hippocampus funksjon: Plastisitet, nettverksdynamikk og kognisjon. Prog.Neurobiol. 2003, 69, 143–179. [CrossRef]

3. Leite, MR; Wilhelm, EA; Jesse, CR; Brandão, R.; Nogueira, CW Beskyttende effekt av koffein og en selektiv A2A-reseptorantagonist på svekkelse av hukommelse og oksidativt stress hos eldre rotter. Exp. Geront. 2011, 46, 309–315. [CrossRef] [PubMed]

4. Niu, X.; Zheng, S.; Liu, H.; Li, S. Beskyttende effekter av taurin mot betennelse, apoptose og oksidativt stress ved hjerneskade. Mol. Med. Rep. 2018, 18, 4516–4522. [CrossRef] [PubMed]

5. Franceschi, C.; Campisi, J. Kronisk betennelse (betennelse) og dens potensielle bidrag til aldersassosierte sykdommer. J. Gerontol. Ser. A 2014, 69, S4–S9. [CrossRef]

6. Prakash, A.; Kalra, J.; Mani, V.; Ramasamy, K.; Majeed, AB Farmakologiske tilnærminger for Alzheimers sykdom: Nevrotransmitter som legemiddelmål. Ekspert. Rev. Neurother. 2015, 15, 53–71. [CrossRef]

7. Ayton, S.; Bush, AI - Amyloid: De kjente ukjente. Aldring Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

8. Ahmed, RR; Holler, CJ; Webb, RL; Li, F.; Beckett, TL; Murphy, MP BACE1 og BACE2 enzymatiske aktiviteter ved Alzheimers sykdom. J. Neurochem. 2010, 112, 1045–1053. [CrossRef]

9. Paul, BD; Snyder, SH; Bohr, VA Signalering ved cGAS-STING i nevrodegenerasjon, nevroinflammasjon og aldring. Trender Neurosci. 2021, 44, 83–96. [CrossRef]

10. Barrientos, RM; Kitt, MM; Watkins, LR; Maier, SF Nevroinflammasjon i normal aldrende hippocampus. Nevrovitenskap 2015,309, 84–99. [CrossRef]11. Mani, V.; Jaafar, SM; Azahan, NSM; Ramasamy, K.; Lim, SM; Ming, LC; Majeed, ABA Ciproxifan forbedrer kolinerg overføring, demper nevroinflammasjon og oksidativt stress, men reduserer ikke amyloidnivået hos transgene mus. Life Sci.2017, 180, 23–35. [CrossRef] [PubMed]

12. Tachibana, Y.; Kikuzaki, H.; Lajis, NH; Nakatani, N. Sammenligning av antioksidative egenskaper til karbazolalkaloider fra Murrayakoenigii-blader. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 6461–6467. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com