Matrise Metalloproteinase 12 er en uavhengig prognostisk faktor som forutsier postoperativt tilbakefall av konvensjonelt nyrecellekarsinom – en kort rapport

for mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Bence Beres¹· Maria Yusenko²· Lehel Peterf¹· Gyula Kovacs^1,3· Daniel Banyai¹

Abstrakt

Formål Omtrent 15 prosent av klinisk lokalisert konvensjonellnyrecellekarsinomer(cRCC) utvikler metastaser innen 5 år etter oppfølging. Sarkomatøs cRCC er en svært ondartet kreft i nyrene. Målet med vår studie var å identifisere biomarkører for å estimere den postoperative progresjonen av cRCCs.

Metoder Global mikroarray-basert genekspresjonsanalyse av RCC med og uten sarkomatøse forandringer avslørte at en høy MMP12 (Matrise metalloproteinase 12)uttrykk var assosiert med sarkomatøs histologi. I tillegg analyserte vi MMP12-uttrykk ved å bruke en multivevsarray som omfattet 736 cRCC-pasienter uten metastase på operasjonstidspunktet. Median oppfølgingstid var 66±29 måneder.

Resultater Immunhistokjemi avslørte MMP12-ekspresjon i 187 av 736 cRCC-er med gode oppfølgingsdata. Påfølgende Kaplan-Meier-analyse viste at pasienter med MMP12-positive svulster viste en betydelig kortere svulstfri overlevelse (p.<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Matrise metalloproteinase 12)uttrykk indikerte en 2,4–2,8 ganger høyere risiko for postoperativ tumortilbakefall (s<0.001;><0.003,>

Konklusjoner MMP12(Matrise metalloproteinase 12)kan tjene som en biomarkør for å estimere postoperativt cRCC tilbakefall og som et mulig mål for penfuridolbehandling.

Nøkkelord Konvensjonellnyrecellekarsinom · Sarkomatøsnyrecellekarsinom· MMP12 · Immunhistokjemi · Prognose

1. Introduksjon

Konvensjonelle RCC-er (cRCC-er) utgjør 85 prosent av allenyremaligniteter [1]. Omtrent 20–25 prosent av pasientene diagnostisert med cRCC har allerede metastaser på presentasjonstidspunktet. Metastatiske cRCCs er resistente mot kjemoterapi og strålebehandling og viser lav respons på målrettede terapier [2]. Foreløpig er tidlig diagnose i forbindelse med kirurgi det beste alternativet for å behandle cRCC, mens adjuvant terapi bare kan forlenge livet til pasienter med metastatisk sykdom.

Som et resultat av den utbredte bruken av bildeteknikker, blir et økende antall pasienter diagnostisert med tilfeldigvis oppdaget smånyremasser begrenset til nyrene [3]. Antall tilfeldig oppdagede pT1a (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">

Det er generelt akseptert at cRCC oppstår fra proksimale tubuli i den voksne nyren. Under utvikling og progresjon beholder det store flertallet av cRCC-er sine epitelegenskaper. Imidlertid gjennomgår de mest aggressive variantene av cRCC epitelial-mesenkymal overgang (EMT) ved gradvis å miste epitelegenskaper og få sarkomatøs histologi [4]. Under EMT mister tumorceller uttrykket av flere membranproteiner som spiller en sentral rolle i vedlikeholdet og funksjonen til normale polariserte proksimale tubulære celler. Den invasive og metastatiske veksten av cRCC er ikke bare avhengig av gevinsten av en fibroblastlignende/rhabdoid histologi, men også på kapasiteten til å bryte ned basalmembranen og modifisere den ekstracellulære matrisen [5].

Her analyserte vi globale genekspresjonsmønstre for cRCCs og papillære RCCs (pRCC) og av de som viser sarkomatøs histologi og en rask progresjon. Vi identifiserte MMP12 som det mest signifikant overuttrykte genet i sarkomatøse cRCCs. Påfølgende immunhistokjemisk analyse av en stor cRCC-kohort viste at uttrykket av MMP12(Matrise metalloproteinase 12)korrelerer signifikant med postoperativt cRCC-tilbakefall begrenset til nyrene på operasjonstidspunktet.

Klikk for åcistanche para que sirve for behandling av nyresykdom

2. Materialer og metoder

2.1 Mikroarray-basert genekspresjonsanalyse

RCC-prøver og tilsvarende normale nyreprøver ble samlet inn ved Institutt for urologi, Universitetet i Heidelberg, Tyskland i perioden 1995–1996. Homogene områder av tumorprøvene ble hurtigfrosset i flytende nitrogen umiddelbart etter en operasjon og lagret ved –80 grader for påfølgende analyse. Parallelt ble tumorprøver fiksert i 4 prosent formaldehyd for histologisk undersøkelse. For global genekspresjonsanalyse valgte vi 17 cRCCs, 18 pRCCs med epitelial histologi. samt 3 cRCCs og 2 pRCCs med sarkomatøs histologi. Diagnosen av svulstene ble bekreftet genetisk før bruk i denne studien. RNA ble isolert ved å bruke et Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Tyskland). Påfølgende cDNA-syntese og hybridisering ble utført ved Genomics Core Facility av EMBL, Heidelberg ved bruk av en Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0-array (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) som inneholder 54.675 prober. Normalisering ble utført ved å bruke R-algoritmen levert av Bioconductor. Differensielt uttrykte gener ble identifisert ved bruk av Gene Set Enrichment Analysis. Visualisering av differensielt uttrykte gener ble utført ved bruk av Multiple Array Viewer-programvare (HTTP://www.tm4.org/index.html). Ekspresjonsprofildataene er deponert i NCBI Gene Expression Omnibus under tilgangsnummer GSEA 11151.

2.2 Pasienter og tumorprøver

Kohorten som ble brukt besto av 736 pasienter som ble utsatt for radikal eller partiell tumornefrektomi mellom 2000 og 2015. Den histologiske diagnosen og TNM-klassifiseringen ble bestemt av en av forfatterne (GK) i henhold til Heidelberg-klassifiseringen og TNM-systemer med 3 trier-gradering [6 , 7]. Vi holdt oss til Heidelberg-klassifiseringen fordi den er basert på robuste tumorspesifikke genetiske endringer og ikke på variable cytologiske egenskaper. Omtrent 70 prosent av cRCC-ene var sammensatt av "klare" celler og resten av "eosinofile" (tidligere kalt "granulære") celler eller blandede klare og eosinofile celler. Data om regelmessig oppfølging og tumorspesifikk død ble hentet fra Registeret ved Urologisk avdeling. Oppfølging ble definert som tiden fra operasjon til siste registrerte kontroll eller kreftspesifikk død. Pasienter som døde av andre årsaker enn RCC ble ikke inkludert i denne analysen. Preoperativ klinisk stadie inkluderte abdominal og thorax computertomografi (CT) skanninger. Beinskanninger og hjerne-CT-skanninger ble kun oppnådd når det ble indikert av kliniske tegn. Tilstedeværelsen av nodal metastase ble bekreftet ved histologisk undersøkelse og fjernmetastaser ved radiografisk undersøkelse. Postoperative pasienter ble undersøkt hver 6. måned ved abdominal ultralyd og måling av serumkreatinin og eGFR, og hver 12. måned ved CT-skanning.

2.3 Tissue microarray (TMA) konstruksjon

Representative tumorområder ble identifisert ved bruk av hematoksylin og eosin-fargede lysbilder og valgt for TMA-konstruksjon. Fra svulster med områder med ulik morfologi eller grading ble det tatt 2–4 biopsier. Biopsier med en diameter på 0,6 mm ble plassert i en mottakerblokk ved bruk av en Manuell Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, USA). Føtale og voksne nyre-, hjerne- og leverbiopsier ble inkludert i TMA.

2.4 Immunhistokjemi

4 µm TMA-seksjoner ble avvokset i xylen og rehydrert i gradert etanol. Deretter ble antigeninnhenting utført ved å koke objektglassene i EnVision FLEX Target Retrieval Solution, høy pH (DAKO, Glostrup, Danmark) i 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, Nederland). Endogen peroksidaseaktivitet og uspesifikk farging ble blokkert ved bruk av en Envision FLEX Peroxidase Blocking Reagent (DAKO) i 10 minutter ved romtemperatur. De resulterende objektglassene ble deretter inkubert i én time i et fuktig kammer med en anti-MMP12(Matrise metalloproteinase 12)antistoff (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) ved 1:250 fortynning. EnVision, etterfulgt av et FLEX pepperrot ish-peroxidase konjugert sekundært antistoff (DAKO) i 30 minutter ved romtemperatur. Som en negativ kontroll ble objektglass inkubert med bare det sekundære antistoffet. Signalene ble visualisert med DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO). Vevsseksjoner ble motfarget med Mayers hematoxylin (Lillie's modification, DAKO) og, etter 10 s blåning i ammoniumhydroksidløsning, montert i Glycergel (DAKO). Immunreaksjonene ble evaluert av BB og GK blindet for de kliniske dataene. Fotografier ble tatt med et Leitz DMRBE-mikroskop, utstyrt med et HC PLAN APO 20×0,70 objektiv og et Progres C14-kamera. Siden prosentandelen av positivt fargede celler representerte minst 90 prosent av tumorceller i alle positive biopsier, evaluerte vi ikke antall positive celler som en parameter. Vi klassifiserte fargingsintensiteten som ingen farging, svak farging eller sterk farging (se fig. 1 bd).

Cistanche for å forbedre nyrefunksjonen

2.5 Statistisk analyse

Dataanalyse ble utført ved bruk av SPSS Statistics programvarepakke versjon 20.0 (IBM,35 Armonk, NY, USA). Korrelasjoner mellom MMP12(Matrise metalloproteinase 12)ekspresjon og klinisk-patologiske parametere ble vurdert ved hjelp av Chi-square-testen. Effekten av de forskjellige variablene (alder, kjønn, tumorstørrelse, TNM-klassifisering, grad, stadium og uttrykk for MMP12) på overlevelsestiden til pasientene ble estimert ved hjelp av Kaplan-Meier-analyse. Sammenligninger av overlevelseskurver ble gjort ved å bruke Log-rank test. Univariate og multivariate overlevelsesanalyser ble utført ved bruk av COX-regresjonsmodellen. Pasienter i live og sykdomsfrie ble sensurert. Forskjeller ble ansett som betydelige på s<>

3. Resultater og diskusjon

Vi evaluerte ekspresjonsprofilene til 17 cRCCs og 18 pRCCs med epitelial histologi mot de til tre cRCCs og to pRCCs med sarkomatøs histologi. Deretter valgte vi 50 gener ved Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) som ble oppregulert i de sarkomatøse RCCene. Resultatene av de tre mest fremtredende uttrykte genene (MMP12, ANLN og ADAM12) er vist i fig. 1A. MMP12(matrise metalloproteinase 12)ble også overuttrykt i fire aggressivt voksende epiteliale cRCCs. Ingen av pRCC-ene viste MMP12-overekspresjon.

Fig. 1 MMP12(Matrise metalloproteinase 12)uttrykk i normal nyre ognyrecellekarsinom(RCC). (A) En del av et varmekart som viser differensielt genuttrykk i konvensjonell RCC (cRCC), papillær RCC (pRCC) og sarkomatøs RCC (sRCC). Uttrykket av MMP12, så vel som det til ANLN og ADAM12, er oppregulert i sRCC (rødt). Ingen av pRCC-ene, men 4 cRCC-er uten sarkomatøs histologi, viste et høyt MMP12-uttrykk. (B) Immunhistokjemi av MMP12-ekspresjon. (a) Sterkt MMP12-uttrykk i distale tubuli (DT) i den voksne nyren; proksimale tubuli (PT) er negative. (b) Mangel på MMP12-ekspresjon i en cRCC. (c) Diffus, svak MMP12-uttrykk i en cRCC med epitelial histologi. (d) Sterkt MMP12-uttrykk i en sRCC. (e) Sterk cytoplasmatisk MMP12-ekspresjon i en rhabdoid cRCC. (f) Papillært voksende epitelial cRCC som viser sterkt MMP12-uttrykk i de basale områdene av tumorcellene (piler).

MP12-ekspresjon ble utelukkende påvist i distale tubulære celler av normale føtale og voksne nyrer, mens proksimale tubulære celler var negative (fig. 1B, a). Immunhistokjemi avslørte en svak eller sterk cytoplasmatisk MMP12-farging i 187 av de 736 cRCC-ene, mens 549 cRCC-er var negative (fig. 1B, bf). Den positive fargingen var begrenset til tumorcellene, og det ble ikke påvist MMP12-protein i tumormikromiljøet med unntak av noen tumorassosierte makrofager. De fleste av de svake positive cRCC-ene viste epitelhistologi, mens svulster med en sterk MMP12(Matrise metalloproteinase 12)uttrykk viste sarkomatøse eller rhabdoide egenskaper (fig. 1B. d, e). I flere svulster ble det sett en akkumulering av MMP12-protein ved tumor-stroma-grensen (fig. 1B f).

Av de 736 cRCC-pasientene var 426 (58 prosent) menn og 310 (42 prosent) kvinner. Gjennomsnittsalderen til pasientene var 60,9±11,2 år (spredning 23–88 år). Gjennomsnittlig tumorstørrelse var 49,5±25,3 mm. I løpet av en median oppfølging på 66±29 måneder ble tumortilbakefall observert hos 119 pasienter (16 prosent). Av de 736 svulstene ble 574 (78 prosent) klassifisert som pT1. Flertallet av cRCC-ene (510 av 736; 69 prosent) viste tumorgrad G1. Når det gjelder tumorstadiet, ble 668 (91 prosent) av tilfellene klassifisert som stadium I eller II. Assosiasjoner mellom MMP12(Matrise metalloproteinase 12)uttrykk og klinisk-patologiske parametere som postoperativt tumortilbakefall og størrelse, grad, T-stadium og tumorstadium, samt koagulasjonsnekrose er avbildet i tabell 1. Alle parametere viste en signifikant korrelasjon (p<0.001) with="" mmp12="">

Kaplan-Meier-analyse viste at cRCC-pasienter som viste et svakt eller sterkt MMP12-ekspresjon hadde en betydelig kortere sykdomsfri overlevelse sammenlignet med de uten MMP12-ekspresjon (fig. 2). Den totale overlevelsesraten for 5-år for MMP12 sterke, svake positive og negative grupper var henholdsvis 52,8 prosent, 75,2 prosent og 95,3 prosent. Gjennomsnittlig overlevelse for pasienter med sterk MMP12(Matrise metalloproteinase 12)farging var 74 (61–87)±7 måneder, med en svak farging 105 (85–125) ± 10 måneder og med negativ farging 176 (164–188)±6 måneder, med total overlevelse på 154 (143–164) ±5 måneder. Univariate Cox regresjonsanalyse viste at tumorstørrelse, grad, T-klassifisering, nekrose og MMP12-positivitet var signifikant assosiert med postoperativ tumorprogresjon (alle p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">

Tabell 1 Assosiasjon av MMP12-ekspresjon med klinisk-patologiske parametere for konvensjonelle RCCer uten metastase på operasjonstidspunktet (n=736)

Fig. 2 Kaplan–Meier estimater av residivfri overlevelse i henhold til immunhistokjemi hos 736 pasienter uten metastatisk sykdom ved operasjonstidspunktet. Svak eller sterk MMP12(Matrise metalloproteinase 12)uttrykk gjenspeiler dens prognostiske verdi (s<>

Tabell 2 Multivariat analyse: uttrykk for MMP12(Matrise metalloproteinase 12)protein er en uavhengig prognostisk faktor som indikerer 2–3 ganger høyere risiko for tilbakefall av kreft (p Mindre enn eller lik 0.001; p Mindre enn eller lik 0,003)

Det er generelt akseptert at cRCC oppstår fra proksimale tubuli i nyrene, som er av mesodermal opprinnelse. Under nyreutvikling gjennomgår blastemale celler mesodermal til epitelial overgang (MET) for å danne polariserte celler i det proksimale rørsystemet. I svært ondartet sarkomatøs cRCC skjer den motsatte biologiske prosessen, dvs. EMT, som ikke bare resulterer i tap av den polariserte epitelkarakteren til tumorcellene, men også i tap av cellulær kontakt [4]. Samtidige endringer i tumormikromiljøet (TME), inkludert endringer i den ekstracellulære matrisen (ECM), kan bane vei for invasiv vekst og metastaser [8]. ECM er sammensatt av fibrillære og ikke-fibrillære proteiner, løselige ekstracellulære proteiner, cytokiner og ECM-nedbrytende enzymer som MMP12(Matrise metalloproteinase 12). Under metastasering bryter tumorceller gjennom basalmembranen som skiller dem fra TME, og invaderer derved TME og deretter blodårene. I denne komplekse prosessen spiller tumorassosierte fibroblaster og immunceller grunnleggende roller ved å produsere interleukiner, vekstfaktorer og matriksnedbrytende enzymer [9]. Tumorceller kan også modifisere sitt eget mikromiljø ved å produsere vekstfaktorer og matriksnedbrytende enzymer som MMP12. Siden MMP spiller en viktig rolle i metastatisk vekst av svulster, kan de være av prognostisk betydning [10]. MMP er kjent for å være involvert i normale fysiologiske prosesser som embryonal utvikling, sårheling og vevsremodellering, og for å støtte invasiv vekst og spredning av kreftceller [11, 12]. MMP12-ekspresjon har vist seg å være assosiert med progresjon av flere kreftformer [13–16]. I tillegg til sin rolle i å eliminere fysiske barrierer, kan MMP12 generere proangiogene faktorer som VEGF for å danne nye blodkar som er nødvendige for tumorvekst [8]. Motsatt har det blitt funnet at MMP12 kan ha en anti-tumorogen effekt gjennom hydrolyse av plasminogen for å danne den potente angiogenesehemmeren angiostatin [17–19]. Derfor kan MMP12 ha tumorigene så vel som antitumorogene effekter, avhengig av hvilken type vev som er involvert.

Her viser vi at MMP12 fungerer som en pro-tumorigen faktor i cRCC. MMP12(matrise metalloproteinase 12)uttrykk korrelerer signifikant med forekomsten av postoperativt RCC tilbakefall. MMP12-ekspresjon kan brukes for identifisering av pasienter med høy risiko for tumorprogresjon, for tett postoperativ overvåking og for å anvende målrettet terapi så tidlig som mulig. Nylig har det blitt vist at høy MMP12-ekspresjon kan være assosiert med progresjon av lungeadenokarsinom og at penfuridolbehandling kan begrense migrasjonen og metastatisk vekst av MMP12-uttrykkende tumorceller [20]. Vi foreslår at MMP12(Matrise metalloproteinase 12)kan også tjene som et terapeutisk mål for penfuridol i RCC.

Forfatterbidrag GK unnfanget og overvåket prosjektet og konstruerte TMA. BB utførte IHC-fargingen og analyserte resultatene ved hjelp av GK. MY utførte den statistiske analysen. BB, PL og DB skrev det første utkastet og GK gjennomgikk papiret. Alle forfattere har lest og samtykket til den innsendte versjonen av manuskriptet.

Finansiering Fri tilgangsfinansiering levert av University of Pécs. Denne studien ble støttet av et stipend fra det medisinske fakultetet, University of Pecs, Ungarn (PTE-AOK-KA-2018/41) til DB

Datatilgjengelighet Full data vil være tilgjengelig fra den korresponderende forfatteren på rimelig forespørsel.

Cistanche-nyresykdom symptomer

Erklæringer

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité Innsamlingen og bruken av alle vevsprøver for denne studien ble godkjent av den etiske komiteen ved University Pecs, Ungarn (nr. 5343/2014).

Erklæring om informert samtykke Informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter som var involvert i denne studien.

Interessekonflikt Forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikt.

Open Access Denne artikkelen er lisensiert under en Creative Commons Attribution 4.0 International License, som tillater bruk, deling, tilpasning, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium eller format, så lenge du gir passende kreditt til den opprinnelige forfatteren( s) og kilden, oppgi en lenke til Creative Commons-lisensen, og angir om endringer ble gjort. Bildene eller annet tredjepartsmateriale i denne artikkelen er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens med mindre annet er angitt i en kredittgrense til materialet. Hvis materiale ikke er inkludert i artikkelens Creative Commons-lisens og din tiltenkte bruk ikke er tillatt av lovbestemt regulering eller overskrider tillatt bruk, må du innhente tillatelse direkte fra opphavsrettsinnehaveren. For å se en kopi av denne lisensen, besøk http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Referanser

1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Global kreftstatistikk 2018: GLOBOCAN estimater av forekomst og dødelighet over hele verden for 36 kreftformer i 185 land. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)

2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance til systemiske midler inyre cellekarsinomforutsi og overvinne genomiske strategier vedtatt av tumor. Cancers 11, 830 (2019)

3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Epidemiologi og risikofaktorer for nyrekreft. Nat. Rev. Urol. 7, 245–257 (2010)

4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarcomatoidnyrecellekarsinomer et eksempel på epitel-mesenkymal overgang. J. Clin. Pathol. 64, 1088–1092 (2011)

5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metalloproteinaser: regulatorer av tumormikromiljøet. Cell 141, 52–67 (2010)

6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., Heidelberg-klassifiseringen avnyrecellesvulster. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)

7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (red.), The TNM Classification of Malignant Tumors, 8th den. (Wiley Blackwell, Oxford, 2017)

8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Role of tumor microenvironment in tumorigenese. J. Cancer 8, 761–773 (2017)

9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Ekstracellulær matrisestruktur. Adv. Drug Deliv. Rev. 97, 4–27 (2016)

10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Matrix metalloproteinases rolle i tumormikromiljø. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)

11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a oppregulerer matrix metalloproteinase-12 uttrykk og fremmer celleproliferasjon i hornhinneepitelceller under sårheling. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)

12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrix metalloproteinases: changing rolls in tumor progression and metastasis. Er. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)

13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Matrix metalloproteinase 12 fremmer tumorutbredelse i lungen. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)

14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown of MMP12(Matrise metalloproteinase 12)hemmer veksten og invasjonen av lungeadenokarsinomceller. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)

15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, Overekspresjon av MMP-familiemedlemmer fungerer som en prognostisk biomarkør for brystkreft pasienter: En systematisk oversikt og metaanalyse. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)

16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., Expression of matrix metalloproteinase{{1} } er korrelert med den ekstrakapsulære spredningen av tumor fra noder med metastase i plateepitelkarsinom i hode og nakke. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 270, 1137–1142 (2012)

17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrix metalloproteinaser genererer angiostatin: Effekter på neovaskularisering. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)

18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: En ny angiogenesehemmer som medierer undertrykkelsen av metastaser fra et Lewis-lungekarsinom. Cell 79, 315–328 (1994)

19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Mouse makrofag metalloelastase genoverføring til en murin melanom undertrykker primær tumorvekst ved å stoppe angiogenese. Clin. Cancer Res. 6, 1647–1654 (2000)

20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Blocking MMP12-modulert epitel-mesenkymal overgang ved å gjenbruke penfuridol begrenser lungeadenokarsinom metastase via uPA/uPAR/TGFb/AKT-vei. Celle. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)

Publisher's Note Springer Nature forblir nøytral med hensyn til jurisdiksjonskrav i publiserte kart og institusjonelle tilknytninger.