Mål for kronisk nyresykdom og risiko for hendelse perifer arteriesykdom: En samarbeidende metaanalyse av individuelle deltakerdata

Abstrakt

Bakgrunn– Noen bevis tyder på detkronisknyresykdomer en risikofaktor for perifer arteriesykdom i nedre ekstremitet. Vi hadde som mål å kvantifisere de uavhengige og felles assosiasjonene mellom to mål for kronisk nyresykdom (estimert glomerulær filtrasjonshastighet [eGFR] og albuminuri) med forekomsten av perifer arteriesykdom.

Metoder—I denne samarbeidende metaanalysen av internasjonale kohorter inkludert iKroniskNyreSykdomPrognose Consortium (baseline-målinger oppnådd mellom 1972 og 2014) med baseline-målinger av eGFR og albuminuri, minst 1000 deltakere (dette kriteriet ikke brukt på kohorter som utelukkende registrerer pasienter med kronisk nyresykdom), og minst 50 hendelser med perifer arteriesykdom, analyserte vi voksne deltakere uten perifer arteriesykdom ved baseline på individuelt pasientnivå med Cox proporsjonale faremodeller for å kvantifisere assosiasjoner av kreatininbasert eGFR, urin albumin-til-kreatinin ratio (ACR) og dipstick proteinuri med forekomst av perifer arteriesykdom (inkludert sykehusinnleggelse med diagnosen perifer arteriesykdom, claudicatio intermittens, revaskularisering av beina og amputasjon av beina). Vi vurderte diskrimineringsforbedring gjennom c-statistikk.

Funn—Vi analyserte {{0}} individer uten en historie med perifer arteriesykdom ved baseline fra 21 kohorter. 18 261 tilfeller av perifer arteriesykdom ble registrert under oppfølging på tvers av kohorter (median oppfølging var 7·4 år [IQR 5·7–8·9], område 2·0–15·8 år på tvers av kohorter ). Bådekronisknyresykdommålinger var uavhengig assosiert med forekomsten av perifer arteriesykdom. Sammenlignet med en eGFR på 95 mL/min per 1,73 m2, var justerte hazard ratios (HRs) for hendelsesstudiespesifikk perifer arteriesykdom 1,22 (95 prosent KI 1,14–1,30) ved en eGFR på 45 mL /min per 1·73 m2 og 2·06 (1·70–2·48) ved en eGFR på 15 mL/min per 1·73 m2. Sammenlignet med en ACR på 5 mg/g, var justert HR for hendelsesstudiespesifikk perifer arteriesykdom 1,50 (1,41–1,59) ved en ACR på 30 mg/g og 2,28 (2,12 –2·44) ved en ACR på 300 mg/g. Justert HR ved en ACR på 300 mg/g versus 5 mg/g var 3,68 (95 prosent KI 3,00–4,52) for en benamputasjon. eGFR og albuminuri bidro multiplikativt (f.eks. justert HR 5·76 [4·90–6·77] for tilfeldig perifer arteriesykdom og 10·61 [5·70–19·77] for amputasjon i eGFR<30 ml/min="" per="" 1·73="" m2="" plus="" acr="" ≥300="" mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" 2+="" or="" higher="" vs="" egfr="" ≥90="" ml/min="" per="" 1·73="" m2="" plus="" acr=""><10 mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" negative).="" both="" egfr="" and="" acr="" significantly="" improved="" peripheral="" artery="" disease="" risk="" discrimination="" beyond="" traditional="" predictors,="" with="" a="" substantial="" improvement="" in="" the="" prediction="" of="" amputation="" with="" acr="" (difference="" in="" c-statistic="" 0·058,="" 95%="" ci="" 0·045–0·070).="" patterns="" were="" consistent="" across="" clinical="">

Tolkning– Til og med mild til moderatkronisknyresykdomga økt risiko for perifer arteriesykdom, med en sterk sammenheng mellom albuminuri og amputasjon. Klinisk oppmerksomhet bør rettes mot utviklingen av symptomer og tegn på perifer arteriesykdom hos personer med alle stadier av kronisk nyresykdom.

Finansiering—American Heart Association, US NationalNyreFoundation og NIDDK

Cistanche, som vi alle vet, er kinesisk urtemedisin, som har effekten av å styrke nyrene og styrke yangen.Cistancheer en rolig og varmende urt, og det er et godt produkt for menn for å styrke nyrene og afrodisiakum!

Cistancheer en ingrediens som effektivt kan forbedre seksuell funksjon, noe som er til stor fordel for mannlige reproduktive organer, og styrkende for hjernen og nyrene. Etter moderne farmakologisk forskning ble det funnet at den viktigste aktive ingrediensen iCistanchekan øke hastigheten til menneskelige nyreceller flere ganger. I følge musetesten i "Chinese Patent Medicine" 2020 Issue 08, er det bekreftet atCistanchekan motvirke testikkelatrofi og mannlig hormonreduksjon hos mus. De negative effektene førte til betydelig forkortet ereksjonslatens og betydelig økt spermantall viste også en modulerende effekt på hypothalamus-hypofyse-binyrefunksjonen. Langsiktig forbruk avCistanchekan konsolidere roten og gi næring til yang, gi næring til yin og fylle på yang.

I tillegg til å gi næring tilnyrer, Cistanchedeserticola, som har samme opphav som medisin og mat, kan også bedre kvinners uregelmessige menstruasjon, nummenhet i lemmer, og korsryggplager pga.nyremangel. Eldre mennesker som er skrøpelige og syke kan også forbedre fysisk motstand ved å supplere Cistanche deserticola, styrke hjernen og forbedre intelligensen. For personer med forstoppelse forårsaket av qi-mangel er effekten også svært betydelig.

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa forhindrer nyresykdom, klikk her for å få prøven

Nedre ekstremitet perifer arteriesykdom (PAD) rammer 8–10 millioner voksne i USA1 og mer enn 200 millioner voksne rundt om i verden.2 Dens utbredelse økte med 24 prosent globalt det siste tiåret.2 PAD øker risikoen for uønskede kliniske utfall3 ,4 og svekker funksjonen i nedre ekstremiteter.5 PAD er spesielt viktig for de som er i hemodialyse, og hendelsesfrekvensen (~400 per 1,{14}} pasientår) er faktisk mye høyere enn for koronar hjertesykdom og hjerneslag (~100–150 per 1,000 pasientår) i denne kliniske populasjonen.6 Flere tidligere studier har undersøkt sammenhengen mellom milde og moderate stadier avkronisk nyresykdom(CKD) med PAD.7–14 Imidlertid var de fleste av dem tverrsnitt7–10 og/eller undersøkt en av de tonyretiltak for å definere og stadie CKD, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) eller albuminuri,9–12, men ikke begge deler. Denne typen begrensede bevis kan ha bidratt til manglende inkludering av CKD blant risikofaktorene for PAD i 2016-retningslinjene for PAD fra American Heart Association (AHA) og American College of Cardiology (ACC).15 Derfor siktet vi å kvantifisere de uavhengige og felles assosiasjonene av eGFR og albuminuri med fremtidig risiko for PAD ved å bruke data fra 817 084 voksne innenfor 21 kohorter i CKD Prognosis Consortium (CKD-PC).16 Disse rike dataene gjorde det mulig for oss å også evaluere prediksjonsforbedring av PAD med disse CKD-tiltakene og utforske flere forskjellige typer PAD som benamputasjon og revaskularisering.

Metoder

Studievalg

Detaljer om CKD-PC er beskrevet andre steder.16, 17 Kort fortalt er CKD-PC et internasjonalt konsortium som tar sikte på å fremskaffe bevis som kan forbedre forebygging og håndtering av CKD og består for tiden av over 70 potensielle kohorter inkludert deltakere fra 40 land/regioner med data om eGFR, albuminuri og kliniske utfall. Denne nåværende studien brukte data fra 9 generelle befolkningskohorter, 8 grupper av personer med høy risiko for kardiovaskulær sykdom (som diabetes mellitus), og 4 kohorter som utelukkende registrerer pasienter med CKD. Disse prospektive studiene hadde data om hendelses-PAD, mens andre kohorter i CKD-PC ikke hadde det. Denne studien ble godkjent for bruk av avidentifiserte data av Institutional Review Board ved Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, og behovet for informert samtykke ble frafalt.

Kohorter med baseline-målinger av eGFR og albuminuri, minst 1000 deltakere (ikke brukt på kohorter som fortrinnsvis registrerer individer med CKD), og minst 50 PAD-hendelser var kvalifisert for inkludering. Overføring av individuelle deltakerdata eller standardisert analyse av utdata for metaanalyse fant sted mellom juli 2015 og januar 2017, med baseline-målinger i løpet av 1972–2014.

Variabler ved baseline

GFR ble først og fremst estimert av den CKD-EPI kreatininbaserte ligningen,18 siden serumkreatinin er den mest brukte filtreringsmarkøren i klinisk praksis.19 Imidlertid, som en sekundær analyse, utforsket vi eGFR basert på CKD-EPI cystatin-c ligningen i seks studier med relevante data, da dette har vist et sterkere forhold til kliniske utfall enn kreatininbasert eGFR.20 For albuminuri, som anbefalt av CKD-retningslinjene,21 foretrakk vi urin albumin-til-kreatinin ratio (ACR), men semi -kvantitativ vurdering av proteinuri ved hjelp av en peilepinnetest ble også akseptert.16

Vi definerte følgende faktorer i AHA/ACC Pooled Cohort Equations22 som tradisjonelle aterosklerotiske risikofaktorer: alder, kjønn, rase (svarte vs. ikke-svarte), røykestatus (nåværende vs. tidligere/aldri), systolisk blodtrykk, antihypertensiv medisin bruk, og diabetes (definert som fastende glukose Større enn eller lik 7,0 mmol/L, ikke-fastende glukose Større enn eller lik 11,1 mmol/L, hemoglobin A1c Større enn eller lik 6,5 prosent , bruk av antidiabetiske legemidler, eller selvrapportert diabetes) og nivåer av total- og høydensitetslipoproteinkolesterol. En historie med en annen kardiovaskulær sykdom (CVD) (koronar hjertesykdom, hjerneslag og hjertesvikt) var ikke et eksklusjonskriterium og ble behandlet som en kovariat i vår studie. Vi tok denne tilnærmingen siden risikofaktorprofiler ikke nødvendigvis er de samme mellom PAD og andre CVDer. For eksempel er røyking og diabetes spesielt sterke prediktorer for PAD.1 Det er også noen få unike aspekter for PAD-evaluering og -overvåking (f.eks. ankel-brachial indeks og fotundersøkelse).2,23 Faktisk et tidligere risikoprediksjonsverktøy for ny utvikling av claudicatio intermittens fra Framingham Heart Study inkorporerer en historie med koronar hjertesykdom som en prediktor.24

PAD-resultater

Gitt heterogen litteratur om hvordan man definerer hendelses-PAD,11, 12,24–26, undersøkte vi følgende definisjoner av PAD: 1. Studiespesifikk PAD (omfattende definert i hver studie basert på ICD-koder eller selvrapportering av PAD-diagnose, revaskularisering av ben , amputasjon av beina, claudicatio intermittens eller gjentatt ankel-brachial indeks som tilgjengelig); 2. PAD-relaterte sykehusinnleggelser (ICD-9 koder 440.2 [aterosklerose av innfødte arterier i ekstremitetene] og 440.4 [kronisk total okklusjon av arterie i ekstremitetene] eller tilsvarende i ICD-10); 3. Legrevaskularisering (ICD-9 koder 38.18 [endarterektomi, arterier i nedre ekstremiteter], 39.25 [aorta-iliac-femoral bypass], 39.29 [annen perifer vaskulær shunt eller bypass], 39.50 [angioplastikk av andre kar ] eller egenrapportering); og 4. Benamputasjon (ICD-koder 84.1x [amputasjon av underekstremitet]). Vedlegg 1 (vedlegg s. 3– 5) beskriver eventuelle avvik i definisjoner for hvert årskull.

statistiske analyser

Analyser var begrenset til personer i alderen 18 år eller eldre uten en historie med PAD ved baseline. Vi ekskluderte alle personer med manglende verdier for eGFR, albuminuri eller tradisjonelle risikofaktorer ved baseline.18 Vi inkluderte imidlertid noen få studier som systematisk manglet data om noen tradisjonelle risikofaktorer (detaljer om en eller noen få manglende variabler i noen kohorter kan være finnes i vedlegg s. 6–7). Alle estimater ble først innhentet innenfor hver kohort og deretter meta-analysert av en fasteffektmodell, med antall hendelser i hver kohort som vekter, for å ha konsistente vekter mellom analysen av risikoforhold og risikoprediksjon.18,27 Meta- analyser ble utført for analyser med estimater fra større enn eller lik 3 kohorter.

Ved å bruke Cox proporsjonale faremodeller, kvantifiserte vi først assosiasjonene til eGFR og albuminuri med PAD-utfall i den generelle befolkningen og høyrisikokohorter etter å ha justert for hverandre og tradisjonelle risikofaktorer. eGFR og ACR ble modellert ved lineære splines med knuter ved henholdsvis 30, 45, 60, 75 og 90 ml/min/1,73 m2 og 10, 30 og 300 mg/g. eGFR 95 ml/min/1,73m2 og ACR 5 mg/g ble satt som referanse.18 ACR ble log-transformert, i likhet med alle kontinuerlige tradisjonelle risikofaktorer.22,28 Vi brukte Zellners tilsynelatende urelaterte regresjon29 for å evaluere om assosiasjonene til eGFR og ACR med forskjellige definisjoner av PAD var signifikant forskjellige eller ikke. Vi kvantifiserte også PAD-risiko etter krysskategorier av eGFR og albuminuri i sammenheng med det nye internasjonale CKD-stadiesystemet.21 For denne analysen av krysskategorier av CKD-tiltak, som tidligere gjort, 28,30 kombinerte vi ACR<10, 10–29,="" 30–299,="" and="" ≥300="" mg/g="" and="" dipstick="" proteinuria,="" negative="" (reference),="" ±="" (trace),="" 1+,="" and="" ≥2+,="" respectively.="" the="" same="" categories="" of="" dipstick="" proteinuria="" were="" used="" when="" the="" general="" population="" and="" high-risk="" cohorts="" with="" data="" on="" dipstick="" were="" explored="" in="" other="">

Deretter utførte vi undergruppeanalyser etter alder, kjønn, rase og historie med diabetes, hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk større enn eller lik 140 mmHg, diastolisk blodtrykk større enn eller lik 90 mmHg, eller bruk av antihypertensive medisiner) , bruk av statiner og CVDs. Interaksjonen ble testet ved bruk av meta-regresjon for gjennomsnittlige koeffisienter for spline-termer vektet på antall hendelser i hver studie (for eGFR, kun ryggradsledd<90 ml/min/1.73m2="" were="" taken="" into="" account).="" we="" also="" separately="" analyzed="" the="" subpopulation="" with="" ckd="" including="" participants="" with="" low="" egfr=""><60 ml/min/1.73m2="" or="" high="" albuminuria="" (acr="" ≥30="" mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" ≥1+)17="" from="" the="" general="" population="" and="" high-risk="" cohorts="" and="" all="" participants="" in="" the="" four="" ckd="" cohorts.="" for="" the="" analysis="" of="" the="" ckd="" population,="" egfr="" 50="" ml/min/1.73m2="" and="" acr="" 100="" mg/g="" were="" set="" as="" a="" reference,="" and="" dipstick="" proteinuria="" was="" categorized="" into="" negative/trace="" (reference),="" 1+,="" 2+,="" and="" ≥3+,="" as="" done="">

Next, we estimated the difference in Harrell's c-statistics,32 a parameter of risk discrimination accounting for censoring, between prediction models that included or excluded kidney measures (eGFR, albuminuria, or both). To mitigate the methodological advantage for kidney measures having several spline terms, in these prediction analyses, eGFR was modeled with two linear terms with a knot at 60 ml/min/1.73m2, as previously done.18

All models showed good calibration according to the visual evaluation of predicted vs. observed risk in the vast majority of cohorts.33 The assessment of heterogeneity was based on the I2 statistic and the χ2 test. Random-effects meta-regression analysis was performed to explore sources of heterogeneity when heterogeneity was high (I2 statistic >75 prosent 34). Alle analyser ble utført med Stata/MP 13 (www.stata.com), og en P-verdi<0.05 was="" considered="" statistically="">

Finansieringskildens rolle

Finansierne hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, analyse, datatolkning eller skriving av rapporten. KM hadde full tilgang til alle analyser og alle forfattere hadde endelig ansvar for beslutningen om å sende inn for publisering, informert av diskusjoner med samarbeidspartnere.

Resultater

Studieegenskaper

Totalt 817 084 individer uten PAD-historie, med en gjennomsnittsalder på 54 (SD 12) år, ble fulgt i en median på 7,4 år (tabell 1). Totalt sett var 33 prosent diabetikere og 9 prosent hadde en historie med hjerte- og karsykdommer. Prevalensen av eGFR<60 ml/min/1.73m2="" and="" high="" albuminuria="" were="" 17%="" and="" 5%="" in="" general="" population="" cohorts,="" 14%="" and="" 20%="" in="" high-risk="" cohorts,="" and="" 84%="" and="" 66%="" in="" ckd="" cohorts,="" respectively.="" during="" follow-up,="" 18,261="" incident="" cases="" of="" pad="" based="" on="" study-specific="" definitions="" were="" reported="" across="" all="" cohorts,="" 8,014="" cases="" of="" pad-related="" hospitalizations="" from="" 8="" cohorts,="" 2,549="" cases="" of="" leg="" revascularization="" from="" 10="" cohorts,="" and="" 1,754="" cases="" of="" leg="" amputation="" from="" 7="">

Uavhengige foreninger av eGFR og albuminuri med hendelses-PAD-utfall

Den justerte risikoen for hendelses-PAD var stort sett konstant over eGFR 60 ml/min/1,73 m2 og økte jevnt under eGFR 60 ml/min/1,73 m2, med en lignende risikogradient på tvers av de fire definisjonene av PAD (Figur 1A–1D). Sammenlignet med eGFR 95 ml/min/1,73 m2, var fareforholdet (HR) for hendelsesstudiespesifikk PAD 1,22 (95 prosent KI, 1,14–1,30) ved eGFR 45

ml/min/1,73m2, 1,68 (1,52–1.86) ​​ved eGFR 30 ml/min/1,73m2, og 2,06 (1,70–2,48) ved eGFR 15 ml/min/1,73m2 (Figur 1A). Risikogradienten var litt brattere for eGFR basert på cystatin enn når den var basert på serumkreatinin under<90 ml/min/1.73m2="" (appendix="" p="" 11),="" although="" we="" were="" able="" to="" only="" meta-analyze="" study-specific="" pad="" due="" to="" limited="" availability="" of="" cystatin="">

Assosiasjonene mellom ACR og PAD-utfall var generelt lineære på log-log-skalaen (Figur 1E–1H), med betydelig økt risiko selv innenfor området under gjeldende kliniske terskel for abnormitet (<30 mg/g).="" compared="" to="" acr="" 5="" mg/g,="" the="" hr="" of="" incident="" study-specific="" pad="" was="" 1.10="" (95%="" ci,="" 1.06–1.14)="" at="" acr="" 10="" mg/g,="" 1.50="" (1.41–1.59)="" at="" acr="" 30="" mg/g,="" and="" 2.28="" (2.12–2.44)="" at="" acr="" 300="" mg/g="" (figure="" 1e).="" the="" risk="" relationship="" appeared="" largely="" similar="" for="" study-specific="" pad,="" pad-related="" hospitalizations="" (figure="" 1f),="" and="" leg="" revascularization="" (figure="" 1g)="" but="" was="" steepest="" for="" leg="" amputation="" (figure="" 1h).="" for="" example,="" the="" adjusted="" hr="" at="" acr="" 300="" mg/g="" vs.="" 5="" mg/g="" was="" 3.68="" (95%="" ci="" 3.00–4.52)="" for="" a="" leg="" amputation="" and="" ~2.5="" for="" the="" other="" three="" outcomes.="" moreover,="" the="" adjusted="" hr="" of="" leg="" amputation="" for="" log-acr="" as="" a="" linear="" term="" was="" significantly="" greater="" than="" that="" of="" study-specific="" pad="" (p=""><0.001 by="" the="" seemingly="" unrelated="">

Although qualitatively consistent associations were seen in most cohorts, we observed high heterogeneity (I2 statistic >75 prosent ) for HR ved eGFR 45 vs. 95 ml/min/1,73m2 for studiespesifikk PAD og PAD-relatert sykehusinnleggelse (vedlegg s 12). Men i meta-regresjonsanalysene så ingen av kovariatene ut til å forklare forskjellen i HR på tvers av studier (vedlegg s 27). HR ved ACR 30 vs. 5 mg/g viste ikke høy heterogenitet i noen PAD-utfall (vedlegg s. 13). Når det gjelder undergrupper, selv om statistisk signifikante interaksjoner ble observert i noen kombinasjoner av PAD-definisjoner og undergrupper (vedlegg s. 14–20), var CKD-tiltak generelt assosiert med økt risiko for hendelse av PAD i hver undergruppe som ble testet. Lignende mønstre ble sett da vi analyserte CKD-populasjonen (vedlegg s 21).

Joint Associations of eGFR and Albuminuria with Incident PAD Outcomes

Vi bekreftet multiplikative bidrag av eGFR og albuminuri til økt PAD-risiko ved å modellere deres krysskategorier i de generelle/høyrisikokohortene inkludert de med dipstick-proteinuri (figur 2). Uavhengig av PAD-definisjon ble den høyeste risikoen observert i kategorien alvorlig redusert eGFR<30 ml/min/1.73m2="" plus="" severely="" elevated="" acr="" ≥300="" mg/g,="" with="" hrs="" of~6="" to="" 11="" compared="" to="" the="" reference="" category="" ofegfr="" ≥90="" ml/min/="" 1.73m2="" plus="" acr=""><10 mg/g="" or="" negative="" dipstick="" proteinuria.="" the="" categories="" with="" mild="" to="" moderate="" abnormality="" of="" both="" egfr="" (30–59="" ml/min/1.73m2)="" and="" acr="" (30–299="" mg/g)="" showed="" 2.1–4.4="" times="" higher="" risk="" of="" pad="" outcomes.="" lower="" egfr="" and="" higher="" acr="" were="" associated="" with="" increased="" risk="" of="" pad="" even="" when="" the="" other="" ckd="" measure="" was="" normal="" (e.g.,="" egfr="" 30–59="" ml/min/1.73m2="" showed="" an="" hr="" of="" 1.2–2.4="" even="" when="" acr=""><10 mg/g;="" and="" acr="" 30–299="" mg/g="" showed="" an="" hr="" of="" 1.8–2.2="" even="" when="" egfr="" ≥90="" ml/min/1.73m2).="" generally,="" similar="" patterns="" were="" found="" when="" we="" analyzed="" the="" ckd="" population="" (appendix="" p="">

Forbedring i risikoprediksjon av PAD med nyretiltak

C-statistikk basert på tradisjonelle risikofaktorer varierte fra 0.750 til 0.772 på tvers av de fire PAD-utfallene i de generelle og høyrisikokohortene med ACR-data (figur 3) . Tillegget av CKD-tiltak forbedret PAD-risikodiskriminering betydelig utover tradisjonelle risikofaktorer. For alle PAD-utfall var forbedringen i risiko mer tydelig med ACR enn med eGFR (f.eks. Δc-statistikk: 0.018 [95 prosent CI, 0.{{17 }}15–0.020] vs. 0.010 [0.008–0.011] for studiespesifikk PAD). Forbedringen var spesielt tydelig for en benamputasjon ved tilsetning av ACR, med Δc-statistikk 0,058 (95 prosent CI 0,045–0,070). Vi så noen inkrementelle forbedringer i c-statistikk når eGFR og ACR ble lagt til samtidig. Den større risikoforbedringen med ACR over eGFR ble også sett når cystatin C ble tatt som filtreringsmarkør i stedet for serumkreatinin (vedlegg s 23).

For å sammenligne bidragene fra nyretiltakene og tradisjonelle risikofaktorer til PAD-risiko, la vi hver av dem etter tur til demografiske prediktorer (alder, kjønn og rase) (figur 4). De tradisjonelle risikofaktorene, diabetes og en historie med andre hjerte-kar-sykdommer var konsekvent de sterkeste prediktorene. Merk at ACR konsekvent forbedret risikoprediksjonen mer enn disse to potente prediktorene uavhengig av PAD-utfall. Bidraget fra eGFR til risikoprediksjon av PAD var lik eller litt større enn tradisjonelle risikofaktorer andre enn diabetes og historie med CVD. Risikodiskrimineringsforbedringen av PAD ble bekreftet med en peilepinne, men ikke så mye som ACR-data (vedlegg s. 24–25). Da vi undersøkte CKD-populasjonen, var mønsteret for bidragene fra eGFR, ACR og tradisjonelle risikofaktorer til PAD-risikoprediksjon stort sett likt (vedlegg s. 26), med ACR som en av de mest potente prediktorene.

Diskusjon

Denne internasjonale, samarbeidende metaanalysen av data på individnivå i ~0.8 millioner individer fri for PAD ved baseline viser at både eGFR og ACR var uavhengig assosiert med fremtidig risiko for PAD. Selv mild til moderat CKD ga en 1,5 til 4 ganger høyere risiko for PAD utover tradisjonelle risikofaktorer. For ACR observerte vi en risikogradient selv innenfor området som for øyeblikket anses som normalt eller lett forhøyet (dvs.<30 mg/g).21="" the="" associations="" were="" largely="" consistent="" across="" different="" cohorts="" as="" well="" as="" key="" demographic="" and="" clinical="" subgroups="" such="" as="" those="" with="" vs.="" without="" diabetes="" or="" hypertension.="" reflecting="" their="" strong="" associations,="" both="" kidney="" measures="" improved="" the="" prediction="" ofpad="" risk="" beyond="" traditional="" risk="" factors,="" with="" more="" evident="" improvements="" with="" acr="" than="" with="" egfr.="" it="" is="" noteworthy="" that="" the="" contribution="" of="" these="" kidney="" measures="" (particularly="" acr)="" to="" pad="" risk="" prediction="" was="" greater="" than="" or="" similar="" to="" any="" modifiable="" traditional="" risk="" factors="" including="" diabetes="" and="" history="" of="" cvds.="" of="" interest,="" acr="" substantially="" improved="" the="" prediction="" of="" leg="">

Selv om de fleste tidligere studier ikke har analysert CKD-PAD assosiasjonen på langs med både eGFR og albuminuri,7–12 har to tidligere undersøkelser av Bello et al.13 og Garimella et al.14 gjort det. Imidlertid inkluderte de tidligere individer med en historie med PAD ved baseline og brukte en bred definisjon av PAD inkludert aterosklerotiske hendelser utover lavere ekstremiteter som aortaaneurisme og nyrearteriestenose.13 Sistnevnte pleide å falle i ABI under Mindre enn eller lik til 0.9 som en utfallsvariabel.14 Derfor utvidet studien vår til klinisk PAD i nedre ekstremitet inkludert en amputasjon av beina. Andre unike aspekter ved vår studie inkluderer en metaanalyse av data på individnivå (for det meste upubliserte data), en samarbeidsundersøkelse av internasjonale kohorter, omfattende undergruppeanalyser og en sofistikert evaluering av c-statistikk.

Samlet sett antyder resultatene våre viktige patofysiologiske bidrag fra CKD til utviklingen av PAD utover tradisjonelle risikofaktorer, selv om den nåværende studien ikke er designet for å belyse mekanismer. Ikke desto mindre er det verdt å understreke at begge CKD-tiltakene bidro til PAD-risiko selv blant de uten diabetes eller hypertensjon, noe som tyder på at eGFR og albuminuri ikke bare er endeorganskademarkører for disse tradisjonelle aterosklerotiske risikofaktorene. Faktisk er det flere plausible mekanismer som knytter CKD til PAD, som inkluderer, men er ikke begrenset til, aktivering av renin-angiotensin-systemet, oksidativt stress, betennelse, hyperkoagulabilitet, unormal kalsium-fosfatmetabolisme, økning av lipoprotein(a), og akkumulering av uremiske toksiner.35 I tillegg er albuminuri knyttet til endotelial dysfunksjon og/eller mikrovaskulær skade.36 Dette aspektet kan forklare albuminuriens spesielt sterke bidrag til risikoen for benamputasjon. Utviklingen av kritisk lemmeriskemi som en alvorlig form for PAD har blitt antydet å skyldes en kompromittert mikrosirkulasjon som resulterer i svekket kollateraldannelse og sårheling.37,38

Det er bemerkelsesverdig at høyere ACR var assosiert med hendelses-PAD selv innenfor området som for tiden anses som normalt eller lett forhøyet (dvs.<30 mg/g).21="" this="" pattern="" was="" seen="" also="" for="" other="" cardiovascular="" outcomes="" (e.g.,="" cardiovascular="" mortality,="" coronary="" heart="" disease,="" and="" heart="" failure),18,28="" making="" some="" experts="" propose="" a="" lower="" threshold="" of="" "elevated"="" albuminuria.39="" decisions="" on="" thresholds="" for="" albuminuria="" should="" involve="" comprehensive="" consideration="" about="" the="" distribution="" of="" a="" relevant="" biomarker="" in="" the="" target="" population,="" the="" need="" of="" age-="" or="" sex-specific="" thresholds,="" contribution="" to="" clinical="" outcomes,="" and="" cost-effectiveness="" of="" clinical="" management="" triggered="" by="" identifying="" "abnormal"="" values="" of="" that="" biomarker.28,40–42="" in="" terms="" of="" distribution,="" 19.1%="" of="" participants="" in="" our="" general="" population="" cohorts="" had="" acr=""><10 mg/g.="" nonetheless,="" it="" seems="" worth="" paying="" attention="" to="" any="" future="" evidence="" informing="" this="" important="" issue,="" particularly="" the="" cost-effectiveness="" of="" any="" interventions="" targeting="" mildly="" elevated="" acr="" below="" 30="">

Den sterke assosiasjonen mellom CKD og PAD er kanskje ikke overraskende siden CKD noen ganger blir sett på som en ekvivalent aterosklerotisk sykdom når det gjelder prognose,43 men vår studie har kliniske implikasjoner siden det er unike aspekter ved diagnostisering og behandling av PAD. Selv om AHA/ACC 2016-retningslinjen for PAD ikke spesifiserer CKD som en risikofaktor for PAD,15 indikerer resultatene våre at individer med CKD selv i milde til moderate stadier kan berettige klinisk oppmerksomhet til bentegn og symptomer på PAD. Årlig fotpleie anbefales for tiden hos pasienter med diabetes,23, men overholdelse av denne anbefalingen er bare ~30 prosent .44 Som det første skrittet for å forbedre denne lave etterlevelsen, kan de med både diabetes og CKD (spesielt når albuminuri er tilstede) være et rimelig mål for å sterkt oppmuntre regelmessig fotpleie. Fra et praktisk synspunkt er det viktig at vurdering av nyrefunksjon og albuminuri allerede anbefales hos pasienter med diabetes så vel som hos de med hypertensjon.21,23,45 I disse kliniske populasjonene bør derfor CKD-målene lett tilgjengelig for å klassifisere risikoen for PAD. Dessuten har noen få grupper foreslått prediksjonsmodeller for PAD-risiko for den generelle befolkningen,24,33, men ingen av disse tar hensyn til CKD-tiltak. I denne sammenhengen er det viktig at CKD måler forbedret PAD-prediksjon selv blant individer uten diabetes eller hypertensjon i vår studie.

Selv om dette er den mest omfattende studien som hittil er utført for den potensielle assosiasjonen av CKD med hendelse PAD, bør resultatene tolkes med passende forsiktighet. Som nevnt varierte definisjonene av PAD-utfall på tvers av kohorter. I tillegg kan noen definisjoner (f.eks. klinisk diagnose og sykehusinnleggelse for PAD inkludert som en del av studiespesifikk PAD i flere studier) være utsatt for skjevhet, spesielt blant avansert CKD. Ikke desto mindre er det viktig at resultatene var konsistente på tvers av forskjellige PAD-utfall, inkludert et hardere resultat av benamputasjon. Tilsvarende var metodene som ble brukt for å vurdere kreatinin, albuminuri og tradisjonelle risikofaktorer ikke nødvendigvis konsistente på tvers av kohorter, selv om vi standardiserte definisjonene deres så mye som mulig (vedlegg s. 6–7). Vår studiepopulasjon besto hovedsakelig av hvite og svarte, og derfor er bekreftende undersøkelse nødvendig for andre rase/etniske grupper. I likhet med alle andre observasjonsstudier, kan gjenværende forvirring på grunn av uevaluerte potensielle forstyrrelser (f.eks. fysisk aktivitet) ha oppstått.

Som konklusjon ga selv mild til moderat CKD ~1,5–4 ganger høyere risiko for PAD utover og over tradisjonelle aterosklerotiske risikofaktorer. Albuminuri-amputasjonsforholdet var bemerkelsesverdig sterkt. Våre resultater tyder på at klinisk oppmerksomhet bør rettes mot utviklingen av bensymptomer og kliniske tegn på PAD hos personer med alle stadier av CKD.

Kunihiro Matsushita, MD, PhD,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD

Shoshana H. Ballew, PhD,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD

Prof Josef Coresh, MD, PhD,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD

Panel: Forskning i kontekst

Bevis før denne studien

Nedre ekstremitet perifer arteriesykdom (PAD) er en viktig komplikasjon for pasienter i hemodialyse, og hendelsesraten er faktisk mye høyere enn for koronar hjertesykdom og hjerneslag i denne kliniske populasjonen. For mindre alvorlige stadier av kronisk nyresykdom (CKD) har flere tidligere studier undersøkt risikoen for PAD, men de fleste av dem var tverrsnitt og/eller undersøkt ett av de to nyretiltakene for å definere og stadie CKD, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) eller albuminuri, men ikke begge deler. Denne typen begrensede bevis kan ha bidratt til mangelen på inkludering av CKD blant risikofaktorene for PAD i 2016-retningslinjene for PAD fra American Heart Association og American College of Cardiology.

Merverdi av denne studien

Denne datametaanalysen på individnivå, med 18 261 hendelser med PAD fra 0,8 millioner deltakere fra 21 kohorter, undersøkte perspektivet og uavhengige assosiasjoner til eGFR og albuminuri med fremtidig risiko for perifer arteriesykdom (PAD). Vi observerte at både redusert eGFR og albuminuri var uavhengig assosiert med fremtidig risiko for PAD. Selv mild til moderat CKD ga 1,5 til 4 ganger høyere risiko for PAD utover tradisjonelle risikofaktorer. Følgelig forbedret begge nyretiltakene prediksjonen av PAD-risiko utover tradisjonelle risikofaktorer, med mer tydelige forbedringer med albuminuri enn med eGFR. Av interesse var albuminuri spesielt sterkt assosiert med risikoen for benamputasjon og forbedret risikoprediksjonen betydelig.

Implikasjoner av alle tilgjengelige bevis

Resultatene våre indikerer at individer med CKD selv i milde til moderate stadier kan garantere klinisk oppmerksomhet til tegn og symptomer på PAD. Årlig fotpleie anbefales for tiden hos pasienter med diabetes, men etterlevelsen av denne anbefalingen er lav. Som det første trinnet for å forbedre denne lave etterlevelsen, kan de med både diabetes og CKD (spesielt når albuminuri er tilstede) være et rimelig mål for å sterkt oppmuntre regelmessig fotpleie. Fra et praktisk synspunkt er det viktig at vurdering av nyrefunksjon og albuminuri allerede anbefales hos pasienter med diabetes så vel som hos de med hypertensjon. Derfor, i disse kliniske populasjonene, bør CKD-tiltakene være lett tilgjengelige for å klassifisere risikoen for PAD.

Tilleggsmateriale

Se nettversjonen på PubMed Central for tilleggsmateriell.

Anerkjennelser

Finansiering: CKD-PC Data Coordinating Center finansieres delvis av et programstipend fra US National Kidney Foundation og National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (R01DK100446-01). Denne spesifikke studien ble støttet av et stipend fra American Heart Association (#14CRP20380886). En rekke kilder har støttet påmelding og datainnsamling inkludert laboratoriemålinger og oppfølging i samarbeidskohortene til CKD-PC. Disse finansieringskildene inkluderer offentlige etater som nasjonale institutter for helse og medisinske forskningsråd samt stiftelser og industrisponsorer oppført på vedlegg s. 9–10. Finansierne hadde ingen rolle i utformingen og gjennomføringen av studien; innsamling, styring, analyse og tolkning av dataene; forberedelse, gjennomgang eller godkjenning av manuskriptet; og beslutning om å sende inn manuskriptet for publisering.

Bidragsytere:

KM, JC, RTG, CPK, VS og MW unnfanget studiekonseptet og -designet. KM, SHB, JC og CKD-PC-etterforskerne/-samarbeidspartnerne som er oppført nedenfor, innhentet dataene. KM og Data Coordinating Center-medlemmene oppført nedenfor analyserte dataene. Alle forfattere deltok i tolkningen av dataene. KM, SHB, JC og FK utarbeidet manuskriptet, og alle forfattere ga kritiske revisjoner av manuskriptet for viktig intellektuelt innhold. Alle samarbeidspartnere delte data og fikk mulighet til å kommentere manuskriptet. JC oppnådde finansiering for CKD-PC og individuell kohort- og samarbeidsstøtte er oppført i vedlegg s. 9–10.

CKD-PC etterforskere/samarbeidspartnere (studieakronymer/forkortelser er oppført i vedlegg s. 8): ADVANCE: John Chalmers, Mark Woodward, Hisatomi Arima, Vlado Perkovic; ARIC: Josef Coresh, Kunihiro Matsushita, Morgan Grams, Yingying Sang; BIS: Elke Schaeffner, Natalie Ebert, Peter Martus; CanPREDDICT: Adeera Levin, Ognjenka Djurdjev, Mila Tang; OMSORG FOR HJEMMET: Gunnar Heine, Sarah Seiler, Adam Zawada, Insa Emrich; CHS: Michael Shlipak, Mark Sarnak, Ronit Katz, Jade Hiramoto; ESTHER: Hermann Brenner, Ben Schöttker, Dietrich Rothenbacher, Kai-Uwe Saum; GCKD: Anna Köttgen, Florian Kronenberg, Markus Schneider, Kai-Uwe Eckardt; Geisinger: Jamie Green, H Lester Kirchner, Alex R Chang; GLOMMS-II: Corri Black, Angharad Marks, Gordon Prescott, Laura Clark, Nick Fluck; Gubbio: Massimo Cirillo; KHS: Sun Ha Jee, Heejin Kimm, Yejin Mok; Maccabi: Gabriel Chodick, Varda Shalev; MASTERPLAN: Jack FM Wetzels, Peter J Blankestijn, Arjan D van Zuilen, M Bots; MESA: Carmen Peralta, Jade Hiromoto, Ronit Katz, Mark Sarnak; Mt Sinai BioMe: Erwin Bottinger, Girish N Nadkarni, Stephen B Ellis, Rajiv Nadukuru; NZDCS: Timothy Kenealy, C Raina Elley, John F Collins, Paul L Drury; PREVEND: Ron T Gansevoort, Stephan JL Bakker, Hiddo J Lambers Heerspink; Rancho Bernardo: Simerjot K Jassal, Jaclyn Bergstrom, Joachim H Ix, Elizabeth Barrett-Connor; RCAV: Csaba Kovesdy, Kamyar Kalantar-Zadeh; SKRIK: Juan J Carrero, Alessandro Gasparini, Abdul Rashid Qureshi, Peter Barany Study; SMART: Frank Visseren, Ale Algra, Yolanda van der Graaf; SRR-CKD: Marie Evans, Mårten Segelmark, Maria Stendahl, Staffan Schön; Sunnybrook: Navdeep Tangri, Maneesh Sud, David Naimark; ULSAM: Johan Ärnlöv, Lars Lannfelt, Anders Larsson;

CKD-PC-styringskomité: Josef Coresh (leder), Ron T Gansevoort, Morgan E. Grams, Stein Hallan, Csaba P Kovesdy, Andrew S Levey, Kunihiro Matsushita, Varda Shalev, Mark Woodward

CKD-PC Data Coordinating Center: Shoshana H Ballew (Assisterende prosjektdirektør), Jingsha Chen (programmerer), Josef Coresh (hovedetterforsker), Morgan E Grams (direktør for nefrologiske initiativer), Lucia Kwak (programmerer), Kunihiro Matsushita (direktør) , Yingying Sang (hovedprogrammerer), Mark Woodward (senior statistiker)

Interesseerklæringer: Alle medforfattere har fylt ut ICMJE-skjemaer. Dr. Matsushita rapporterer tilskudd fra American Heart Association, tilskudd fra US National Kidney Foundation, tilskudd fra US National Institutes of Health, under gjennomføringen av studien; tilskudd og personlige honorarer fra Kyowa Hakko Kirin, tilskudd og personlige honorarer fra Fukuda Denshi, utenfor det innsendte arbeidet. Dr. Ärnlöv rapporterer personlige gebyrer fra AstraZeneca, utenom det innsendte arbeidet. Dr. Coresh rapporterer tilskudd fra NIH (National Institute for Health), tilskudd fra NKF (National Kidney Foundation), under gjennomføringen av studien; tilskudd fra NIH (Nasjonalt institutt for helse), tilskudd fra NKF (Nasjonalt nyrestiftelse), utenom innsendt arbeid; I tillegg har Dr. Coresh et patent PCT/US2015/044567 provisorisk patent [Coresh, Inker og Levey] innlevert 15.8.2014 – Nøyaktig estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra flere biomarkører utstedt. Dr. Woodward rapporterer personlige honorarer fra Amgen, utenfor det innsendte arbeidet. Dr. Shlipak rapporterer andre fra TAI Diagnostics, personlige avgifter fra Cricket Health, Inc., utenfor det innsendte arbeidet.

Prof Hisatomi Arima, MD, PhD,

Institutt for forebyggende medisin og folkehelse, Det medisinske fakultet, Fukuoka University, Fukuoka, Japan

Prof Johan Arnold, MD, PhD,

Avdeling for allmennmedisin og primærhelsetjenesten, Institutt for nevrobiologi, omsorgsvitenskap og samfunn, Karolinska Institutet, Huddinge, Sverige

School of Health and Social Studies, Dalarna University, Falun, Sverige

Prof Massimo Cirillo, MD,

Avdeling "Scuola Medica Salernitana", Universitetet i Salerno, Italia

Natalie Ebert, MD, MPH,

Charité universitetsmedisin, Institutt for folkehelse, Berlin, Tyskland

Jade S. Hiramoto, MD, MAS,

Avdeling for kar- og endovaskulær kirurgi, kirurgisk avdeling, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA

Prof Heejin Kimm, PhD,

Institutt for helsefremmende avdeling, Institutt for epidemiologi og helsefremming, Graduate School of Public Health, Yonsei University, Seoul, Korea

Prof Michael G. Shlipak, MD, MPH,

San Francisco VA Medical Center, San Francisco, USA og University of California, San Francisco, USA

Prof Frank LJ Visseren, MD, PhD,

Institutt for vaskulær medisin, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Nederland

Prof Ron T. Gansevoort, MD, PhD,

Avdeling for nefrologi, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, Nederland

Prof Csaba P. Kovesdy, MD,

Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN og University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN

Prof Varda Shalev, MD,

Maccabi Institute for Research and Innovation, Maccabi Healthcare Services og Det medisinske fakultet, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

Prof Mark Woodward, PhD, og

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD

The George Institute for Global Health, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia The George Institute for Global Health, University of Oxford, Oxford, Storbritannia

Prof Florian Kronenberg, MD

Avdeling for genetisk epidemiologi, Institutt for medisinsk genetikk, molekylær og klinisk farmakologi, medisinsk universitet i Innsbruck, Innsbruck, Østerrike

Referanser

1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Sammendrag: Hjertesykdom og slagstatistikk-2016 Oppdatering: En rapport fra American Heart Association. Sirkulasjon. 2016; 133:447–54.

2. Fowkes FGR, Rudan D, Rudan I, et al. Sammenligning av globale estimater av prevalens og risikofaktorer for perifer arteriesykdom i 2000 og 2010: en systematisk gjennomgang og analyse. Lancet. 2013; 382:1329–40.

3. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, et al. Ankel-brachial indeks kombinert med Framingham Risk Score for å forutsi kardiovaskulære hendelser og dødelighet: en metaanalyse. JAMA. 2008; 300:197–208.

4. Nehler MR, Duval S, Diao L, et al. Epidemiologi av perifer arteriell sykdom og kritisk lemmeriskemi i en forsikret nasjonal befolkning. J Vasc Surg. 2014; 60:686–95 e2.

5. McDermott MM, Applegate WB, Bonds DE, et al. Ankel-brachial indeksverdier, bensymptomer og funksjonell ytelse blant eldre menn og kvinner som bor i samfunnet i studien om livsstilsintervensjoner og uavhengighet for eldre. J Am Heart Assoc. 2013; 2:e000257.

6. Årsrapport for USRDS for 2011. Atlas of End-Stage Renal Disease i USA, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Bethesda, MD: 2011. [Internett]. 2011.

7. Baber U, Mann D, Shimbo D, Woodward M, Olin JW, Muntner P. Kombinert rolle av redusert estimert glomerulær filtrasjonshastighet og mikroalbuminuri på forekomsten av den perifere arterielle sykdommen. Am J Cardiol. 2009; 104:1446–51.

8. Chen J, Mohler ER 3rd, Xie D, et al. Risikofaktorer for perifer arteriell sykdom blant pasienter med kronisk nyresykdom. Am J Cardiol. 2012; 110:136–41.

9. Selvin E, Kottgen A, Coresh J. Nyrefunksjon estimert fra serumkreatinin og cystatin C og perifer arteriell sykdom i NHANES 1999–2002. Eur Heart J. 2009; 30:1918–25.

10. Wattanakit K, Folsom AR, Criqui MH, et al. Albuminuri og perifer arteriell sykdom: resultater fra den multietniske studien av aterosklerose (MESA). Aterosklerose. 2008; 201:212–6.

11. Wattanakit K, Folsom AR, Selvin E, Coresh J, Hirsch AT, Weatherley BD. Nyrefunksjon og risiko for perifer arteriell sykdom: resultater fra studien Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). J Am Soc Nephrol. 2007; 18:629–36. [PubMed: 17215445]

12. Wattanakit K, Folsom AR, Selvin E, et al. Risikofaktorer for forekomst av perifer arteriell sykdom hos personer med diabetes: studien ateroskleroserisiko i fellesskap (ARIC). Aterosklerose. 2005; 180:389–97.

13. Bello AK, Hemmelgarn B, Lloyd A, et al. Assosiasjoner mellom estimert glomerulær filtrasjonshastighet, proteinuri og uønskede kardiovaskulære utfall. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:1418–26.

14. Garimella PS, Ix JH, Katz R, et al. Forening av albumin-kreatinin-forhold og cystatin C med endring i ankel-brachial-indeksen: Multi-Ethnic Study of atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis. 2015; 65:33–40.

15. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, et al. 2016 AHA/ACC-retningslinje for behandling av pasienter med perifer arteriesykdom i nedre ekstremiteter: Sammendrag. Sirkulasjon. 2016

16. Matsushita K, Ballew SH, Astor BC, et al. Kohortprofil: The Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Int J Epidemiol. 2013; 42:1660–8.

17. Matsushita K, Mahmoodi BK, Woodward M, et al. Sammenligning av risikoprediksjon ved bruk av CKD-EPI-ligningen og MDRD-studieligningen for estimert glomerulær filtrasjonshastighet. JAMA. 2012; 307:1941–51.

18. Matsushita K, Coresh J, Sang Y, et al. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet og albuminuri for prediksjon av kardiovaskulære utfall: en samarbeidende metaanalyse av individuelle deltakerdata. The Lancet Diabetes og endokrinologi. 2015; 3:514–25.

19. Levey AS, Stevens LA. Estimering av GFR ved å bruke CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) kreatinin-ligningen: mer nøyaktige GFR-estimater, lavere CKD-prevalensestimater og bedre risikoprediksjoner. Am J Kidney Dis. 2010; 55:622–7.

20. Shlipak MG, Matsushita K, Arnold J, et al. Cystatin C versus kreatinin for å bestemme risiko basert på nyrefunksjon. N Engl J Med. 2013; 369:932–43.