Mekanismer for nevroplastisitet og hjernedegenerasjon: strategier for beskyttelse under aldringsprosessen Del 1

Abstrakt

Aldring er en dynamisk og progressiv prosess som starter ved unnfangelsen og fortsetter til døden. Denne prosessen reduserer homeostase og morfologiske, biokjemiske og psykologiske endringer, og øker individets sårbarhet for ulike sykdommer.

Når vi blir eldre, vil minnet vårt endre seg, noe som er uunngåelig. Det er imidlertid noen ting vi kan gjøre for å hjelpe oss å opprettholde et sunt minne og bremse aldring.

For det første er det viktig å holde seg frisk. Å trene mer kan forbedre blodsirkulasjonen, øke oksygen og næringsstoffer til hjernen og forbedre hukommelsen. Vi bør gjøre mer aerobe øvelser, som rask gange og svømming, som bidrar til å opprettholde god helse. Samtidig må vi også ta hensyn til matvanene våre. Å spise mer friske grønnsaker og frukt og redusere sukker- og fettinntaket kan forbedre hukommelsen.

For det andre må vi holde hjernen aktiv. Dette kan oppnås ved å lese mer, lære og utforske nye ting. Kontinuerlig læring av ny kunnskap og ferdigheter kan stimulere hjernens nevrale nettverk, bidra til å forbedre hukommelsen og forbedre intelligensen. I tillegg kan vi også delta i noen sosiale aktiviteter, som lagidrett, sosial dans og frivillig arbeid, som kan stimulere hjernen og forbedre hukommelsen.

Til slutt, aktivt å ta på seg utfordringer og press i livet kan også bidra til å forbedre hukommelsen vår. Passende stress kan hjelpe oss å opprettholde fokus og konsentrasjon, og dermed forbedre hukommelsen vår. Vi må akseptere utfordringene og presset i livet og lære å tilpasse oss og overvinne dem.

Oppsummert trenger vi ikke å bekymre oss for å miste hukommelsen på grunn av aldring. Vi kan forsinke aldring og forbedre hukommelsen vår ved å holde oss friske, holde hjernen aktiv og svare på utfordringer og stress. La oss nyte livet positivt og ha et åpent sinn slik at minnene våre blir sunnere og sterkere. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen vår, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche er en tradisjonell kinesisk medisin med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche kommer fra de ulike aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider osv. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på mange måter.

Klikk på Kjenn korttidsminne hvordan du kan forbedre

Veksten i antall aldrende befolkninger har økt forekomsten av kroniske degenerative sykdommer, svekkelse av sentralnervesystemet og demens, som Alzheimers sykdom, hvis viktigste risikofaktor er alder, noe som har ført til en økning i antall individer som trenger daglig støtte for livsaktiviteter.

Noen teorier om aldring antyder at det er forårsaket av en økning i cellulær senescens og reaktive oksygenarter, noe som fører til betennelse, oksidasjon, cellemembranskade og følgelig nevronal død.

Dessuten kan mitokondrielle mutasjoner, som genereres gjennom aldringsprosessen, føre til endringer i energiproduksjon, mangler i elektrontransport og apoptose-induksjon som kan resultere i redusert funksjon.

I tillegg kan økende cellulær senescens og frigjøring av proinflammatoriske cytokiner forårsake irreversibel skade på nevronalceller. Nyere rapporter peker på viktigheten av å endre livsstil ved å øke fysisk trening, forbedre ernæring og miljøberikelse for å aktivere nevrobeskyttende forsvarsmekanismer.

Derfor tar denne gjennomgangen sikte på å adressere den nyeste informasjonen om de forskjellige mekanismene knyttet til nevroplastisitet og nevronal død og å tilby strategier som kan forbedre nevrobeskyttelse og redusere nevrodegenerasjon forårsaket av aldring og miljøstressorer.

Nøkkelord: celle alderdom; cellesignalering; kolinergisk; beriket miljø; langsiktig potensering; nevrodegenerasjon; neurogenese; nevroinflammatorisk; nevronal død;nevrobeskyttelse; nevrotrofin.

Introduksjon

Et av de mest avgjørende spørsmålene innen nevrovitenskap handler om å forstå de cellulære og molekylære hendelsene som er involvert i nevronal død etter akutte lesjoner, slik som ashypoksi, iskemi, epileptogene kriser og hypoglykemi, og i kroniske hendelser, som store nevrokognitive lidelser. Nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom Amyotrofisk lateral sklerose (Rybakowski et al., 2018) og Parkinsons sykdom er patologier preget av deres reversible ødeleggelse av visse nevroner og progressivt og invalidiserende tap av visse funksjoner i nervesystemet (Fan et al., 2017) og er hovedårsakene til demens.

Nevrodegenerative sykdommer er forårsaket av genetiske (mutasjon av sykdomsassosierte gener) og miljømessige (inkludert effekten av aldring og livsstil) interaksjoner (Herrero og Morelli, 2017).

Disse lidelsene deler fellestrekk som synaptisk dysfunksjon, eksitotoksisitet, feilfoldet proteinaggregering, produksjon av reaktive oksidative arter (ROS), mitokondriell dysfunksjon, intracellulær kalsiumdysregulering og celletap (Fan et al., 2017).

Forstyrrede cellefunksjoner, sammen med akkumulert DNA-skade og aldringsindusert oksidativ stress, overgår gradvis forsvarssystemer, inkludert proteinkvalitetskontrollsystemet (f.eks. ubiquitinering og autofagi) og andre, noe som resulterer i økende celledød (apoptose) (Hollville et al., 2019).

Flere veier vil sannsynligvis være involvert i celledød som en del av den naturlige aldringsprosessoren på grunn av tilstedeværelsen av nevrodegenerative sykdommer. Celledød kan oppstå av stimuli fra selve cellen eller fra toksiske faktorer som aktiverer celledødsveier som inkluderer eksitotoksisitet, oksidativt stress og frigjøring av senescensassosierte utskilte fenotyper (SASPs).

Selv om alle disse hendelsene kan oppstå som en del av aldringsprosessen, er det nå klart at livsstil kan utløse forsvarsmekanismer som kan endre aldringsforløpet. Disse inkluderer fysisk fritidsaktivitet (Adel et al., 2016), tilstrekkelig matinntak basert på lavkaloridietter (Wahl et al., 2016), miljøstimulering (Balthazar et al., 2018) og nivået av kognitiv reserve oppnådd gjennom formell utdanning (Soldan et al., 2017; Balduino et al., 2020).

De fleste av disse strategiene har vist seg å være effektive for å bygge en hjernereserve for å forsinke eller forhindre utviklingen av flere typer demens hos eldre voksne.

I denne gjennomgangen beskriver vi mekanismene relatert til toneuroplastisitet og nevrodegenerasjon og rollen til cellesenescens i degenerative prosessene og celledød. Vi diskuterer også effektiviteten til flere strategier som kan skape hjernebeskyttelse og øke livskvaliteten i alderdommen.

Søkestrategi og utvalgskriterier

Søk etter bibliografiske referanser ble utført i USNational Library of Medicine ved National Institutes of Health (PubMed.gov). Referanser mellom 2015 og 2019 ble fortrinnsvis brukt med mindre klassisk informasjon var nødvendig. Nøkkelordene som ble brukt som søkekriterier var: nevroplastisitet, nevrodegenerasjon, nevrobeskyttelse og aldring av hjernen.

Nevroplastisitet og celleoverlevelse

Nevroplastisitet er hjernens evne til å endre seg kontinuerlig gjennom et individs liv og kan observeres på flere nivåer, med adaptiv atferd og læring og hukommelse som er øverst i hierarkiet, og kobler strukturelle endringer med funksjonalitet.

Basen til denne pyramiden er dannet av molekyler og deres interaksjoner, bestående av synapser, nevronale kretsløp og forskjellige bindingsnivåer (Figur 1). Synapser er spesialiserte steder mellom nevronale celler som representerer hovedstrukturen involvert i kjemisk nevrotransmisjon i nervesystemet.

Et elementært prinsipp for nevroplastisitet er de morfologiske endringene av synaptiske forbindelser som stadig fornyes eller gjenskapes, med likevekten i disse prosessene som er sterkt avhengig av neuronal aktivitet (Jasey og Ward, 2019).

Aktivitetsavhengig endring i synapser er et av hovedpunktene i begrepet nevroplastisitet og lærings- og hukommelsesteoriene basert på erfaringsindusert opprettelse av engrammer, fysiske tegn på endringer i synaptisk struktur (Jasey og Ward, 2019). Viktige hendelser for kognitiv bevaring som f.eks. som minnekonsolidering kan tilskrives cellulære og molekylære prosesser som gjør at nevronet kan endre sin respons på en gitt stimulus.

Dette fenomenet er direkte relatert til større synaptisk effekt gjennom en elektrofysiologisk endring kalt langsiktig potensering (LTP), som er i stand til å konsolidere morfologiske og funksjonelle endringer i synapser over en lang periode, ledsaget av endringer i gentranskripsjon og proteinsyntese (Petsophonsakul et al., 2017).

De molekylære hendelsene involvert i nevroplastisitet kan deles inn i strukturelle (nevrogenese og dendritisk ryggradsdannelse) og funksjonelle (endringer i frigjøring av kjemiske mediatorer, reseptorfølsomhet og aktivering av postsynaptiske mekanismer) (Kulik et al., 2019). En viktig mekanisme i den strukturelle nevroplastisitetsprosessen. er hippocampus nevrogenese.

Dette fenomenet er sammensatt av fire distinkte faser: spredning, migrasjon, differensiering og modning (Kempermann et al., 2018). Den cellulære forløperen som finnes i hippocampus, spesielt i den subgranulære sonen til dentate gyrus (Volianskis et al., 2015), en type astrocytt som uttrykker viktige markører for celleproliferasjon som glialfibrillært syreprotein, prolifererende cellekjerneantigen og nestin (Kempermannet al., 2018).

Etter prosessen med celledeling gjennomgår de fleste celler apoptose eller fagocyteres av mikroglia (Li og Barres, 2018). Overlevende neuroblaster slutter å uttrykke celleproliferasjonsrelaterte proteiner og begynner å uttrykke strukturelle proteiner som dobbeltkortin; fra det øyeblikket karakteriserer assosiasjonen av dobbeltkortinekspresjon, neuronalt nukleærprotein, calretinin og calbindin prosessen med cellulær differensiering (Kempermann et al., 2015).

Disse nygenererte nevronene modnes i det granulære området av dentate gyrus og er eksitatoriske glutamaterge nevroner. Da reguleres disse cellene av nevrotrofinnivåer som hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF). Derfor påvirker stimuli som forstyrrer BDNF-produksjon og -aktivitet også voksen hippocampus neurogenese (Zhang et al., 2018).

Disse dynamiske endringene i det synaptiske strukturelle komplekset er sterkt regulert av interaksjonen mellom den presynaptiske terminalen, den postsynaptiske regionen og astrocytter, kjent som tredelte synapser. Perisynaptiske astrocyttprosesser spiller en viktig rolle i stabiliseringen og modningen av dendritiske ryggradene, og påvirker dynamikken til nevroplastisitet (Haroon et al., 2017; Li og Barres, 2018).

Astrocytter uttrykker metabotrope og ionotrope reseptorer, som kan aktiveres ved frigjøring av nevrotransmittere (noradrenalin, acetylkolin og glutamat). På denne måten kan astrocytter endre seg, slik at de kan oppdage og modulere styrken til synaptisk aktivitet (Verkhratsky og Nedergaard, 2018).

Økningen i Ca2+-nivåer inne i astrocytter avhenger av nevronaktiviteten og gir opphav til frigjøring av flere gliotransmittere (ATP og glutamat) i synapsen, og tilbyr flere måter å kontrollere synaptisk aktivitet på (Rusakov, 2015; Bazargani og Attwell, 2016).

I tillegg er astrocytter rike på transportører for glutamat, glycin og -aminosmørsyre, som brukes til å fjerne dem fra den synaptiske kløften og, gjennom enzymer, for å konvertere dem til forløpere og deretter, i pre-synaptiske terminaler, omdannes til aktive transmittere.

Dermed bidrar astrocytter til nevrobeskyttelse, da de holder nivåene av ekstrasynaptisk glutamat lave for å forhindre eksitotoksisitet.

I denne forbindelse viser litteraturen at astrocytter kan skille ut mange cytokiner og kjemokiner, slik som interleukin 1 (IL-1), IL6, kjemokin CXC-motivligand-1, IL-8, nukleær faktor-kappaB , interferon- -indusert protein 10, tumornekrosefaktor-, CC motiv ligand kjemokin, makrofag inflammatorisk protein 1 alfa, makrofag migrasjonshemmende faktor og granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor, som forårsaker infiltrasjon av sirkulerende og leukocytter inn i en hjernekrone inflammatorisk prosess, som kan være forårsaket av perivaskulær aktivitet av mikroglia (Lian og Zheng, 2016;Liebner et al., 2018). Konstant aktivering av gliaceller som fører til betennelse kan være en nevrotoksisk respons som kan være nært assosiert med progresjon av nevrodegenerative sykdommer (Osborn et al., 2016; Kawano et al., 2017).

Som et svar på ulike former for fornærmelser, inkludert iskemi, traumer og nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom, foretar astrocytter omfattende cellulære og molekylære endringer som fører til funksjonelle endringer for aktivt å modulere synaptisk plastisitet.

Blant de funksjonelle molekylære endringene skiller to systemer seg ut: det glutamaterge og det kolinerge. I det glutamatergiske systemet er N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer essensielle mediatorer av aktivitetsavhengig synaptisk plastisitet som er involvert i kognitive funksjoner som læring og hukommelse (Volianskis et al., 2015).

NMDA-reseptoren har en di- eller tri-heteromer struktur og må være sammensatt av to GluN1-underenheter assosiert med GluN2-underenheter eller en blanding av GluN2 og GluN3.

I hippocampus er det en overvekt av den heteromere strukturen med GluN1-N2A og GluN1-N2B underenheter. Ettersom hver GluN2-underenhet gir unike signalegenskapsoverføringsevner, har det vært intense spekulasjoner om at sammensetningen av NMDAR-underenheten resulterer i enten LTP eller langtidsdepresjon (LTD).

Ved Alzheimers sykdom er høye tettheter av -amyloidplakk i hippocampus kjent for å indusere økt erstatning av NMDA Glu-N2A underenheter med Glu-N2B (viacalpains) som letter reseptorbinding til SAP-102, noe som gir høy mobilitet for ekstrasynaptiske regioner ( Parsonsand Raymond, 2014; Zhang et al., 2016).

I stedet for at NMDA-R2B blir internalisert av endocytose for resirkulering, vil det således diffundere mer intenst lateralt til det ekstrasynaptiske stedet, som er et viktig senter for signalveier, som fører til apoptotisk nevronal død (via caspase-3) (Parsons og Raymond) , 2014; Zhang et al., 2016; I tillegg viser litteraturen at forankringsproteinet PSD-95 binder til cytoskjelettproteiner som er involvert i synaptisk tilkobling, samt kontrollerer synapsearkitektur og morfologi (de Wilde et al., 2016); derfor er det kritisk for synaptisk stabilisering og reseptortrafikkregulering, fra rekruttering av reseptorer fra det ekstrasynaptiske stedet til den aktive sonen til modifisering av intracellulære signalproteiner.

Betydningen av det kolinerge systemet for LTP-modulasjon og -induksjon er rapportert i tidligere studier som viser at de 7 kolinerge reseptorene i presynaptiske nevroner induserer syntesen og frigjøringen av nevrotransmitterne som er involvert i dannelsen av LTP, som glutamat, som diskutert ovenfor (Lozada et al., 2012; Haam og Yakel, 2017) (Figur 2).

I postsynaptiske nevroner virker den samme reseptoren på den Ca2+/calmodulin-avhengige proteinkinase-veien, hvor membranavledet Ca2+-permeabilitet fører til proteinkinaseA-aktivering og påfølgende CREB-fosforylering, som er ansvarlig for å regulere proteinsyntesen nødvendig for å stabilisere de synaptiske endringene som utløses under læring (Figur 2).

Dens aktivitet er regulert av fosforylering, hovedsakelig i Ser133, gjennom flere proteiner, blant dem CAMKIV, som fungerer som en calmodulin effektor og induserer en økning i frigjøringen av forskjellige proteiner, slik som moden BDNF, som etter interaksjon med sin spesifikke reseptortropomyosin reseptor kinase B i postsynaptisk membran, utfører sine hovedfunksjoner om vekst og differensiering av nye nevroner og modning og forfining av dendritisk forgrening (Beeri og Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).

Disse stimuleringene forbinder cytoskjelettproteiner som integrin-aktin-kompleksene til postsynaptiske dendritter, og endringer i dette systemet modifiserer tettheten til dendritiske spikulene (Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019).

Dermed øker kontakten mellom aksoner og dendritter og fører til morfologiske og/eller nevrotransmisjonsendringer i synapsene. Den alfa7 kolinerge nikotinreseptoren spiller en viktig rolle i nevroplastisitet, nevrobeskyttelse og hukommelsesgjenoppretting i både sunne og sykdomstilstander. Nylig viste forskningsgruppen vår at den farmakologiske antagonismen til reseptoren forhindret hukommelsesgjenoppretting hos mus som ble sendt til en eksperimentell modell for nevrodegenerasjon etterfulgt av oppmerksomhetstrening, som en strategi for å gjenopprette hukommelsen (TellesLongui et al., 2019).

Aktivering av 7-reseptoren fører til en økning i fosforylering av proteinkinasen Akt, ettersom reseptoren er i stand til å aktivere fosfoinositid3-kinase (PI3K) gjennom Janus-kinase 2, noe som resulterer i inaktivering av glykogensyntase-kinase 3 og en økning i Bcl-2, som fører til nevrobeskyttelse. Aktivering av PI3K/Akt-veien kan også skje gjennom binding av BDNF- og NGF-nevrotrofiner til deres respektive reseptorer.

Aktfosforylering og aktivering muliggjør celleoverlevelse, hemming av pro-apoptotisk Bad-protein og aktivering av ĸĸB-kinasehemmer, som hemmer NF-ĸB-dannelse (Lee, 2015).

Deltakelsen av BDNF i nevroplastisitet er spesielt viktig i både strukturelle endringer og synaptisk funksjon (Sasi et al., 2017; Kowianski et al., 2018), der BDNF positivt regulerer syntesen av proteiner involvert med synaptiske endringer (Leal et al., 2015). Ytterligere bevis på viktigheten av BDNF sees i nærvær av dette neurotrofinet i presynaptiske glutamaterge nevroner (Sasi et al., 2017).

BDNF påvirker prosessen med nevrogenese i den dentate gyrus som fortrinnsvis danner glutamaterge nevroner (Leal et al., 2015; Haam og Yakel, 2017), og fremhever dens rolle i både strukturell og funksjonell nevroplastisitet.

I tillegg til den viktige rollen som BDNF spiller inneuroplastisitet, bidrar også andre nevrotrofiner ved å modulere denne prosessen. Et eksempel er insulinlignende vekstfaktor 1 (IGF-1), som er i stand til å modulere glutamatergiske reseptorer (Dyer et al., 2016).

Denne vekstfaktoren forstyrrer AMPA-reseptorens levedyktighet, fremmer clathrin-mediert endocytose og gjør IGF-1 til en viktig LTD-modulator. I tillegg ser det ut til at IGF-1 øker effektiviteten til glutamaterge synapser ved å regulere spenningsavhengig Ca{{4 }} kanaler (Dyer et al., 2016; Herrera et al., 2019).

IGF-1er også involvert i aktivering av PI3K/Akt-veier, og utløser en intracellulær kaskade som er i stand til å fremme celleoverlevelse og nevrobeskyttelse (Bianchi et al., 2017; Wrigley et al., 2017). Til slutt øker IGF-1 TRKB-reseptoruttrykk, noe som gjør det lettere tilgjengelig for binding til BDNF (Li et al., 2013).

Mekanismer for nevrodegenerasjon Nekrose

Celledød ved nekrose er preget av en patologisk prosess fordi når den aktiveres, stimulerer den virkningen av immunsystemet. Denne typen død kan utløses under ekstreme forhold som hypoksi, iskemi, rus, narkotikamisbruk og autoimmune reaksjoner fra naboceller (Vanden Berghe et al., 2014; Zhang et al., 2017).

Plasmamembranen er skadet, noe som forårsaker tap av cellulær beskyttelse, økt cytoplasmisk og mitokondrielt volum og ekstravasasjon av intra-til-ekstracellulært innhold (Lalaoui et al., 2015).

Denne endringen i cellens konstitusjon genererer en inflammatorisk respons, med aktivering av immunsystemfaktorer som lymfocytter, makrofager, ILS og transkripsjonsfaktorer (TNF) (Zhang et al., 2017).

I tillegg påvirker aktiveringen av dette systemet også naboceller og miljøet, noe som kan utløse kjededød.

For more information:1950477648nn@gmail.com