Målretting av mitokondriell permeabilitetsovergang pore for å forhindre aldersassosiert celleskade og nevrodegenerasjon del 3

SIRT3 tjener en beskyttende rolle i å hemme ROS-produksjon, men det kan også virke for å deacetylere CypD og hemme mPTPopening [83]. Siden SIRT3 er avhengig av NAD+-nivåer, er CypD-åpninger derfor også avhengige i det minste delvis NAD+-nivåer.

De siste årene har flere og flere studier vist at det er en nær sammenheng mellom NAD+ nivåer og hukommelse. NAD+ er et essensielt koenzym som kan reagere med en rekke enzymer for å delta i en rekke metabolske og regulatoriske prosesser i kroppen. I kroppens metabolske prosess kan NAD+ også spille en viktig rolle i antioksidasjon, anti-inflammatorisk og energimetabolisme.

Noen av de siste studiene har funnet at reduserte NAD+-nivåer kan være relatert til noen nevrologiske sykdommer, som senil kognitiv svikt og Alzheimers sykdom. Ved disse sykdommene er hukommelsessvikt et svært vanlig symptom. Derfor begynte folk å utforske forholdet mellom NAD+ og disse sykdommene.

Mange eksperimenter har vist at økte NAD+-nivåer kan forbedre hukommelsen betydelig, spesielt hukommelsen til eldre. I ett eksperiment matet forskere mus med mat som inneholdt NAD+ og fant ut at musenes kognitive evne ble betydelig forbedret, mye bedre enn kontrollgruppen.

I tillegg har studier også vist at NAD+ også spiller en viktig rolle i nevronal beskyttelse og reparasjon. I noen tilfeller av nevronal skade, kan NAD+ fremme autofagiprosessen ved å aktivere SIRT1, og dermed fjerne bakteriofager og søppel og fremme cellereparasjon og regenerering. Nevronal skade er ofte nært knyttet til hukommelsestap, så NAD+ har også et stort potensial for å forbedre hukommelsen.

Generelt er forholdet mellom NAD+-nivåer og minne uadskillelig. Etter hvert som folk fortsetter å utdype sin forskning på dette feltet, tror jeg at det vil være mer plass og muligheter til å utforske dette feltet i fremtiden og gi flere bidrag til å forbedre hukommelsen og antialdring hos eldre. La oss se frem til fremtidig utvikling sammen! Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen. Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche har antioksidant-, anti-inflammatoriske og anti-aldringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelsen, læreevnen og tenkehastigheten, og kan også forhindre forekomsten av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

Følgelig, ettersom NAD+-konsentrasjonen avtar som et biprodukt av aktivering av beskyttelsesveier, er ikke SIRT3 i stand til å utføre hemming av CypD-indusert mPTP-åpning [81, 83].

SIRT3s samtidige effekter på ROS-produksjon og CypD fører til et samspill mellom de to, noe som muliggjør ytterligere mPTP-åpninger. Som diskutert tidligere, fører en reduksjon i SIRT3-aktivitet til aktivering av proapoptotisk pathway gjennom ROS-indusert DDR [12,77]. Spesielt binder p53 seg til CypD for å danne et kompleks som utløser mPTP-åpninger [44].

Dermed er ROS-produksjon og CypD-aktivering koblet sammen via SIRT3-hemming. Poreåpninger er ikke begrenset til CypDs interaksjon med p53. Nylig ble det etablert et forhold mellom metformin, AMP-kinase (AMPK), den peroksisomproliferatoraktiverte reseptor- (PPAR )/mitokondrierveien, og CypD i kardiomyocytter [84].

Det er kjent at aktivering avAMPK beskytter hjertet mot hjerteinfarkt og hjertesvikt [84]. Derfor, fordi det ble funnet at metforminaktiverer AMPK, kan metformin være en potensiell drivkraft for myokardbeskyttelse.

Metformin opphevet oksidativt stress-indusert fysiske interaksjoner mellom PPAR og cyclophilin D (CypD), og opphevelsen av disse interaksjonene var assosiert med hemming av mPTP-dannelse [84]. Dermed ble de myokardbeskyttende effektene av metformin funnet å konvergere ved mPTP.

1.4. Aldring, redusert levetid og nevrodegenerative sykdommer som biprodukter av mPTP-åpning.

mPTP-åpninger blir hyppigere og lengre i varighet som et biprodukt av økt ROS-produksjon med alderen og påfølgende ROS-indusert ROS-utgivelse [51, 53].

mPTP-åpninger fører til frigjøring av ROS som igjen stimulerer proapoptotiske veier som fører til ytterligere åpninger [12, 54-56]. På grunn av beskyttelsesveiens avhengighet av NAD+, fører uttømming av NAD+ til hemming av beskyttende veier og lar motvirkningene av proapoptotiske signaler fortsette uimotsagt [81, 83].

Derfor er det nødvendig å adressere effektene av mPTP-åpning angående det generelle fenomenet aldring. Det har lenge vært antatt at ROS-akkumulering fører til oksidativt stress og det påfølgende observerbare fenomenet aldring [85].

Nylig har ROS-engasjement i cellulær senescens fått betydelig oppmerksomhet i organismealdring. Cellulær senescens antas å være initiert av genetisk skade som aktiverer DDR og påfølgende veier som fører til vekststopp [86].

Akkumuleringen av aldrende celler i organismevev er i forhold til økende alder, og aldrende celler reduserer stam- og stamceller som fører til nedsatt kapasitet for vevsregenerering [87–89].

Tatt i betraktning at ROS spiller en viktig rolle i cellulær senescens og mPTP spiller en viktig rolle i frigjøringen av ROS, er det derfor sannsynlig at mPTP bidrar til progresjonen av senescens.

Til tross for kunnskap om interaksjonen mellom ROS og mPTP, har lite arbeid blitt gjort med forholdet mellom mPTP og cellulær senescens. Hofer og kolleger undersøkte rotteventrikulær subsarcolemmal (SSM) og interfibrillær (IFM) mitokondriell mottakelighet for Ca2+-indusert mPTP-åpninger med aldring og kalorirestriksjon [90].

De fant at IFM viste en økt mottakelighet for mPTP-åpninger under senescens. Nedgang i Ca2+-retensjon ble observert med aldring, spesielt under senescens [90]. Det er viktig å merke seg at SSM ikke viste de samme resultatene, og mPTPs assosiasjon med senescens kan være avhengig av vevstypen.

Bortsett fra SSM, vil disse resultatene tyde på at mPTP spiller en rolle i induksjonen av cellulær senescens og dermed vevsdannelse, som bevist av nedgangen i Ca2+-retensjon.

Som beskrevet ovenfor, initierer genomisk skade den cellulære banen som induserer senescens. Siden det er kjent at ROS-frigjøring gjennom mPTP er i stand til å indusere DDR, er det klart at det eksisterer en sammenheng mellom mPTP-åpning, induksjon av cellulær alderdom og celle- og vevaldring. En annen foreslått mekanisme som mPTP-åpning fører til cellulær aldring er gjennom økte nivåer av autofagi.

Mens autofagi vanligvis antas å øke levetiden på grunn av dens evne til å fjerne skadede proteiner og dysfunksjonelle organeller, kan det være skadelig på svært høye nivåer [91]. Forhøyet autofagi forkortet levetid i C.

elegans som mangler serum/glukokortikoid-regulert kinase-1 (sgk1) på grunn av økt mitokondriell permeabilitet [91]. Videre viste mus som opprettholder sgk-1 lavere nivåer av mitokondriell permeabilitet, normale nivåer av autofagi og normal levetid. Basert på disse resultatene, foreslås sgk-1 for å modulere mPTP-åpning, som igjen medierer mitokondriell permeabilitet, autofagi og levetid [91].

Siden mitokondriell permeabilitet er forbedret i fravær av sgk-1, kan det konkluderes med at levetidsreduksjon som et biprodukt av forhøyet autofagi sannsynligvis skyldes økt mPTP-aktivitet. Forskning på nevrodegenerative sykdommer, spesielt på PD, har avdekket betydelige funn angående mPTP-åpninger og aldring .

PD er preget av to fenomener, inkludert tap av dopaminerge nevroner i substantianigra [92] og akkumulering av svært uløselige fibrillaraggregater av proteinet alfa-synuklein [93].

Nylig undersøkte Ludtmann og kolleger [64] forholdet mellom monomert og oligomert -synuklein kodet av genet SNCA og deres påfølgende effekter på mPTP-åpninger og cellulær død.

Mens -synuklein i sin monomere form forbedrer ATP-syntaseeffektiviteten, observeres en toksisk funksjonsøkning etter proteinaggregering og påfølgende dannelse av oligomerformen.

Spesifikt, når det gjelder mPTP, induserer oligomerene selektiv oksidasjon av ATP-syntase beta-underenheten, noe som resulterer i en økt sannsynlighet for mPTP-åpning.

Dette funnet er betydelig ettersom induserte pluripotente stamcelle-(iPSC-)-avledede nevroner som bærer SNCA-triplisering genererer -synukleinaggregater som interagerer med ATP-syntase og induserer mPTP-åpning, noe som fører til nevronal død [94].

PD er imidlertid ikke fullt ut preget av nevronal død alene. Tap av antioksidantproteinet (protein-disulfidereduktase) glutation (GSH), en reduksjon i mitokondriekompleks I-aktivitet, økt oksidativ skade på DNA og forhøyede nivåer av fritt jern i substania nigra er alt blitt dokumentert hos pasienter som lider av PD [95, 96] .

Som nevnt tidligere øker ROS-produksjonen med alderen, spesielt i kompleks I og III med hemming av elektrontransport [51, 52]. Videre kan ROS-akkumulering i mitokondriene føre til ROS-indusert ROS-frigjøring via mPTP [53].

ROS frigjort fra mitokondriene kan skade kjernefysisk DNA og føre til proapoptotiske signaler som stimulerer ytterligere mPTP-åpninger [54–56]. Dermed kobler mPTP to nøkkelprosesser assosiert med PD: en reduksjon av inmitokondriell kompleks I-aktivitet som fører til økt mitokondriell ROS, som igjen fører til mPTP-åpninger og påfølgende ROS-frigjøring som induserer økt DNA-skade [51–56].

Det er også viktig å merke seg at nevroinflammasjon er observert i PD [64], og betennelse fører til ekstracellulær forsuring [33] som igjen fører til økt ROS-produksjon i cellen som driver ytterligere mROS-frigjøring fra matrisen til mitokondriene via mPTP [5, 34 , 35].

Etiologien til PD er kompleks og multifaktoriell som involverer miljøfaktorer, genetisk følsomhet og aldring som til sammen fremmer sykdomsprogresjon [97].

Funnene gjennomgått ovenfor antyder at mPTP også sannsynligvis vil ha en potensiell rolle i patogenesen av PD. Aldersrelaterte dysfunksjoner av mPTP strekker seg til og er utbredt i aldersrelaterte patologier mediert av ulike faktorer som betennelse. Betennelse er et tidlig trinn i patogenesen av AD [98], og nevroinflammasjon er en prosess som oppstår i PD [99].

Som nevnt tidligere, kan ekstracellulær forsuring øke ROS-produksjonen, noe som fører til økt PT via åpningen av mPTP [59]. mPTP-dysfunksjon kan også være involvert i progresjonen av AD.

I sine senere stadier er AD karakterisert av massiv amyloid-beta (A) avsetning i parenkymet og de cerebrovaskulære veggene [100, 101]. Nyere funn viser at mitokondriell skade i AD er knyttet til A-toksisitet [102–105].

Noen eksempler inkluderer redusert mitokondriell respiratorisk kjedefunksjon [105, 106], økt mitokondriell ROS-generering [105, 107] og endringer i mitokondriell struktur [108].

Interaksjonen mellom A-arter og visse regulatorer av mPTP er sannsynligvis ansvarlig for den nevnte skaden. Spesifikt ble interaksjonen av A-art med CypD og oppregulering av CypD-ekspresjon funnet å redusere terskelen for mPTP-aktivering [109].

En ADmusemodell som overuttrykker en mutant human form av amyloid forløperprotein (mAPP) har også vist seg å demonstrere økte CypD-nivåer [109]. Dermed ser A ut til å være en viktig mediator som kobler AD til mPTP.

CypD regnes som en avgjørende komponent for dannelse av mitokondriell permeabilitetsovergang pore (mPTP) [4110]. Du et al. fant at mitokondriell funksjon og læring/minne ble betydelig forbedret hos CypD-deficiente mus [109, 111].

Disse resultatene tyder på at poredannelse er et nødvendig trinn i patogenesen av AD og at ablasjonen av CypD i mus gir livslang beskyttelse mot A-indusert mitokondriell og atferdsdysfunksjon [111].

Andre studier har vist at A-oligomerer induserer massiv inntreden av Ca(2+) i nevroner og fremmer mitokondriell Ca(2+) overbelastning og mitokondriell PT [112].

Dette er viktig fordi, som nevnt tidligere, Ca2+-overbelastning kan føre til mPTP-aktivering [49, 50]. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), inkludert salisylat og sulindaksulfid, var i stand til å hemme mitokondriell Ca2+overbelastning gjennom mitokondriell depolarisering. Disse studiene fremhever rollen til mPTP-dysfunksjon i nevrodegenerativ sykdom.

1.5. Potensielle terapier for å redusere mPTP-åpning.

Tidligere arbeid antyder at mPTP-åpning spiller en rolle i både skade og aldring, og derfor kan målrettede terapier for å hemme fortsatt og hyppig åpning av mPTP tjene til å fremme lang levetid og helse (tabell 1).

Som diskutert tidligere antas PD, AD og andre aldersrelaterte lidelser å være biprodukter av mPTP-åpninger. Forskning rettet mot mPTP enten direkte eller indirekte er delt inn i to områder.

Det første området involverer terapi som krever en eller annen form for interaksjon med CypD, og ​​det andre området involverer terapi som ikke krever interaksjon med CypD [113].

Av terapiene som hemmer CypD, har cyklosporin A (CsA) vakt stor interesse da det har vist cytobeskyttende egenskaper i cellulære modeller på grunn av dets evne til å forstyrre interaksjonen av CypD med mPTP [114]. Spesifikt har CsA vist seg å blokkere mitokondriell Ca2+-utstrømning og tillate mitokondrier å akkumulere store mengder Ca2+ [115]. Mekanismen som er ansvarlig for økt Ca2+retensjon er en indikasjon på mPTP lukking [45].

Dette punktet støttes av Crompton og kolleger, som fant at evnen til mitokondrier til å beholde Ca2+ i nærvær av CsA skyldtes CsA-hemming av mPTP [116]. Spesielt CypD ble vist å være målet for CsA [117].

mPTP-åpninger ble studert ved iskemisk reperfusjonsskade i rottehjerter for å bestemme effekten av CsA i kardiobeskyttelse. Kardiobeskyttelse ble observert i et smalt område, mellom {{0}}.2 og 0.4 μM, ettersom fordelene gikk tapt ved konsentrasjoner over 0.4 μM [118].

Til tross for disse lovende resultatene, viste arecent kliniske studier at CsA ikke klarte å forbedre kliniske resultater og forhindre uønsket venstre ventrikkel-remodellering inneliggende pasienter med et akutt fremre ST-segment elevation myokardinfarkt (STEMI) [117]. Dette reiser spørsmål angående levedyktigheten av å målrette CypD for å fremme kardiobeskyttende.

Det er mulig at disse tilsynelatende motstridende studiene om kardiobeskyttelsen som tilbys av CSA kan forklares ved hjelp av legemiddeladministrasjon. Siden kardiobeskyttelse ble observert i et smalt område i rathearts, er det mulig at dosen administrert i den kliniske studien, 2,5 mg/kg kroppsvekt, var for lav/høy av en konsentrasjon [117].

Ytterligere forskning som støtter CypD som et levedyktig kardiobeskyttende mål ble utført av Parodi-Rullman et al. onindusert hjerteinfarkt hos rotter [119]. De fant at CypD-hemming utøver kardiobeskyttende effekter i reperfunderte, men ikke i ikke-reperfuserte infarkthjerter hos hunnrotter, og effektene observeres kun under akutt postinfarktskade.

CypD er fortsatt et levedyktig mål for aldersrelaterte patologier, selv om tidspunktet og doseringen av medikamentadministrasjonen bør raffineres og optimaliseres for å demonstrere klare fordeler for pasienten.

CypD-hemmeren, CsA-derivatet Nmethyl-isoleucin-4-cyclosporin (NIM811), har blitt undersøkt som et terapeutisk alternativ til CsA alene. I en studie utført for å bestemme effekten av NIM811 for å hemme mPTP, ble det funnet at både overgangen til mitokondriell permeabilitet og apoptose ble forhindret når NIM811 ble lagt til rottehepatocytter [114].

Potensialet til NIM811 for å redusere mitokondriell permeabilitet og forbedre celleoverlevelse har også blitt vist i dyremodeller av ryggmargsskade [120], traumatisk hjerneskade [121] og bakbensiskemi-reperfusjonsskade [122].

CypD-uavhengige terapier har fått oppmerksomhet (tabell 1). Spesielt melatonin har blitt studert som potensiell hemmer av mPTP som ikke krever CypDinteraction.

Melatonin har vist seg å hemme mPTP-aktivering som vist ved redusert mitokondriell hevelse og økt Ca2+-kapasitet [123]. Dette støttes videre av Andrabi et. al som studerte effekten av melatonin på mPTP-åpninger i rottehjernemodeller [124]. Frigjøringen av cytokrom c ble brukt til å vurdere poreåpning, og rotter behandlet med melatonin viste en markant reduksjon i cytokrom frigjøring [124].

Disse resultatene vil støtte påstanden om at melatonin faktisk hemmer mPTP-aktivering. Postmortemanalyser av cerebrospinalvæske viser en markant reduksjon i melatoninkonsentrasjon med alderen [125], noe som i teorien kan bidra til økt mPTP-åpning med aldring. mPTP-åpninger fører til hevelse av mitokondriene, ruptur av den ytre mitokondriemembranen og påfølgende frigjøring av intermembranøse proteiner [126].

Melatonintilskudd kan derfor representere ett alternativ for å undertrykke mPTP-åpning hos eldre voksne som sannsynligvis har relativt lave nivåer av melatonin.

I tillegg til melatonin inkluderer andre CypD-uavhengige terapeutika mitotargeted-forbindelser (tabell 1). Mitomålrettede terapeutika som virker i fravær av CypD-interaksjon inkluderer elektronfjernere, kanelanilider, N-fenylbenzamider og isoksazoler.

Et lite molekyl som direkte retter seg mot mPTP er (E)-3-(4-fluoro-3-hydroksy-fenyl)-N-naftalen-1-yl-akrylamid (forbindelse 22), en kanel anilid som hemmer oksidativt stress og kjemisk tverrbinder-indusert mPTP-åpning [127].

Andre nye CypD-uavhengige terapier finnes, klassifisert i samme kanelanilidserie og utfører lignende funksjoner som forbindelse 22. Ett eksempel er GNX-4728 som ble administrert i en musemodell av amyotrofisk lateralsklerose (ALS). GNX-4728 ble funnet å bremse sykdomsprogresjonen, forbedre motorfunksjonen og forlenge levetiden med nesten det dobbelte.

Videre ble Ca2+-retensjon etablert, noe som igjen er en indikasjon på mPTP-lukking [128]. Når det gjelder N-fenylbenzamider, er den mest fremtredende terapeutiske kandidaten forbindelse 4, (3-(benzyloksy)-5-klor-N-(4-(piperidin-1-ylmetyl)fenyl)benzamid) . Forbindelse 4 induserte en konsentrasjonsavhengig økning i kalsiumretensjonskapasiteten (CRC) til permeabiliserte HeLa-celler, noe som tyder på mPTP-hemming [129].

Isoksazolet, forbindelse 1, 5-(3-hydroksyfenyl)-N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)isoksazol-3-karboksamid, ga lignende resultater i en isolert muselevermitokondrier modell. Forbindelse 1 ble vist å hemme mitokondriell hevelse uten å forstyrre det indremitokondrielle membranpotensialet [130]. ​​Elektronfangere er mikromålrettede terapeutika som virker i fravær av CypD-interaksjon.

Noen av de mest studerte legemiddelterapiene i denne kategorien inkluderer SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 og MitoTEMPO. SS-31 kan øke celleoverlevelsen og redusere intracellulær ROS i neuronale N2A-celler behandlet med t-butylhydroperoksid (tBHP) [131]. XJB-5-131kan forbedre postiskemisk utvinning av gamle hjerter, redusere Ca2+-indusert hevelse i mitokondrier og redusere totalmROS-nivåer i kardiomyocytter [132].

Det ble også observert at XJB-5-131 forbedret motoriske ferdigheter og kognitive funksjoner hos rotter med traumatisk hjerneskade. Disse resultatene blir sett på som et biprodukt av reduserte nivåer av mROS og påfølgende forebygging av kardiolipinoksidasjon [133]. Både MitoQ og EUK-8 bruker de samme elektronfjernende mekanismene som terapiene ovenfor.

MitoQs terapeutiske effekter ble undersøkt i rotte-iskemi-reperfusjonsskade og MitoQ reduserte celledød og redusert mitokondrieskade [134]. EUK-8s effekter ble undersøkt i presymptomatiske hjerte-/muskelspesifikke mus med mangel på mangan-superoksiddismutase (Mn-SOD-). Det ble observert at EUK-8 undertrykte progresjonen av hjertedysfunksjon og reduserte ROS-produksjon og oksidativ skade[135].

Igjen, mens de ovennevnte terapiene ikke interagerer direkte med mPTP, reduserer de ROS-nivåer eller produksjon i mitokondriene, noe som fører til hemming av mPTP-åpning.

MitoTEMPO har blitt undersøkt som et potensielt terapeutisk middel i behandlingen av AD. En nylig studie ble utført der A-toksisitet, et kjennetegn ved AD, ble målt i primære dyrkede museneuroner. Ved behandling med MitoTEMPO ble det funnet at A-indusert mitokondriell superoksidproduksjon og neuronal lipidoksidasjon ble betydelig redusert.

Videre ble en beskyttende effekt på mitokondriell bioenergetikk observert som bevist av bevart mitokondriell membranpotensial [136]. Disse resultatene tyder på at MitoTEMPO har potensialet til å beskytte nevronal funksjon i AD. Mens de tidligere terapiene er i utviklingsstadier, har en terapi blitt godkjent for behandling av akutt iskemisk hjerneslag i Japan.

Edaravone er et rensemiddel for frie radikaler som gir nevrobeskyttende effekter. Mekanismen for dette er lik de andre scavengers ved at edaravone fanger opp og reduserer overdreven ROS [137]. På samme måte, som med de andre scavengers, virker terapien på forholdet mellom ROS og mPTP-aktivering. Som et biprodukt av administrering av edaravon observeres en reduksjon i ROS og en reduksjon i mPTP-aktivering oppstår.

2. Sammendrag og konklusjoner

Mitokondriell dysfunksjon antas nå å spille en betydelig rolle i vevsdegenerasjon og tap av funksjon som oppstår i flere organsystemer med høy alder.

En nøkkelfaktor i denne prosessen er genereringen av reaktive oksygenarter i mitokondriene til gamle celler, som igjen er assosiert med celledød, senescens og vevsskade. Den mitokondrielle permeabilitetsovergangsporen ser ut til å spille en betydelig rolle i ROS-produksjon med aldring. For eksempel fører fortsatt åpning av mPTP og frigjøring av mROS til DNA-skade. Cytobeskyttende veier aktiveres for å motvirke oksidativ skade; Imidlertid fører fortsatt aktivering av disse banene til en uttømming av NAD+.

Siden både PARP1- og sirtuin-beskyttelsesveiene er avhengige av NAD+, mister de evnen til å undertrykke mPTP-åpning og hemme mROS-frigjøring og produksjon. Disse funnene peker på mPTP-hemming som et potensielt terapeutisk mål for aldersrelaterte lidelser. Mitomålrettede forbindelser og små molekyler som NIM811 har, i det minste i dyremodeller, vist suksess med å fremme celleoverlevelse i omgivelser assosiert med betydelig cellulær skade som ryggmargsskade, traumatisk hjerneskade og iskemisk hjerneslag.

Til tross for dette forblir bruken av mPTP-målrettede legemidler i medisinske omgivelser unnvikende. Dette er bevist av CsA, som ikke klarte å forbedre kliniske resultater og forhindre uønsket venstre ventrikkelremodellering hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Elektronfjerneren edaravon er fortsatt et av de eneste mPTP-målrettede legemidlene som er godkjent for klinisk bruk som et nevrobeskyttende middel.

Fremtidige studier bør rettes mot å utforske mer langsiktig bruk av disse små molekylene hos eldre dyr for å bestemme deres effekter på utvikling og progresjon av kroniske lidelser i hjernen, muskel- og skjelettsystemet og kardiovaskulære systemer.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikter.

Anerkjennelser

Finansiering til denne forskningen ble gitt av National Institute on Aging, US National Institutes of Health (AG036675), og US Army Medical Research and Materiel CommandCDMRP Program Grant DM160252.

Referanser

[1] N. Sun, RJ Youle og T. Finkel, "The mitochondrial basis ofaging," Molecular Cell, vol. 61, nei. 5, s. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley og MC Velarde, "Mitochondrial effectors of cellular senescence: beyond the free radikal theory of age," Aging Cell, vol. 14, nei. 1, s. 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Reaktive oksygenarter og frie radikalteorien om aldring," Free Radical Biology & Medicine, vol. 60, s. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "Tap av cyclophilin D avslører en kritisk rolle for mitokondriell permeabilitetsovergang i celledød," Nature, vol. 434, nr. 7033, s. 658–662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., "Role of cyclophilin Din motstanden til hjernemitokondrier mot permeabilitetsovergangen," Neurobiology of Aging, vol. 28, nei. 10, s. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña og JH Prehn, "Mitokondriell kontroll av nevrondød og dens rolle i nevrodegenerative lidelser," Journal of Physiology and Biochemistry, vol. 59, nei. 2, s. 129–141, 2003.

[7] CP Connern og AP Halestrap, "Rekruttering av mitokondriell cyklofilin til mitokondriell indre membran under forhold med oksidativt stress som forbedrer åpningen av en kalsiumfølsom ikke-spesifikk kanal," The BiochemicalJournal, vol. 302, nr. 2, s. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg og JB Hoek, "Veien fra mitokondriell ROS til aldring går gjennom den mitokondrielle permeabilitetsovergangsporen," Aging Cell, vol. 16, nei. 5, s. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova og SJ Sollott, "Mitochondrialreactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROSrelease," Physiological Reviews, vol. 94, nei. 3, s. 909–950,2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "Mitokondriell og cytoplasmatisk ROS har motsatte effekter på levetid," PLoS Genetics, vol. 11, nei. 2, artikkel e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com