Melatonin som en koadjuvans i behandlingen av pasienter med fibromyalgi del 1

Abstrakt:Fibromyalgisyndrom (FMS) er et kronisk utbredt smertesyndrom som er ledsaget av tretthet, søvnforstyrrelser, angst, depresjon, mangel på konsentrasjon og nevrokognitiv svekkelse. Siden de tilgjengelige medisinene ikke er fullstendig vellykkede mot disse symptomene og ofte har flere bivirkninger, har mange forskere tatt på seg oppgaven med å lete etter ikke-farmakologiske midler. Mange av de FMS-relaterte symptomene har blitt foreslått å være assosiert med et endret mønster av endogent melatonin. Melatonin er involvert i reguleringen av flere fysiologiske prosesser, inkludert døgnrytmer, smerte, humør og oksidativ så vel som immunmodulerende balanse. Foreløpige kliniske studier har antydet at administrering av forskjellige doser melatonin til pasienter med FMS kan redusere smertenivåer og lindre humør og søvnforstyrrelser. Dessuten forbedres den totale antioksidantkapasiteten, 6-sulfatoksymelatonin og urinkortisolnivåer og andre biologiske parametere etter inntak av melatonin. Nyere undersøkelser har foreslått et patofysiologisk forhold mellom mitokondriell dysfunksjon, oksidativt stress og FMS ved å se på visse proteiner involvert i mitokondriell homeostase i henhold til etiopatogenesen til dette syndromet. Disse forbedringene har positive effekter på livskvaliteten til FMS-pasienter, noe som tyder på at bruk av melatonin som en koadjuvans kan være en vellykket strategi for håndtering av dette syndromet.

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på COVID fatigue

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Nøkkelord:antioksidant; antioksidant kapasitet; fibromyalgi; melatonin; sove

1. Introduksjon

Historien om fibromyalgi (FMS) som en patologisk enhet er ganske ny. I løpet av 1800-tallet ble det kjent som fibrositt, nodulær fibromyositt eller psykogen revmatisme, og det var først på 1970-tallet at det fikk en uttømmende klinisk beskrivelse. I 1992 ble det anerkjent av Verdens helseorganisasjon (WHO), og i 1994 av International Association for the Study of Pain, med koden X33.X8a. FMS er nå inkludert som en diagnose i den tiende revisjonen av WHOs internasjonale statistiske klassifisering av sykdommer og helserelaterte problemer, som en del av 'Andre bløtvevslidelser, ikke spesifisert andre steder' [1,2], selv om det kan betraktes som en rekke lidelser med et vanlig klinisk uttrykk og variabel symptomintensitet [3].

Prevalensen av FMS er estimert til 2–8 % i verdensbefolkningen og 2,4 % i Spania [2]. FMS kan utvikle seg i alle aldre, selv om det vanligvis vises mellom 20 og 50 år, men det har også blitt oppdaget i barndommen. FMS har høyere forekomst hos kvinner enn hos menn, med et forhold på 10:1 [2]. Lav utdanning og sosioøkonomisk nivå anses som risikofaktorer for utvikling av sykdommen. Tilstedeværelsen av komorbiditeter, som hodepine eller migrene, kronisk utmattelsessyndrom og irritabel tarm, er svært vanlig ved FMS [1].

Bare 12–28 % av pasientene identifisert under populasjonsbaserte undersøkelser som oppfylte 1990-kriteriene til American College of Rheumatology (ACR) ble diagnostisert med FMS [1]. Diagnosen fibromyalgi ble foreslått på 90-tallet, tatt i betraktning funnene av ømme punkter som en lege legger merke til når han utforsker symptomene som en pasient refererer til (smerte ved trykk på visse punkter i kroppen uten andre endringer); i 2010 ble imidlertid to spørreskjemaer levert av pasienter, en generalisert smerteindeks (Widespread Pain Index (WPI)) og en alvorlighetsskala av symptomer (Symtom Severity Score (SS-Score)), foreslått som nye diagnostiske kriterier [3] . Når alt tas i betraktning, har flertallet av studiene skiftet fokus fra etiologi til symptombehandling.

Nylig har flere studier vist at oksidativt stress er involvert i patofysiologien til FMS [4,5]. Hos pasienter med FMS er plasmanivåene av lipidperoksidasjon redusert, noe som gjenspeiler den intracellulære produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) [6]; nivåer av karbonylerte proteiner er også høye som sluttproduktene av membranskade indusert y ROS [7,8]. Imidlertid har en reduksjon i den totale antioksidantkapasiteten eller antioksidantenzymer, som katalase eller superoksiddismutase, også blitt observert [7–9], og det samme har en sammenheng mellom plasmanivåer av giftige tungmetaller og essensielle metaller med oksidative stressmarkører [10 ]. En endring i plasmadistribusjonen av koenzym Q10 (CoQ10), som fører til respiratorisk kjededysfunksjon ved å påvirke mitokondrielle frakoblingsproteiner, og høyere nivåer av ROS-produksjon i mononukleære celler er også påvist hos FMS-pasienter [11].

ROS er involvert i etiologien til smerte, et viktig symptom ved FMS [12]. Den patofysiologiske koblingen mellom mitokondriell dysfunksjon og oksidativt stress er fortsatt ukjent, men patogenesen til FMS vil være i samsvar med den [13]. Tapet av mitofusin 2 (Mfn2), et ytre mitokondrielt membranprotein som medierer mitokondriell fusjon, har blitt foreslått av flere studier [14–16] for å forårsake uttømming av CoQ10, endrede mitokondrielle permeabilitetsovergangsporer og ROS-produksjon [17]. Videre kontrollerer CoQ10 serotoninnivåer og depressive symptomer hos FMS-pasienter [18]. Rollen Mfn2 spiller i å regulere CoQ10 for optimal mitokondriell respiratorisk kjedeytelse er uklar, men en overraskende og ny rolle til Mfn2 i å opprettholde terpenoid biosynteseveien er vist, som er nødvendig for mitokondriell CoQ10 produksjon [17]. I tillegg har andre studier vist at den peroksisomproliferatoraktiverte reseptor gamma-koaktivatoren-1alfa (PGC-1) signalveien kan regulere Mfn2-genet og proteinuttrykk [19].

FMS er definert som en kronisk sykdom med ukjent etiologi og er en del av en rekke syndromer som verken har presise klassifiseringer eller spesifikke tester som tillater diagnosen deres. Det har stor innvirkning på livskvaliteten til pasienter, og er i noen tilfeller en invalidiserende situasjon [2,20]. Selv om dette syndromet har blitt ansett som en psykosomatisk lidelse, foreslår nyere studier at FMS er en lidelse i smertekontroll på hjernenivå, så det kan klassifiseres innenfor de sentrale sensibiliseringssyndromene [2]. Siden FMS er et ekstremt komplekst syndrom med et variabelt symptomlandskap og fortsatt ukjent etiologi, er dets farmakologiske behandling generelt fokusert på lindring av angst og smerte, øke humøret/emosjonelle tilstanden til pasienten, eller bekjempe nattesøvnforstyrrelser og/eller søvnløshet . Ved flere stemningslidelser, som sesongmessige affektiv, bipolar og alvorlig depresjon, er søvnforstyrrelser og døgnrytmer kjernesymptomer [21]. Melatonin, et nevrohormon hovedsakelig syntetisert av pinealkjertelen, i et døgnmønster, som når toppnivåer i løpet av natten og under kontroll av den suprachiasmatiske kjernen [22], er både en markør og regulator av døgnrytmer og søvn [21]. Endringer i melatoninsyntesen og uttrykket av MT1- og MT2-reseptorene er rapportert hos pasienter med humørsykdommer, for eksempel er MT1-reseptoren assosiert med angstlignende og tvangsmessig-kompulsiv-lignende atferd og MT2 melatoninreseptoren er assosiert med depressiv- liker oppførsel og kan spille en rolle i patologien til alvorlig depresjon [21,23]. Legemidlene som brukes i FMS er antidepressiva, antiinflammatoriske midler, muskelavslappende midler og beroligende-hypnotika. Studier som kombinerte flere medikamenter (milnacipram + pregabalin eller paracetamol + tramadol) forbedret symptomene på sykdommen [24,25]. Melatonin alene eller assosiert med antidepressiva kan være involvert i å modifisere det endogene smertemodulerende systemet ved fibromyalgi [26]. En slik strategi involverer målretting mot melatoninreseptorer, da melatonin har en nøkkelrolle i synkronisering av døgnrytmer, som er kjent for å være forstyrret i deprimerte tilstander, og derfor også kan vurderes i den terapeutiske tilnærmingen til FMS [27,28].

2. Melatonins rolle i fibromyalgi

Melatonin er et lavmolekylært indolamin (N-acetyl-5-metoksytryptamin) syntetisert fra aminosyren L-tryptofan, som finnes i dyr, planter og til og med encellede organismer. Melatonin produseres i hovedcellen i pinealkjertelen, pinealocytten, og kontrolleres i pattedyr via omgivelseslys. Til tross for at det har en enkel struktur, er melatonin en kraftig endogen antioksidant [29]. I tillegg er det involvert i kontroll av reproduksjon [30], immunmodulering [31] og biologiske rytmer [32], forbedrer humøret [33], og har anti-inflammatoriske effekter [34,35].

2.1. Reseptormedierte effekter av melatonin og dets involvering i fibromyalgi

Mange av virkningene til melatonin er mediert av G-protein-koblede reseptorer, MT1 og MT2. Det er også kjent at melatonin binder seg til kinonreduktase II-enzymet, tidligere definert som MT3-reseptoren. Funksjonelt har MT1 og MT2 særegne fysiologiske roller. For eksempel medierer MT1 melatoninregulert kardial vasokonstriksjon [36,37], mens MT2-aktivering utvider kardiale kar og modulerer inflammatoriske så vel som immunresponser [38]. En nyere studie viste at MT1 også kan modulere biologisk-klokkerelatert genuttrykk, ettersom uttrykket av de fleste klokkegener er redusert i hypofysen til MT1 knockout-mus, men ikke i MT2-knockout-mus [39]. Melatonin fungerer som en naturlig ligand for den retinoid-relaterte foreldreløse kjernehormonreseptorfamilien [40,41]. De immunmodulerende effektene og muligens også en del av døgneffektene er delvis mediert gjennom melatoninaktivering av nukleære reseptorer som undertrykker 5-lipoksygenase-mRNA-ekspresjon i humane B-cellelinjer [42]. I tillegg kan melatonin aktiveres ved binding til intracellulære proteiner som calmodulin, som deltar i signaloverføring av andre budbringer; dette antagoniserer direkte calmodulin-binding til Ca2+ [43]. Til slutt har melatonin viktige antioksidative effekter, som har blitt grundig undersøkt i ulike patologiske tilstander assosiert med frie radikaler og relaterte reaktanter, som iskemi/reperfusjon, betennelse, ioniserende stråling og mitokondrietoksiner [44,45]. Det har blitt antydet at melatonin også potenserer frie radikaler gjennom en ikke-enzymatisk prosess med elektrondonasjon [46,47].

2.2. Interaksjon av melatonin med reseptorer involvert i smerten i FMS

Siden både melatoninsekresjon og smerteoppfatning følger en døgnrytme, har mange forskere bekreftet at melatonin spiller en vesentlig rolle i reguleringen av smerte under fysiologiske forhold [48,49]. For eksempel krever melatonin MT2-reseptoragonister aktivering av mu-opioidreseptor (MOR) for å utøve sine antiallodyniske effekter, dvs. en smerterespons på en ikke-skadelig stimulus, som involverer MOR-er og MT2-reseptorer gjennom modulering av synkende antinociceptive veier i den periaqueductal gray av hjernestammen [50,51].

-endorfiner, gamma-aminosmørsyre (GABA)-reseptorer, nitrogenoksid (NO)-arginin-veien og opioid 1-reseptorer kan alle være involvert i melatonin-mediert smertestillende virkning. Melatonin kan modulere funksjonen til GABA-reseptorer [52], øke GABA-konsentrasjonen med 50 % [53]. Melatonin øker frigjøringen av -endorfiner fra hypofysen, hvis antagonist også kan hemme melatonin-induserte antinociceptive effekter [54,55]. Videre kan melatonin-indusert langtidsanalgesi bli antagonisert av nalokson [56]. Uttrykket av MOR-mRNA følger et døgnmønster, der MOR-er uttrykkes mer under den sene lysfasen og mindre under den mørke fasen. Hos MT2-/− knockout-musene kan mangelen på en endogen MT2-tone aktivere nevronale kompensatoriske mekanismer gjennom økt Penk-mRNA-ekspresjon i den rostrale ventromediale medulla (RVM), noe som fører til oppregulering av det endogene opioidencefalinet på sentralt nivå involvert i modulering av smerte. Disse funnene kan bekrefte hypotesen om at MT2-reseptoren spiller en spesifikk rolle i nocisepsjon, spesielt under den inaktive fasen (dagen), når MT2 er mer rikelig i hjernen. Dermed kan den økte følsomheten i løpet av natten av MT2-/- være relatert til den knappe tilgjengeligheten av MOR-er i disse områdene av den synkende antinociceptive banen [57]. Melatonin har vist seg å redusere inflammatorisk smerte, sannsynligvis ved å blokkere produksjonen av NO ved induserbar NO-syntase og signalering av NO-syklisk GMP [58,59]. Melatonin kan også formidle dens smertestillende aktivitet ved å interagere med benzodiazepinerge, muskarine, nikotiniske, serotonerge og 1 samt 2 adrenerge reseptorer lokalisert i sentralnervesystemet og ryggmargens dorsale horn. Dens antinociceptive effekter kan også produseres ved å påvirke sigma-systemet, dopaminerge reseptorer og glutamaterge reseptorer (NMDA-type) [60,61]. Melatonins effekt som et smertestillende og anxiolytisk medikament har blitt demonstrert i forskjellige dyremodeller av smerte, noe som fører til dets terapeutiske bruk i en rekke tilstander, noe som antyder dets kliniske nytte i behandlingen av moderat kronisk smerte [62], betennelse [63], sesongmessig affektiv lidelse og søvnforstyrrelser [64]. I tillegg hemmer melatonin den fysiologiske prosessen med blodplateaggregering så vel som frigjøring av ATP og serotonin [65], noe som presenterer en nattlig variasjon i følsomheten til humane blodplater for melatonin [66]. Den maksimale effekten av melatonin på blodplateaktivitet går foran toppen av melatoninkonsentrasjonen [65]. Høyere uttrykk for fibrinogen og endringer i blodplatefordeling er rapportert ved fibromyalgi [67].

2.3. Implikasjon av melatonin i å forbedre endringen av døgnrytmer i FMS

Melatonin er involvert i døgnrytmesynkronisering og følgelig i reguleringen av tretthet og søvn-våken rytmer [68]. Det øker også endogene smertehemmingsmekanismer og humør. Som et resultat er de fysiologiske prosessene som opprettholdes av melatonintilgjengelighet avgjørende for de kliniske symptomene på FMS, inkludert kognitiv svekkelse, utmattelse, vedvarende smerte og søvnforstyrrelser. Lave nivåer av serotonin og tryptofan, som er forløpere til melatonin, har vært knyttet til en rekke symptomer hos FMS-pasienter, noe som fører til konklusjonen at melatonin kan spille en rolle i etiologien til FMS [1,69].

Selv om flere studier har analysert sykdommen fra forskjellige synsvinkler [70–74], basert på døgnaktiviteten til melatonin og dens implikasjon i søvn-våkne-syklusen, Zannette et al. designet en dobbeltblind randomisert kontrollert studie for å vurdere indolamin hos FMS-pasienter [26].

Polysomnografi er "gullstandarden" for søvnvurdering, men aktivitet har blitt brukt i mer enn 25 år for å vurdere søvn-våken-atferd og samle inn data om bevegelse [75–78]. American Sleep Disorders Association etablerte bruken av aktivitet, som har en nøyaktighet på 86 %, som en gyldig metode for å evaluere spesifikke domener innen søvnforskning og søvnmedisin [79]. Derfor har mange forskere brukt og bruker denne metoden innen FMS [80–82].

Noen studier har vist at søvn- og våkenforstyrrelser, inkludert tidlig oppvåkning, søvnløshet, ikke-restorativ søvn og dårlig søvnkvalitet, hos en høy prosentandel av FMS-pasienter [83] kan være forårsaket av defekter i produksjonen av tryptofan og serotonin, forløpere av melatonin [84], noe som kan forklare en lavere syntese av melatonin i løpet av natten. I en longitudinell placebokontrollert design [77], etter å ha evaluert de kronobiologiske parametrene for søvn, var den mest effektive dosen av melatonin (i form av totalt antall forbedrede parametere) i området 6 til 15 mg i 10 dager, som en forbedring ble oppnådd i seks av syv analyserte søvnparametre (antatt søvn, immobilitet, reell søvntid, søvneffektivitet, søvnlatens og total nattaktivitet) når en dose på 15 mg melatonin per dag ble administrert [77]. Likevel har to pilotstudier foreslått at inntak av 3 mg melatonin per dag i 30 dager og 6 mg/dag i 10 dager forbedret søvnforstyrrelser [85,86]. Følgelig kan forskjellene funnet mellom studiene være assosiert med pasientenes kliniske profiler og forskjellene i eksperimentelt design eller behandlingsvarighet (30–60 dager versus 10 dager). Tabell 1 oppsummerer disse studiene.

Resultatene oppnådd med aktivitet har blitt bekreftet av de funnet gjennom den subjektive analysen av søvn ved bruk av Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Dette spørreskjemaet er mye brukt for å måle søvnkvalitet og lidelser [88–90]. Den spanske versjonen av dette spørreskjemaet er et effektivt instrument for å måle den subjektive oppfatningen av søvnkvalitet hos spanske pasienter med FMS [90]. Castaño et al. viste at pasientenes oppfatning av søvnkvaliteten deres var positiv etter å ha tatt 6 mg melatonin i 10 eller 15 dager [77,78], og de var enige med andre studier [87]. Etter hvert som melatonindosen ble økt, ble det observert bedre resultater i form av økt hvile om natten.

Viktigere er at forskjellene i resultatene oppnådd etter å ha evaluert søvnkvalitet etter aktivitet og PSQI kan skyldes at melatonin fungerer som et kronobiotisk kjemikalie i tillegg til å være engasjert i smerteveier. Melatoninnivået hos FMS-pasienter er endret, med lavere sekresjon i de mørke timene og økt sekresjon i løpet av dagen [91]. Endringer i melatoninsekresjon endrer døgnrytmen og søvnarkitekturen, noe som kan forverre deprimerte symptomer, tretthet og smerte mens de maskerer evnen til å regulere dem [92].

2.4. Effekter av melatonin på smerte og søvnkvalitet i FMS

Melatonin ble foreslått som en potensiell behandling for FMS på grunn av dets smertestillende, anxiolytiske og kronotropiske egenskaper [33,52,84,85]. Tidligere har melatonin vært effektivt i behandlingen av søvnforstyrrelser ved alvorlig depressiv lidelse, når det brukes på en langsom-frigjørende måte sammen med standard antidepressiv behandling med fluoksetin [93]. På den annen side har ramelteon, som har høy selektivitet for MT1/MT2-reseptorer og liten affinitet for andre reseptorer, som blant annet opioider, vært nyttig for insomnisymptomer ved generalisert angstlidelse [94]. Selv ved sesongmessige affektive lidelser (SAD), som vinterdepresjon, som har en circadian komponent, har melatoninadministrasjon blitt anbefalt om ettermiddagen, sammen med det sterke morgenlyset, ikke bare for behandling av søvnforandringer på grunn av døgnrytmeforstyrrelser, men også pga. en antidepressiv effekt [95]. Det virker rimelig å foreslå nye studier for å evaluere den terapeutiske indikasjonen av melatonin ved ikke-sesongbasert depresjon, så vel som andre søvn- og psykiatriske lidelser, der en døgnkomponent som kan være tilstede kan analyseres [95] for implementering av melatoninbehandling som en koadjuvans til FMS. Melatoninbehandling av FMS kan forbedre symptomene ved å regulere døgnrytmesynkronisering og direkte påvirke smerteveier og/eller mengden av signalmolekyler som styrer smerte [24,49,77,78]. Hvis melatonin kan forbedre smerte hos FMS-pasienter, vil det sannsynligvis resultere i bedre søvnkvalitet for dem; mer randomiserte kontrollerte studier er derfor nødvendig for å avklare dette aspektet.

Den numeriske smerteskalaen, som ofte brukes i klinisk praksis, avslørte at smerteintensiteten som ble oppfattet av pasienter reduserte bemerkelsesverdig etter inntak av melatonin i en rekke doser, fra 3 mg/dag til 15 mg/dag i 10 dager, spesifikt oppnå en doseavhengig effekt [78]. Reduksjonen i smerte kan derfor være relatert til en økning i sirkulerende melatonin, indirekte målt som urin-6-sulfatoksymelatonin (aMT6-), den viktigste urinmetabolitten til melatonin som nøyaktig reflekterer nattlig plasmamelatonin [96 ]. De smertestillende effektene av melatonin er bekreftet hos FMS-pasienter, men med lengre behandlingsperioder: 3 mg/dag i 30 dager [85]; 5 mg/dag i 8 uker [86]; og 10 mg/dag i 6 uker [26].

Økt nocisepsjon kan være knyttet til endret melatoninproduksjon hos FMS-pasienter, som kan manifestere seg klinisk som hyperalgesi og/eller allodyni [60,84,91]. Kombinasjonsterapiforsøk med melatonin og fluoksetin [87] eller amitriptylin [26] har gitt ytterligere bevis på effekten av melatonin i behandlingen av FMS og styrket behovet for ytterligere forskning på andre samtidige legemidler. Dataene for kombinasjonsbehandling er imidlertid utilstrekkelige til å bestemme de optimale alternativene, og mer forskning er nødvendig for å fastslå denne muligheten i FMS [12].

2.5. Forholdet mellom melatonin og kortisol i fibromyalgisymptomer

Oppfatningen av forbedret humør og fysisk tilstand hos pasienter med FMS, som bestemt av poengsummen oppnådd på den visuelle analoge skalaen (VAS), ble økt etter melatonin (15 mg) sammenlignet med basale tilstander [78]. Melatonin og kortisol er involvert i reguleringen av humøret, og moduleringen av smerte og angst [33,91,97]. Effektene på humøret kan i det minste delvis tilskrives inntaket av melatonin. Generelt har pasienter med FMS høye nivåer av angst og depressive symptomer som bidrar til å øke oppfatningen av smerte og somatisering av symptomer, noe som i stor grad påvirker livskvaliteten deres [98]. Etter melatoninbehandling, fra 3 mg/dag til 15 mg/dag, ble 'State-Angst', det vil si angsten som en pasient midlertidig har, redusert sammenlignet med angsten som pasienten presenterte ved baseline [77]. Imidlertid var 'Trait-Angst', dvs. angsten som regnes som et latent trekk ved subjektet, umodifisert. Inntak av melatonin hos disse pasientene bidro til å kompensere for ubalanse i hypothalamus-hypofyse-binyrene (HPA) aksen [99], som også påvirker stress- og angstnivåer [100,101].

Hos pasienter med FMS er det ikke bare funnet endringer i mønsteret av melatoninsekresjon, men også i serotonin- og kortisolmønstrene [28]. På det fysiologiske nivået, hos friske mennesker, er melatoninkonsentrasjonene på dagtid lave og kortisolnivåene høye, og omvendt om natten. Hos FMS-pasienter er dette forholdet snudd, slik at de generelt har unormalt lave kortisolnivåer i løpet av dagen. Melatoninbehandling hos disse pasientene kunne således bidratt til å kompensere for ubalanser i HPA-aksen. Nylig reduserte melatonin (9–15 mg i ti dager) på en doseavhengig måte kortisolkonsentrasjonen i urinen [78]. Selv om det fortsatt er uenighet om kortisolnivåene hos pasienter med FMS på grunn av høy variasjon i kortisolprøvetakingsmetoder og ulike innsamlingstider, er det dysregulering i HPA-aksen hos pasienter med FMS [102–106]. Når kortisolnivåer måles i morgenurin med første tomrom, bestemmes nivåene som personen hadde i løpet av natten før. Etter å ha evaluert urin- og serumkortisolnivåer, er det oppnådd lavere verdier om morgenen hos pasienter med FMS sammenlignet med kontrollen [107,108]. På den annen side, Mahdi et al. (2011) fant forhøyede serumkortisolkonsentrasjoner om natten [28]. Castaño et al. observerte forbedringer i angstnivåer, humør, smerte og livskvalitet etter administrering av melatonin [78]. Siden melatonin utøver en hemmende effekt på sekresjonen av kortisol [109], virker det rimelig at gjenoppretting av begge endrede nivåer kan forbedre kronodirupsjon. Ved administrering av melatonin om natten indikerer data at kortisolnivået er lavt om morgenen, noe som kan anses som et lovende resultat fordi det betyr at administrering av eksogent melatonin bidro til å redusere de unormalt høye nivåene av kortisol om natten hos disse pasientene. .

Alternativt, for å bestemme effektiviteten av en adekvat behandling for denne sykdommen, må ikke bare fordelene oppnådd i form av angst, følelsesmessig tilstand, smerte og/eller søvn evalueres, men også effektene det forårsaker på livskvaliteten til en pasient. I denne forstand er fibromyalgipåvirkningsspørreskjemaet (FIQ) det mest brukte. Castaño et al. avslørte at administrering av 9, 12 og 15 mg melatonin forbedret FIQ-skåre [78]. Spesielt var det nødvendig med en kort periode (bare 10 dager for hver dose) for å observere de gunstige effektene av melatonin. De Zanette et al. [26] viste at 10 mg melatonin per dag i 6 uker også forbedret FIQ-score. Andre forfattere fant signifikante reduksjoner i total FIQ-score med lavere doser melatonin, f.eks. 5 mg/dag, men lengre administrasjonsperioder, 8 uker, var nødvendig [86].

Spørreskjemaet SF-36 (SF-36) gir informasjon om helserelatert livskvalitet og klassifiserer det i ulike dimensjoner (fysisk funksjon, sosial funksjon, rolle – fysisk, rolle – emosjonell, vitalitet, kroppssmerter , mental helse og generell helse). Melatoninadministrasjon med 9 mg/dag i 10 dager har vist seg å forbedre fire av de åtte dimensjonene evaluert av SF-36. Etter 15 mg/dag i 10 dager forbedret alle de evaluerte dimensjonene seg bemerkelsesverdig. Med andre ord erklærte alle pasientene at deres følelsesmessige og helsemessige status, deres sosiale relasjoner og deres vitalitet ble forbedret [78]. Resultatene fra flere spørreskjemaer er oppsummert i tabell 2.

Som potente hemmere av betennelse, kan glukokortikoider anses å ha terapeutiske effekter ved fibromyalgi [110]. De viktigste kliniske egenskapene (tretthet og smerte) er assosiert med forstyrrede glukokortikoidreseptorsignalveier, snarere enn en reduksjon i glukokortikoidkonsentrasjoner siden reduksjonen i glukokortikoidfølsomhet er ledsaget av økt utmattelsesfrekvens [110]. Tretthet, smerte, hodepine, hjernetåke, humør og søvnforstyrrelser, blant annet, er symptomer som ofte oppleves hos post-COVID-19 pasienter. Disse symptomene kan betraktes som manifestasjoner av sentral sensibilisering [111]. Tretthet er et av kjernesymptomene ved sentrale sensibiliseringsassosierte lidelser [112], noe som fører til hypotesen om at sentral sensibilisering kan være en underliggende vanlig etiologi hos kroniske smertepasienter og pasienter med post-COVID-19 tilstander [113] . En vanlig patogen mekanisme er foreslått på grunn av likhetene mellom encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom, FMS og post-COVID-syndrom [114].

Ved fibromyalgi antydes balansen mellom pro- og anti-inflammatoriske cytokiner å bli forstyrret til fordel for pro-inflammatoriske cytokiner. Cytokiner frigjøres fra både immunceller (monocytter, T-celler og makrofager) og ikke-immune celler (Schwann-celler, fibroblaster, mikroglia og astrocytter) [115,116]. Flere genvarianter er ment å være assosiert med cytokinfrigjøringen og den inflammatoriske tilstanden i FMS [117–119].

2.6. Melatonin og dets betydelige antioksidantrolle i FMS

En reduksjon i oksidativ kapasitet har blitt foreslått å være involvert i patofysiologien til FMS [120,121]. Oksydant/antioksidantbalansen kan være viktig i denne sykdommen. Den totale urinantioksidantkapasiteten, bestemt i serumet til FMS-pasienter, økte med melatonindoser på 9, 12 og 15 mg/dag i 10 dager, med en doseavhengig effekt [77]. Tatt i betraktning de velkjente antioksidantegenskapene til melatonin, kan disse effektene tilskrives forhøyede sirkulerende melatoninkonsentrasjoner hos disse pasientene. De største antioksidanteffektene falt sammen med den største økningen i aMT6-s nivåer [77].

Videre har identifiseringen av melatoninbindingsstedet MT3 som kinonreduktasen QR2 (NQO2) [122], en antatt "reseptor" tilstede i pattedyrhjerner [123], sett økende interesse. På denne måten er dette funnet fra observasjon av et bindingssted [122] og via isoterm titreringskalorimetri [123] i både sentralt og perifert hamstervev, samt gjennom samkrystallisering av det humane enzymet NQO2 med melatonin [124,125] , utgjør en original bindingsprofil og veldig rask kinetikk for ligandutveksling sammenlignet med de to melatonin G-koblede reseptorene, MT1 og MT2 [122]. De oksidoreduktive egenskapene til QR2 fremhever metoden for en begynnende enzymatisk undersøkelse av antioksidantfunksjonen til melatonin, dette enzymet er det fjerde molekylære målet for å utforske de mange fasettene av melatoninvirkningen, etter MT1, MT2 og transferasen arylalkylamin N-acetyltransferase, som kontrollerer melatoninbiosyntesen [122]. Den mulige kapasiteten til MT3-bindere til å hemme QR2 kan være involvert i flere store patologiske tilstander, spesielt den QR2-avhengige produksjonen av radikale oksygenarter, som krever ytterligere utforskning. Det har blitt antydet at farmakologiske melatoninkonsentrasjoner, slik som 100 µM og utover, kan hemme QR2-aktivitet, som regnes som det tidligere navngitte mitokondrielle komplekset I, også referert til som NADH: ubiquinone oxidoreductase [126]. Derfor kan den potensielle rollen til MT3/QR2 i mitokondriell dysfunksjon på grunn av oksidativt stress være involvert i etiologien til FMS.

2.7. Oksidativt stress og nevroinflammasjon i FMS

Fibromyalgi kan betraktes som et sentralt sensibiliseringssyndrom siden dets dominerende patogene mekanisme er endring av smerteregulering på hjernenivå [127]. Nevrale celler er sårbare for angrep av reaktive oksygenarter og lipidperoksidasjon. Flere studier har vist økte nivåer av oksidative stressmarkører i FMS [128,129]. Mitokondriell dysfunksjon, svekket bioenergetikk og reduserte antioksidantenzymnivåer regnes som underliggende faktorer for oksidativt stress og betennelse i FMS. Sentral nevroinflammasjon, som utløses av økte nivåer av cytokiner og nevrotrofiske faktorer i cerebrospinalvæske, og sentral sensibilisering er nært forbundet i FMS [129]. Substans P, hjerneavledet nevrotrofisk faktor, glutamat, nervevekstfaktor og flere inflammatoriske mediatorer aktiverer gliaceller, som produserer pro-inflammatoriske cytokiner som fører til nevroinflammasjon. Dette fenomenet øker den sentrale behandlingen av nociceptive input og bidrar til kronisk smerte, allodyni og hyperalgesi i FMS. Som bevis på sentral nevroinflammasjon, er den intratekale konsentrasjonen av IL-8 forhøyet hos fibromyalgipasienter sammenlignet med friske kontroller [130], og det kan være relatert til gliacelleaktivering. Den forhøyede IL-8-konsentrasjonen med mangel på IL-1-økning indikerer at symptomer i FMS er mediert av det sympatiske nervesystemet, i stedet for de prostaglandinrelaterte banene [130,131]. Eksogent melatonin reduserte nivåer av inflammatoriske markører, IL-1, 6 og 8, og TNF, og det har blitt foreslått som et nyttig verktøy for forebygging og adjuvant behandling av inflammatoriske lidelser [132].

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】