Metformin lindrer nevrokognitiv svekkelse ved aldring via aktivering avAMPK/BDNF/PI3K Pathway DEL 2

Glykosid av cistanche kan også øke aktiviteten til SOD i hjerte- og levervev, og redusere innholdet av lipofuscin og MDA i hvert vev betydelig, effektivt rense ulike reaktive oksygenradikaler (OH-, H₂O₂, etc.) og beskytte mot DNA-skader forårsaket av OH-radikaler. Cistanche-fenyletanoidglykosider har en sterk renseevne for frie radikaler, en høyere reduserende evne enn vitamin C, forbedrer aktiviteten til SOD i sædsuspensjon, reduserer innholdet av MDA og har en viss beskyttende effekt på sædmembranfunksjonen. Cistanche-polysakkarider kan øke aktiviteten til SOD og GSH-Px i erytrocytter og lungevev hos eksperimentelt senescent mus forårsaket av D-galaktose, samt redusere innholdet av MDA og kollagen i lunge og plasma, og øke innholdet av elastin, har en god rensende effekt på DPPH, forlenger hypoksitiden hos eldre mus, forbedrer aktiviteten til SOD i serum og forsinker den fysiologiske degenerasjonen av lunge hos eksperimentelt eldre mus. Med cellulær morfologisk degenerasjon har eksperimenter vist at Cistanche har den gode antioksidantevnen og har potensial til å være et medikament for å forebygge og behandle aldringssykdommer. Samtidig har echinacoside i Cistanche en betydelig evne til å rense DPPH-frie radikaler og kan rense reaktive oksygenarter, forhindre frie radikal-indusert kollagennedbrytning, og har også en god reparasjonseffekt på anionskader av tymin frie radikaler.

cistanche tubulosa adalah

Klikk på Anti-aldring Cistanche Root Supplement

【For mer informasjon: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Aktivering av AMPK-signalering undertrykker også inflammatoriske reaksjoner ved å aktivere SIRT129, stimulere FOXO-proteiner35 og hemme ER-stress, og redusere oksidativt stress. Alle disse mekanismene vil deretter undertrykke NF-KB-signalering og nevroinflammasjon assosiert med aldring36. I tillegg til sine antiinflammatoriske effekter, er AMPK involvert i ulike aktiviteter, inkludert angiogenese, autofagiforsterkning og mitokondriell proteininduksjon16.

cistanche tablets benefits

Selv om AMPK-avhengige beskyttende roller i forskjellige sammenhenger er rapportert, er de AMPK-uavhengige måtene av metformin er mindre studert. Denne studien viste at det var betydelig nedregulering av PI3K-genet i D-gal-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen, mens samtidig administrering av metformin førte til oppregulering av nivået sammenlignet med D-gal-gruppen. PI3K/Akt er en av de viktige signalveiene i forebygging av celleapoptose. Aktivering av PI3K kan følges av Akt1-fosforylering. Akt1 kan hemme fosforyleringen av JNK3 som fremmer aktiveringen av c-Jun. C-Jun er et protein som kan indusere ekspresjonen av apoptotiske proteiner37. Tuss, Akt1-aktivering vil resultere i inaktivering av JNK3 og c-Jun, og deretter blir andelen celleoverlevelse forbedret. Derfor undersøkte vi effekten av metformin på cellulær apoptose ved å studere den immunhistokjemiske reaksjonen til de apoptotiske markørene caspase-3 og Bcl-2. Denne studien avdekket en økning i ekspresjonen av den apoptotiske markøren caspase-3 med en reduksjon av ekspresjonen av den anti-apoptotiske markøren Bcl-2 i hippocampus til D-gal-gruppen sammenlignet med kontrollen gruppe. Som støtte for resultatene våre, bekreftet tidligere studier at mitokondriell ROS induserer aktivering av et stort antall mitokondrielle apoptotiske proteiner, noe som fører til cellulær apoptose og organskade38. Mange apoptotiske proteiner er nært beslektet med anti-apoptotiske proteiner i aldring indusert av injeksjon av D-gal39. Caspase-3 er kjent for å være en nøkkelfaktor for apoptose hos pattedyr40. Te Bcl-2-protein er en nøkkelspiller i hemming av apoptose. Det er en kjent faktor i cellealdring, og dens overekspresjon kan effektivt forhindre apoptosen indusert av frie radikaler41. Det er en vanlig oppfatning at Bcl-2 virker nedstrøms for kaspase-3-aktivering, og dermed hemmes apoptose42. Som vist i resultatene våre, reduserer administrering av metformin betraktelig Caspase-3/Bcl-2-forholdet. Disse resultatene kom fra andre studier som tyder på at aktivering av AMPK av metformin oppregulerer Bcl-2-proteinekspresjonen slik at det beskytter mot apoptotisk celledød indusert av D-gal og øker nevronal levedyktighet43.

cistanche sold near me

BDNF er en interessant molekylær kandidat som kan bidra til å etablere en kobling mellom molekylære og biokjemiske endringer og hukommelsesfeil assosiert med aldring. Optimal kognitiv funksjon er knyttet til effektiv nevronal plastisitet. Minnedefekter assosiert med aldring kan være koblet til endringer i uttrykket og reguleringen av plastisitetsrelaterte proteiner som BDNF som er en viktig nevrotrofisk faktor. Det er vist at reduksjon av BDNF fører til nevronal atrofi og død44.

cistanche powder bulk

Den nåværende studien viste at BDNF-nivået i D-gal-gruppen var betydelig lavere sammenlignet med kontrollgruppen. En reduksjon i BDNF og/eller dets reseptorer hos aldrende dyr var tydelig i tidligere studier45. Mizisin et al. antydet at galaktosemetabolisme av aldosereduktase påvirket aksonal funksjon og struktur ved å endre produksjonen av nerve- og muskel-BDNF46. Tvert imot var behandling med metformin assosiert med en signifikant økning i BDNF sammenlignet med D-gal-gruppen. Resultatene våre var i samsvar med tidligere publiserte rapporter som viste at metformin oppregulerer BDNF via AMPK-aktivering47.

how to use cistanche

På grunn av sin kritiske rolle i LTP, har BDNF blitt postulert å være en viktig del av den cellulære mekanismen som støtter minnedannelse og vedlikehold ved å fremme synaptisk konsolidering. BDNF øker minnelagringen ved å favorisere endringer i ryggradens morfologi som fører til stabilisering av LTP. BDNF kan også øke antallet, størrelsen og kompleksiteten til dendritiske ryggradene. Videre øker BDNF nevrogenese gjennom endringer i celleproliferasjon10. Bindingen av BDNF til TrkB-reseptorer induserer PI3K-aktivitet som hemmer apoptose og fremmer celleoverlevelse22.

Samlet antyder studien vår at antialdringseffektene av metformin for å forbedre nevrokognitiv svekkelse kan være, i det minste delvis, på grunn av aktiveringen av AMPK/BDNF/PI3K-veien.

cistanche nutrilite

Hippocampus spiller en viktig rolle i læring og hukommelseskonsolidering samt i atferd og humørregulering, og hvor både funksjonell og strukturell plastisitet oppstår langt opp i voksen alder. Tidligere studier rapporterte at hippocampus gjennomgår flere strukturelle endringer både grovt og på cellenivå med aldring48. H & E-studie av hippocampus i D-gal-gruppen viste alvorlig nevronal degenerasjon med flere apoptotiske legemer og gliose. Dette resultatet kan forklares av de skadelige effektene av d-galaktose i induksjon av oksidativt stress, betennelse og apoptose. I tillegg evaluerte vi ekspresjonsnivåene til et synaptisk markørprotein (synaptophysin) i hippocampus. Synaptophysin er en markør for synaptisk plastisitet. Den brukes som en spesifikk markør for den presynaptiske terminalen, og nivået er relatert til den synaptiske tettheten. Resultatene våre viste at uttrykket av synaptophysin var betydelig lavere i D-gal-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen. Disse resultatene var i tråd med tidligere rapporterte studier som viste D-galindusert synaptogenesesvikt i hippocampus3. Imidlertid gjenopprettet metformin-sambehandling med D-gal synaptophysin-uttrykket og hippocampus-vevsstrukturen til nivåer nær deres respektive kontrollnivåer. Bevis har vist at metformin fremmer nevrogenese hos gnagere og mennesker og forbedrer dannelsen av romlig hukommelse24,41. Økningen i synaptisk tetthet og nevrogenese i hippocampus går hånd i hånd med forbedringen i nevroatferdstestenes resultater i denne gruppen. Dette kan forklares av de antioksidant-, anti-inflammatoriske og antiapoptotiske effektene av metformin, som formidles av aktiveringen av AMPK/BDNF/PI3K-signalveien.

cong rong cistanche

Konklusjoner

Funnene våre støtter bruken av D-gal i rottemodellen for å utføre aldringsrelaterte studier. Vi konkluderte med at metformin kunne lindre hukommelsessvikt og kognitive mangler forårsaket av aldring. Mekanismene som sannsynligvis er involvert er forbedring av nevrobetennelse, demping av oksidativt stress, forbedring av uttrykket av det anti-apoptotiske proteinet Bcl-2, samt fremme av nevrogenese og synaptisk plastisitet. Vi trodde at disse mekanismene kunne formidles via aktivering av AMPK/BDNF/PI3K-veien. Så vidt vi vet, er dette den første studien som demonstrerer virkningen av metformin på å forbedre kognitiv svikt hos eldre rotter via aktivering av denne banen. Derfor tyder våre funn på at metformin er et nyttig anti-aldringsmiddel.

Datatilgjengelighet

Alle data generert eller analysert under denne studien er inkludert i dette publiserte manuskriptet.

maca ginseng cistanche sea horse

Mottatt: 30. mars 2022; Godkjent: 21. september 2022

Publisert på nett: 12. oktober 2022

Referanser

1. Cheng, S.-M. et al. Anti-apoptotiske effekter av diosgenin i den d-galaktoseinduserte aldrende hjernen. Er. J. Chin. Med. 48(02), 391–406 (2020).

2. Feng, Q., Chen, B., Wang, C., Nie, C. & Li, T. Mechanisms under Metformin and Rapamycin as Anti-aging Drugs. Authorea Pre-prints (2020).

3. Nam, SM et al. Askorbinsyre reduserer d-galaktose-indusert hjernealdring ved å øke hippocampus nevrogenese og forbedre hukommelsesfunksjonen. Næringsstoffer 11(1), 176 (2019).

4. Hou, Y. et al. Aldring som en risikofaktor for nevrodegenerativ sykdom. Nat. Rev. Neurol. 15(10), 565–581 (2019).

5. Tsai, S.-J. & Yin, M.-C. Anti-glykativ og anti-inflammatorisk effekt av protokatekusyre i hjernen til mus behandlet med d-galaktose. Food Chem. Toxicol. 50, 3198–3205 (2012).

6. Zhang, Q., Li, X. & Cui, X. d-Galaktoseskadet nevrogenese i hippocampus til voksne mus. Neurol. Res. 27, 552–556 (2005).

7. Fatemi, I. et al. Beskyttende effekt av metformin på den d-galaktose-induserte aldringsmodellen hos mus. Iran J. Basic Med. Sci. 21(1), 19–25 (2018).

8. Budni, J. et al. Oral administrering av d-galaktose induserer kognitive svekkelser og oksidativ skade hos rotter. Oppførsel. Brain Res. 302, 35–43 (2015).

9. Rea, IM et al. Alders- og aldersrelaterte sykdommer: Rollen til betennelsestriggere og cytokiner. Front. Immunol. 9, 586–586 (2018).

10. Miranda, M., Morici, JF, Zanoni, MB & Bekinschtein, P. Hjerneavledet nevrotrofisk faktor: Et nøkkelmolekyl for hukommelse i den sunne og patologiske hjernen. Front. Celle. Neurosci. 13, 363–363 (2019).

11. Jinpiao, Z. et al. Metformin demper sevofluran-indusert nevrokognitiv svekkelse gjennom AMPK-ULK1-avhengig autofagi hos gamle mus. Brain Res. Okse. 157, 18–25 (2020).

12. Martin-Montalvo, A. et al. Metformin forbedrer helse og levetid hos mus. Nat. Commun. 4, 2192–2192 (2013).

13. Zhang, Q.-Q. et al. Metforminterapi og kognitiv dysfunksjon hos pasienter med type 2 diabetes: En metaanalyse og systematisk oversikt. Medisin 99(10), e19378 (2020).

14. Zhao, M. et al. Metforminadministrasjon forhindrer hukommelsessvekkelse indusert av hypobar hypoksi hos rotter. Oppførsel. Brain Res. 363, 30–37 (2019).

15. Li, J., Deng, J., Sheng, W. & Zuo, Z. Metformin svekker Alzheimers sykdomslignende nevropatologi hos overvektige, leptinresistente mus. Pharmacol. Biochem. Oppførsel. 101 (4), 564–574 (2012).

16. Ge, XH et al. Metformin beskytter hjernen mot iskemi/reperfusjonsskade gjennom PI3K/Akt1/JNK3 signalveier hos rotter. Physiol. Oppførsel. 170, 115–123 (2017).

17. Krzysztoforska, K. et al. Administrering av protocatechuic acid påvirker hukommelsen og gjenoppretter hippocampus og kortikal serotonin-omsetning i en rottemodell av oral d-galaktose-indusert hukommelsessvikt. Oppførsel. Brain Res. 368, 111896 (2019).

18. Zou, W. et al. Hydrogensulfid forbedrer kognitiv dysfunksjon hos streptozotocin-induserte diabetiske rotter: Involverer undertrykkelse i hippocampus endoplasmatisk retikulumstress. Oncotarget 8(38), 64203–64216 (2017).

19. Xuan, AG et al. Valproinsyre lindrer hukommelsesfeil og demper amyloidavsetning i en transgen musemodell av Alzheimers sykdom. Mol. Neurobiol. 51(1), 300–312 (2015).

20. Walf, AA & Frye, CA Bruken av den forhøyede pluss-labyrinten som en analyse av angstrelatert oppførsel hos gnagere. Nat. Protoc. 2(2), 322–328.

21. Dhingra, D. & Kumar, V. Minneforbedrende aktivitet av palmatin i mus ved bruk av forhøyet pluss labyrint og Morris vannlabyrint. Adv. Pharmacol. Sci.

22. Li, F., Gong, Q.-H., Wu, Q., Lu, Y.-F. & Shi, J.-S. Icariin isolert fra Epimedium brevicornum Maxim demper lærings- og hukommelsessvikt indusert av d-galaktose hos rotter. Pharmacol. Biochem. Oppførsel. 96(3), 301–305 (2010).

23. Pourmemar, E. et al. Intranasal cerebrolysin demper lærings- og hukommelsessvikt i D-galaktoseindusert senescens hos mus. Exp. Gerontol. 87 (Pt A), 16–22 (2017).

24. Oliveira, WH et al. Effekter av metformin på betennelse og korttidshukommelse hos streptozotocin-induserte diabetiske mus. Brain Res. 1644, 149–160 (2016).

25. Meyza, KZ, Boguszewski, PM, Nikolaev, E. & Zagrodzka, J. Alder øker angsten og reaktiviteten til frykt/angstkretsen hos Lewis-rotter. Oppførsel. Brain Res. 225(1), 192–200 (2011).

26. Kennedy, BK & Pennypacker, JK Legemidler som modulerer aldring: Den lovende, men vanskelige veien videre. Overs. Res. 163 (5), 456–465 (2014).

27. Chogtu, B. et al. Evaluering av akutte og kroniske effekter av D-galaktose på hukommelse og læring hos Wistar-rotter. Clin. Psychopharmacon. Neurosci. 16(2), 153–160 (2018).

28. El-Mir, MY et al. Nevroprotektiv rolle av antidiabetisk medikament metformin mot apoptotisk celledød i primære kortikale nevroner. J. Mol. Neurosci. 34(1), 77–87 (2008).

29. Ou, Z. et al. Metforminbehandling forhindrer amyloid plakkavleiring og hukommelsessvikt hos APP/PS1-mus. Hjernens oppførsel. Immun. 69, 351–363 (2018).

30. Tao, L. et al. Nevroprotektive effekter av metformin på traumatisk hjerneskade hos rotter assosiert med NF-KB og MAPK signalvei. Brain Res. Okse. 140, 154–161 (2018).

31. Antero, S. & Kai, K. AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) kontrollerer aldringsprosessen via et integrert signalnettverk. Aldring Res. Rev. 11(2), 230–241 (2012).

32. Meng, S. et al. Metformin aktiverer AMP-aktivert proteinkinase ved å fremme dannelsen av det heterotrimere komplekset. J. Biol. Chem. 290 (6), 3793–3802 (2015).

33. Ghadernezhad, N., Khalaj, L., Pazoki-Toroudi, H., Mirmasoumi, M. & Ashabi, G. Metforminforbehandling forbedret læring og hukommelse i cerebral forhjerneiskemi: Rollen til AMPK/BDNF/P70SK-signalveien . Pharm. Biol. 54(10), 2211–2219 (2016).

34. Potter, WB et al. Metabolsk regulering av nevronal plastisitet av energisensoren AMPK. PLoS ONE 5(2), e8996 (2010).

35. Kauppinen, A., Suuronen, T., Ojala, J., Kaarniranta, K. & Salminen, A. Antagonistisk krysstale mellom NF-KB og SIRT1 i reguleringen av betennelse og metabolske forstyrrelser. Cell Signal 25(10), 1939–1948 (2013).

36. Salvadó, L. et al. Oleat forhindrer mettet-fettsyre-indusert ER-stress, betennelse og insulinresistens i skjelettmuskelceller gjennom en AMPK-avhengig mekanisme. Diabetologia 56(6), 1372–1382 (2013).

37. Qi, D. et al. Varmesjokkprotein 72 hemmer c-Jun N-terminal kinase 3-signalveien via Akt1 under cerebral iskemi. J. Neurol. Sci. 317 (1–2), 123–129 (2012).

38. Chen, P., Chen, F. & Zhou, B. Antioksidative, antiinflammatoriske og anti-apoptotiske effekter av ellaginsyre i leveren og hjernen til rotter behandlet med D-galaktose. Sci. Rep. 8(1), 1465 (2018).

39. D'Amelio, M., Cavallucci, V. & Cecconi, F. Neuronal caspase-3-signalering: Ikke bare celledød. Celledød er forskjellig. 17(7), 1104–1114.

40. Feng, Y. et al. Klorogensyre p antioksidasjons- og anti-inflammasjonseffekter hos mus. Pharm. Biol. 54 (6), 1027–1034 (2016).

41. Shaikh, NH, Deshmukh, VM & Walvekar, MV Endring i testikkelmorfologi og sædceller på grunn av behandling med glykowithanolider under aldring. Asiatiske J. Pharm. Clin. Res. 8(3), 72–77 (2015).

42. Grippa, A. et al. Seipinkomplekset Fld1/Ldb16 stabiliserer ER-lipiddråpekontaktsteder. J. Cell Biol. 211 (4), 829–844 (2015).

43. Liu, C., Liang, B., Wang, Q., Wu, J. & Zou, M.-H. Aktivering av AMP-aktivert proteinkinase alpha1 lindrer endotelcelleapoptose ved å øke ekspresjonen av anti-apoptotiske proteiner Bcl-2 og survivin. J. Biol. Chem. 285(20), 15346–15355 (2010).

44. Takeda, M., Takahashi, M. & Matsumoto, S. Inflammasjonsforsterket hjerneavledet nevrotrofisk faktorindusert undertrykkelse av de spenningsstyrte kaliumstrømmene i trigeminusganglieneuroner med liten diameter som rager til trigeminuskjernen interpolerer/caudalis overgangssone . Nevrovitenskap 261, 223–231 (2014).

45. Joseph, J., Cole, G., Head, E. & Ingram, D. Ernæring, hjernealdring og nevrodegenerasjon. J. Neurosci. 29(41), 12795–12801 (2009).

46. Mizisin, AP et al. BDNF demper funksjonelle og strukturelle forstyrrelser i nervene til galaktosematede rotter. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56(12), 1290-1301 (1997).

47. Chen, Q. et al. Gjenbruk av antidiabetiske midler som en ny mulighet til å lindre kognitiv svikt ved nevrodegenerative og nevropsykiatriske lidelser. Front. Pharmacol. 12, 667874 (2021).

48. Bettio, LEB, Rajendran, L. & Gil-Mohapel, J. Effektene av aldring i hippocampus og kognitiv nedgang. Neurosci. Biobehav 79, 66–86 (2017).

Anerkjennelser

Forfatterne takker Det medisinske fakultet ved Menoufa University for å tilby de fleste av de nødvendige fasilitetene.

Forfatterbidrag

OA designet studien og koordinerte laboratoriearbeidet, utførte dyrestudiene, utførte molekylærbiologiske eksperimenter, analyserte dataene og utarbeidet manuskriptet. RMS utførte histopatologi- og immunhistokjemistudiene og analyserte dataene. RAAAE deltok i studiedesignet, utførte dyrestudiene, deltok i den biokjemiske analysen og hjalp til med å utarbeide manuskriptet. Alle forfattere godkjente den endelige versjonen av manuskriptet. Forfatterne erklærer at alle data ble generert internt og at ingen papirfabrikk ble brukt.