Metyljasmonat: atferdsmessige og molekylære implikasjoner i nevrologiske lidelserⅠ

Metyljasmonat (MJ) er et derivat av jasmonatfamilien som finnes i de fleste tropiske områder i verden og finnes i mange frukter og grønnsaker som vinranker, tomat, ris og sukkerrør. MJ er et cyklopentanon fytohormon som spiller en viktig rolle i forsvar mot stress og patogener i planter. Dette har ført til isolasjon fra planter for studier på dyr. Mange av disse studiene har blitt utført for å evaluere dens terapeutiske effekter på atferdsmessige og nevrokjemiske funksjoner. Det har imidlertid blitt foreslått å ha fordelaktig potensial over et bredt spekter av nevrologiske lidelser.

Klikk for å oppnå dose for nevrobeskyttelse

Derfor har denne gjennomgangen som mål å gi en oversikt over de nevrobeskyttende egenskapene til MJ og dens sannsynlige mekanismer for å lindre nevrologiske lidelser. Informasjonen som ble brukt for denne gjennomgangen ble hentet fra forskningsartikler og vitenskapelige databaser som bruker 'metyljasmonat', 'atferd', 'nevrobeskyttelse', 'nevrodegenerative sykdommer' og 'mekanismer' som søkeord. Gjennomgangen fremhever dens påvirkning på atferdsmønstre som angst, aggresjon, depresjon, hukommelse, psykotisk og stress. De molekylære mekanismene som modulering av antioksidantforsvaret, inflammatoriske biomarkører, nevrotransmitterregulering og nevronal regenerering, som ligger til grunn for dets handlinger for å håndtere nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers og Parkinsons sykdommer er også diskutert. Denne gjennomgangen gir derfor en detaljert evaluering av metyljasmonat som en potensiell nevrobeskyttende forbindelse med evnen til å modifisere atferdsmessige og molekylære biomarkører som ligger til grunn for nevrologiske lidelser. Derfor kan MJ modelleres som en guidet behandling for håndtering av hjernesykdommer.

NØKKELORD: Metyljasmonat; Nevrobeskyttelse; Oppførsel; Nevrodegenerative sykdommer; Depresjon; Angst

INTRODUKSJON

Jasmonater er cyklopentanon-fytohormoner som spiller en viktig rolle i forsvaret av planter mot abiotiske stressfaktorer og patogene invasjoner [1]. Selv om de opprinnelig ble isolert fra Jasminum grandiflorum L., en plante som for det meste finnes i tropiske områder [2], er de utstrakt distribuert i planter og noen mikroorganismer [1]. De er celleregulatorer, kjent for å aktivere intracellulære signalmekanismer i plantevekst, forsvar og respons på stresstriggere [3]. Deres biosyntese fra linolensyre i planter er analog med syntesen av eikosanoider fra arakidonsyre hos dyr [3,4]. Familien av jasmonater inkluderer cis-jasmon (CJ), jasmonsyre (JA) og metyljasmonat (MJ) [3].

Av alle medlemmene i Jasmonates-familien er MJ den mest studerte. MJ er et adaptogent fytohormon [5] frigitt av planteceller som respons på miljøstress, skader og patogeninvasjoner. Det induserer syntesen av proteinaseinhibitorproteiner, som er involvert i planters forsvar mot en rekke biotiske og abiotiske stressfaktorer [5]. Ved eksponering av planter for stressorer syntetiseres MJ, noe som resulterer i aktivering av proteinasehemmergenet og deretter ekspresjonen av proteinasehemmerproteiner [5,6]. Dens involvering i tilpasning av planter til stress støttes ytterligere av dets økte nivå etter planters eksponering for stressfaktorer [5,7]. Det spiller også en viktig rolle i intracellulær signalering og forsvar som respons på patogene invasjoner [1].

En av de mange adaptogene egenskapene til MJ er avhengig av dens evne til å regulere aktivitetene til antioksidanter og bekjempe de skadelige effektene av oksidantmolekyler [8]. Jasmonater og deres derivater er allment anerkjent i praksisen med aromaterapi for depresjon, spenning, nervøsitet, angst og mental årvåkenhet [5,9]. Tidligere eksperimentelle studier på MJ var i stor grad på dets terapeutiske potensial på kreftceller som har tiltrukket seg global anerkjennelse som et lovende antitumormiddel. Det unike med MJ i kreftpatologi er relatert til dens evne til fortrinnsvis å drepe kreftceller via flere ikke-relaterte molekylære mekanismer uten å forårsake skade på normale kroppsceller. Disse funnene har blitt beskrevet som inspirerende bevis som kan oppmuntre utviklingen for behandling av kreft og andre ødeleggende sykdommer som krever langvarig behandling [1,5,7,10-15].

I mellomtiden stammet muligheten for potensiell nytte ved nevropsykiatriske lidelser fra rapportene til Hossain et al. [16], som har vist at MJ viste en beroligende effekt og forbedret GABAergisk nevrotransmisjon. Disse funnene har ført til omfattende studier på effekten av MJ på nevrologiske lidelser og mekanismene som ligger til grunn for dens nevrobeskyttende aktivitet hos gnagere [17-23]. Denne gjennomgangen presenterer de dokumenterte bevisene for de nevrobeskyttende aktivitetene til MJ og mekanismene som ligger til grunn for dets terapeutiske potensial ved nevrologiske lidelser. Den fremhever også mekanismene som den adaptogen-lignende egenskapen til MJ kan bidra til å lindre kroniske stressinduserte psykopatologier.

SIKKERHET OG TOKSISITET

MJs evne til å tilby cellulær beskyttelse har skapt mer oppmerksomhet for dens potensielle bruk som et terapeutisk middel ved ulike lidelser og sykdommer. Dette har ført til screening av MJ for potensiell toksisitet av flere forfattere [1,2,7,10,12,24,25]. I en undersøkelse av Flescher [12] og Cohen og Flescher [1] drepte MJ-administrasjon fortrinnsvis kreftceller, uten å påvirke normale kroppsceller. Umukoro og Olugbemide [2] rapporterte heller ingen tilfeller av toksisitet eller død hos mus etter administrering av 100-500 mg/kg MJ. Imidlertid indikerte resultater fra flere studier på akutt toksisitet, hudirritasjon, slimhinneirritasjon (øye), hudsensibilisering, fototoksisitet og fotoallergi av MJ at LD50 for oral administrering var 5 g/kg, og for hudbruk LD50. var ＞ 2 g/kg. I tillegg ble det ikke observert irritasjon i tester med gjentatte fornærmelser på mennesker og flere dyrestudier.

Videre ble det ikke påvist irritasjon i slimhinnetesten. Sensibiliseringsreaksjoner i dyre- og menneskestudier og fotoirritasjons- og fotoallergistudier på mennesker viste ingen signifikant toksisitet [25]. Dette funnet støtter ytterligere tidligere undersøkelser, som viser at MJ er trygt, siden det ikke er giftig for normale kroppsceller [1,7]. På samme måte utstedte US Federal Environmental Protection Agency i 2013 MJ en eksklusjon for toleransekravtest ettersom det ble observert å være naturlig tilgjengelig i menneskelig ernæring [26]. Mat- og landbruksorganisasjonen/Verdens helseorganisasjon godkjente også MJ blant andre mattilsetningsstoffer [27]. MJ ble også oppdaget å ikke ha noe toksisk utfall i alle eksperimenter som involverte alle medikamentveier [14,25].

METHYL JASMONATE MODIFISERER ATFERD SOM ER ASSOSSIERT MED NEUROLOGISKE LIDELSER

MJ har vært involvert i forskjellige atferdsendringer, som blant annet angst, depresjon, aggresjon og hukommelse, ved bruk av eksperimentelle dyremodeller. Disse er oppsummert i figur 1 og tabell 1.

Angst/Angstlytisk

Aktivitetsangst er en forstyrrelse i sentralnervesystemet (CNS) assosiert med ubalanse mellom eksitatoriske og hemmende impulser i hjernen. Disse ubalanseområdene resulterer i reduserte GABAergiske og økte glutaminerge nevrokjemiske veier henholdsvis [28-32]. Angst manifesterer seg på ulike måter som frykt, spiseforstyrrelse, bekymring og selvmordstendenser hos mennesker [22]. Flere studier har undersøkt det antianxiolytiske potensialet til MJ. De fleste brukte musemodeller. Umukoro et al. [22] demonstrerte den antianxiolytiske effekten av MJ på uforutsigbart kronisk mildt stress (UCMS)-induserte mus mens de studerte den utforskende oppførselen til musene i en lys/mørke overgangstest og forhøyet pluss labyrint (EPM) test. I EPM-testen reduserte MJ frekvensen og omfanget av tid brukt i den lukkede armen hos UCMS-induserte mus. MJ reduserte også tiden mus brukte i det mørke rommet i en lys/mørke overgangstest av UCMS-induserte mus. Alle disse observasjonene antyder den anti-anxiogene aktiviteten til MJ [22].

Depressjon

Depresjon er en utbredt lidelse som påvirker livskvaliteten negativt over hele verden. Det påvirker omtrent 20 prosent av verdens befolkning og er vanligvis høyere hos kvinner enn hos menn med et forhold på 5:2. Prekliniske og kliniske undersøkelser har implisert serotonin og noradrenalin i patogenesen [33,34]. Mangelen på disse monoaminerge transmitterne i hjernen er rapportert å være en av de viktigste etiologiske faktorene for årsaken til depresjon. Depresjonens tilbakevendende natur og dens mange utløsere har gjort det vanskelig å håndtere [34-36]. Disse har ført til økt interesse for å forske på mer effektive antidepressiva [37,38].

I en studie utført av Adebesin et al. [18], en akutt stressmodell av halesuspensjonstest (TST) ble tilpasset for å undersøke den antidepressiva-lignende egenskapen til MJ i UCMS-induserte mus. En økt latensperiode ble observert hos UCMS-induserte mus. Denne perioden ble betydelig redusert etter behandling med MJ, noe som indikerer antidepressiva-lignende egenskaper [18]. Dette funnet stemmer overens med det til Umukoro et al. [37] hvor akutte stressmodeller av TST og tvungen svømmetest (FST) ble tilpasset hos mus for å studere den antidepressive aktiviteten til MJ. MJ reduserte perioden med immobilitet signifikant i begge testene. Adebesin et al. [18] gikk videre ved å bruke sukrosepreferansetesten for å evaluere den antidepressive aktiviteten til MJ. Denne testen brukes til å evaluere anhedoni (manglende evne til å oppleve glede), et nøkkelsymptom på depresjon hos mennesker. De rapporterte at MJ svekket svekket sukroseinntak hos gnagere som først ble eksponert for UCMS [18]. Biokjemiske evalueringer er også utført for å bekrefte den antidepressive egenskapen til MJ. I en studie av Zomkowski et al. [39], MJ reduserte serotoninnivåer [39].

Studier har også vist at anti-immobiliteten som utvises av antidepressiva i FST og TST er mediert gjennom tilrettelegging av både serotonerge og noradrenerge nevrotransmisjoner [37]. I tillegg har Umukoro et al. [37] brukte yohimbin-dødelighetstesten for å belyse rollen til monoaminerge transmittere i den antidepressiva-lignende aktiviteten til MJ. Antidepressiva er kjent for å synergistisk potensere dødeligheten til yohimbin. I studien økte intraperitoneale injeksjoner av MJ i doser på 25 mg/kg og 50 mg/kg den dødelige effekten av yohimbin betydelig. Yohimbin er en 2-adrenerg reseptorantagonist som stimulerer sympatiske sentre i hjernen, noe som resulterer i økt sympatisk utflod i CNS og perifert nervesystem (PNS) [37]. Antagonisme av 2-adrenerge reseptorer fremmer frigjøringen av noradrenalin på grunn av økt sentral sympatisk aktivitet og induserer frigjøring av serotonin, noe som ytterligere bidrar til den totale toksisiteten forårsaket av yohimbin. MJ potenserer synergistisk dødeligheten til yohimbin ved å la flere aminer komme til reseptorer i store mengder, enten ved å hindre deres gjenopptak eller ved å redusere deres inaktivering, og antyder dermed involvering av monoaminerge transmittere i dens antidepressive egenskap hos mus [37].

Aggresjon

Aggresjon er en bevisst serie handlinger som påfører en annen organisme skade og er en viktig del av stresssyndromet. Det er preget av lav toleranse for frustrasjon og studier har vist at følelsen av frustrasjon skyldes langvarig stress [40,41]. Aggresjon kan manifestere seg som en defensiv eller offensiv oppførsel. Selv om aggresjon og depresjon er diagnostisk kategorisert annerledes av de psykiatriske klassifiseringssystemene Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4. utgave, er de imidlertid klinisk og biokjemisk relatert [35,37]. Det serotonerge systemet er involvert i begge lidelsene [35]. Dette er bevist ved lindrede symptomer på depresjon og aggresjon når serotoninreseptoragonister og opptakshemmere ble administrert [35].

I en studie av Umukoro et al. [42], MJ (1, 5, 10 mg/kg, intraperitonealt [ip]) hadde en doseavhengig reduksjon i aggressiv atferd i innbygger-inntrenger og isolasjonsfremkalte paradigmer (begge måler støtende aggresjon) hos mus. Selv om MJ har en anti-aggressiv aktivitet, svekker den imidlertid ikke forsvarsmekanismen til dyrene. Disse funnene antyder den terapeutiske nytten av MJ som et anti-aggressivt middel. Dens evne til å opprettholde forsvarsmekanismen hos dyr antyder at det kan være en bedre terapeutisk tilnærming til aggressiv atferd enn antipsykotika og høye doser benzodiazepiner som har en tendens til å svekke de defensive mekanismene til organismer [43].

Av alle nevrokjemikaliene assosiert med aggressiv atferd, har redusert 5-HT gjentatte ganger blitt knyttet til aggresjon av en rekke forfattere [43,44]. Denne hypotesen ble ytterligere bevist ved å bruke 5-HT1 knockout-gnagere [40-46] (tabell 1).

Minne/kognitiv Eforbedring

MJ brukes mye i aromaterapi som et terapeutisk middel for hukommelsessvikt [9]. I en studie utført av Umukoro et al. [22], intraperitoneal injeksjon av MJ (25, 50 og 100 mg/kg) forbedret hukommelsesytelsen hos mus utsatt for UCMS. MJ ble videre vist å reversere UCMS-indusert nevrodegenerasjon i den sub-granulære sonen av dentate gyrus og det pyramidale laget av CA3 [22]. Disse lærings- og hukommelsesassosierte områdene i hjernen har blitt rapportert å vise tap av dendritiske ryggraden [47] og et redusert antall synapser [48] etter UCMS. Resultatene av studien fastslo at UCMS forårsaket døden av nevronceller i det pyramidale laget av CA3 og den sub-granulære sonen til dentate gyrus i hippocampus, områdene i hjernen som spiller viktige roller i læring og hukommelse [22 ].

Dermed kan en reduksjon i hippocampus tetthet føre til tap av hukommelsesfunksjon [49]. Tidligere kliniske studier har koblet redusert hippocampusvolum til hukommelse og kognitiv svikt hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD) [49,50]. Således fremhever oksidativt stress-mediert hippocampus neuronal degenerasjon hukommelsessvikt på grunn av kronisk stress. Imidlertid er det forslag om at forbindelser med nevrobeskyttende egenskaper kan være til nytte ved kroniske stressinduserte kognitive underskudd og andre nevropsykiatriske lidelser [51,52]. I en annen studie har Eduviere et al. [19] brukte det passive unngåelsesparadigmet for å evaluere påvirkningen av MJ på rotteminnet. Denne modellen bruker aversive stimuli assosiert med frykt som en betingelse for læring og minneinnhenting [53,54].

Denne modellen vurderer både rollen til hippocampus i hukommelsen [55] og amygdalaen i fryktbetinget læring og hukommelse [56]. Den tester gnageres evne til å undertrykke motoriske aktiviteter for å unngå en aversiv hendelse, som er avhengig av organismenes evne til å huske ubehagelige opplevelser [19]. Den anti-amnesiske aktiviteten til MJ ble demonstrert ved hjelp av en passiv unngåelsesoppgave. MJ økte latensperioden, noe som indikerer en økning i evnen til å beholde og hente et minne. Denne testen demonstrerte også den dempende effekten av MJ-forbehandling på skopolamin-indusert hukommelsessvikt. Testen viser også den dempende effekten av MJ på oligosakkarid-indusert amnesi.

Disse funnene støtter ytterligere hypotesen om at MJ har en positiv effekt på oppbevaring og gjenfinning av hukommelse og at det spiller en viktig rolle i fryktbetinget hukommelse. I ulike atferdsstudier utført av Umukoro og Eduviere [21] og Eduviere et al. [20] ved å bruke Y-labyrint-paradigmet, svekket MJ hukommelsessvikt indusert av lipopolysakkarid ved å øke vekslende oppførsel til mus. Y-labyrinten brukes for å få tilgang til romlig arbeidsminne, som vanligvis er svekket hos pasienter med AD. Derfor indikerer økt romlig arbeidsminne etter MJ-forbehandling den anti-amnesiske og minneforbedrende aktiviteten til MJ. Eduviere et al. [20] brukte også objektgjenkjenningstesten for å vurdere effekten av MJ på gjenkjenningsminnet til mus. Resultatene viste at MJ betydelig forbedret hukommelsen og svekket skopolamin-indusert hukommelsessvikt [20]. UCMS-induserte minnedysfunksjoner ble også dempet av MJ via andre mekanismer, inkludert Nrf2-uttrykk, og antioksidant- og monoaminerge systemer [57].

Antipsykotisk

Psykose er en form for psykisk sykdom preget av unormal atferd med liten eller ingen kontakt med virkeligheten [58]. Det er preget av flere symptomer som påvirker tanker, følelser, persepsjon og vilje. Det er en alvorlig form for psykisk lidelse som påvirker livskvaliteten til de berørte individene [17]. Selv om farmakologiske intervensjoner har vært ryggraden i behandlingen av sykdommen, har bruken av antipsykotiske legemidler visse begrensninger. Disse inkluderer forekomster av dårlig etterlevelse, begrensede responser og andre invalidiserende utfall [59]. Mer bemerkelsesverdig har disse medisinene ikke klart å endre sykdomsforløpet, men er kjent for å kun gi symptomatisk lindring [17].

På samme måte blir de tilhørende negative symptomene og hukommelsessviktene ikke lindret av antipsykotikaene [60-62]. Derfor er behovet for å søke etter nye medikamenter, spesielt midler med potensielle hukommelsesforbedrende effekter som alternative behandlinger for psykotiske lidelser. Anna og kolleger [17] tilpasset de bromokriptin-induserte og ketamin-induserte stereotypene som modeller for å screene for den antipsykotisk-lignende effekten av MJ. Det ble rapportert at MJ viste redusert stereotyp atferd som vedvarende snusing, tygging, intens slikking og hodebevegelser hos mus, noe som tyder på den antipsykotisk-lignende egenskapen til MJ [17] (tabell 1).

Anti-understreke

Økning av forekomsten av fysiske, biologiske eller psykologiske stressfaktorer fører til en økning i stress og deretter en økning i dyshomeostase [63,64]. Organismer reagerer normalt på akutt stress ved å tilpasse seg endringene i miljøet. Men langvarig stress fører til sykdom eller celleskade. Langvarig stress har vært involvert i en rekke sykdommer som hypertensjon, immundysfunksjon, kreft og flere nevrodegenerative lidelser [23,64]. Adaptogener er en klassifisert gruppe stoffer med evnen til å forbedre den mentale og fysiske ytelsen til organismer under eksponering for stressende stimuli [65]. Tallrike studier har brukt atferdsmessige og biokjemiske teknikker for å demonstrere anti-stress-egenskapen til MJ [22,23].

MJ reduserte immobilitetstiden i FST og økte latensen til kramper i hypoksitesten hos mus utsatt for akutt stress [23]. MJ ble vist å redusere nivået av kortikosteronsekresjon hos stressede mus, noe som indikerer dens adaptogen-lignende egenskap. Kortikosteron induserer hjerneskade ved å øke det intracellulære nivået av oksidativt stress. Kronisk stress er kjent for å utløse kortikosteronfrigjøring via hypothalamus-hypofyse-binyreaksen. Dette funnet støttes ytterligere av en økning i binyrene og leverstørrelsen som ble lagt merke til hos UCMS-induserte rotter. Økte kortikosteronnivåer kan forårsake ytterligere skade via oksidativt stress [50,66] og nevroinflammasjon [67].

MJ reduserte og økte også nivåene av malondialdehyd (MDA) og glutation (GSH) som opprinnelig ble henholdsvis økt og redusert i hjernen til mus utsatt for UCMS. MJ svekket deretter det økte oksidative nivået indusert av UCMS [18,22,57]. MJ har også vist seg å ha anti-tretthetsegenskaper via sin effekt på enzymene i det purinerge systemet [68].

Fortsettelse følger......

hvorfor har cistanche nevrobeskyttelse effektivt

Cistanche er en naturlig urt som tradisjonelt har blitt brukt i kinesisk medisin for å behandle ulike helsetilstander, inkludert nevrologiske lidelser. Studier har vist at cistanche inneholder visse bioaktive forbindelser som echinacoside og acteosid som har kraftige nevrobeskyttende egenskaper. Disse forbindelsene har vist seg å beskytte hjernecellene mot oksidativt stress og betennelse, som er hovedårsakene til nevrologisk skade og degenerasjon. I tillegg har cistanche vist seg å forbedre blodsirkulasjonen og forbedre kognitiv funksjon, noe som ytterligere bidrar til dens nevrobeskyttende effekter. Totalt sett kan cistanche være et effektivt naturlig middel for å fremme og opprettholde hjernens helse.

Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2 , Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Institutt for fysiologi,

2 The Neuro-Lab, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure,

3 Institutt for farmakologi og terapi, University of Ibadan, Ibadan,

4 Institutt for menneskelig anatomi, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure, Nigeria