Molekylær innsikt i fordelene med nikotin på hukommelse og kognisjon (anmeldelse)

Abstrakt

Helserisikoen ved nikotin er velkjent, men det er noen bevis på dets gunstige effekter på kognitiv funksjon. Denne gjennomgangen fokuserte på de rapporterte fordelene med nikotin i hjernen og oppsummerer de tilhørende underliggende mekanismene. Nikotinadministrasjon kan forbedre kognitiv svikt ved Alzheimers sykdom (AD), og dyskinesi og hukommelsessvikt ved Parkinsons sykdom (PD). Når det gjelder virkningsmekanismen, bremser nikotin progresjonen av PD ved å hemme Sirtuin 6, et stress-responsivt protein deacetylase, og reduserer derved neuronal apoptose og forbedrer neuronal overlevelse.

Klikk for å sjekke hva cistanche brukes til

I AD, forbedrer nikotin kognitiv svekkelse ved å øke proteinkinase B (også referert til som Akt) aktivitet og stimulere fosfoinositide 3-kinase/Akt-signalering, som regulerer lærings- og hukommelsesprosesser. Nikotin kan også aktivere skjoldbruskreseptorsignalveier for å forbedre hukommelsessvikt forårsaket av hypotyreose. Hos friske individer forbedrer nikotin hukommelsessvekkelse forårsaket av søvnmangel ved å øke fosforyleringen av kalmodulinavhengig proteinkinase II, en viktig regulator for celleproliferasjon og synaptisk plastisitet.

Videre kan nikotin forbedre hukommelsesfunksjonen gjennom sin effekt på kromatinmodifisering via hemming av histon-deacetylaser, som forårsaker transkripsjonelle endringer i hukommelsesrelaterte gener. Til slutt har nikotinadministrasjon vist seg å redde langsiktig potensering hos personer med søvnmangel, AD, kronisk stress og hypotyreose, først og fremst ved å desensibilisere 7 nikotinacetylkolinreseptorer. For å konkludere, har nikotin flere kognitive fordeler hos friske individer, så vel som hos de med kognitiv dysfunksjon assosiert med ulike sykdommer. Det kreves imidlertid ytterligere forskning for å belyse effekten av akutt og kronisk nikotinbehandling på hukommelsesfunksjonen.

1. Introduksjon

Nikotin, eller 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)pyridin, er et alkaloid som finnes i tobakksplanten (1,2). Nikotinbruk kan føre til flere helsekomplikasjoner, inkludert hjerte- og lungesykdommer, og øker risikoen for kreftforekomst (3) og følsomheten for flere infeksjonssykdommer, inkludert tuberkulose, lungebetennelse og seksuelt overførbare sykdommer som klamydia (4). Økende bevis tyder imidlertid på at nikotin også har gunstige helseeffekter, spesielt når det gjelder kognitiv funksjon. Nikotin virker som en agonist av nikotiniske kolinerge reseptorer (nAChRs), som finnes både i sentralnervesystemet (CNS) og det perifere nervesystemet (2,5,6). Hver nAChR omfatter fem eller underenheter (7). Det er ni potensielle underenheter og tre underenheter, og ulike nAChR-reseptorundertyper har varierende sammensetninger av disse underenhetene (8,9). De vanligste reseptorsubtypene som finnes i den menneskelige hjernen er 4 2, 3 4 (heterogen) og 7 (homomer) (10).

3 4 nAChR er kjent for å mediere de kardiovaskulære effektene av nikotin (11), mens den homomere 7 nAChR antas å være involvert i synaptisk overføring, så vel som i læring og sensorisk gating (12,13). Stimulering av nAChRs i CNS med nikotin eller acetylkolin regulerer frigjøringen av en rekke nevrotransmittere, som dopamin, glutamat, serotonin, noradrenalin og -aminosmørsyre (14,15). Derfor kan endringer i uttrykket eller funksjonen til nAChRs, som et resultat av en sykdom, endre frigjøringen av andre nevrotransmittere og dermed påvirke hjernens funksjon. Det er allment kjent at langvarig eksponering for nikotin forårsaker nAChR-desensibilisering (16), noe som fører til hukommelsessvikt hos ellers friske individer (17). Slik nikotinindusert kognitiv dysfunksjon er assosiert med flere mekanismer, inkludert aktivering av fosfodiesterase-5 (PDE-5) signalveien og hemming av østrogenbiosyntese (18,19). Spesielt stimulerer nikotin uttrykket av PDE-5 (19,20), som spiller en rolle i å spalte syklisk guanosinmonofosfat og syklisk adenosinmonofosfat som aktiverer nedstrøms signalveier som bidrar til hukommelsessvekkelse (21-23).

Nikotin blokkerer også østrogensyntase (aromatase) i hjernen, som er viktig for østrogenbiosyntesen (18,24). Østrogen aktiverer østrogenreseptorer i hjernen, som fungerer som transkripsjonsfaktorer og øker uttrykket av flere nevrotransmittere (inkludert glutamat, acetylkolin, serotonin og noradrenalin), og stimulerer dermed nevronkretsene som kreves for minnekoding (25). Derfor kan endringer i østrogenbiosyntesen på grunn av nikotin (20,26), samt den nikotininduserte økningen av PDE-5-nivåer, føre til kognitiv svekkelse hos friske individer. I motsetning til disse skadelige effektene av nikotin på kognitiv funksjon, rapporterer noen studier at nikotin også har gunstige effekter på hukommelse og læringsprosesser. Dermed oppsummerer denne gjennomgangen de potensielle fordelene med nikotin på kognisjon (fig. 1).

2. Fordeler med nikotin ved Alzheimers sykdom (AD)

AD er en nevrodegenerativ sykdom som først og fremst rammer eldre voksne og forårsaker demens (27). AD er karakterisert ved avsetning av giftige amyloid-(A)- og tau-proteiner i hjernen (28,29). Spesielt har akkumulering av A vist seg å hemme mitokondriell funksjon, noe som fører til økt dannelse av reaktive oksygenarter og stimulering av inflammatoriske prosesser (30). Faktisk har flere studier avslørt at A-avsetning endrer den fysiologiske funksjonen til hjernen og forårsaker neuronal dysfunksjon (31,32). Dessverre finnes det fortsatt ingen kur mot AD, og ​​sykdommen håndteres for tiden ved å bremse progresjonen med administrering av antioksidanter og legemidler som kolinesterasehemmere (33). I følge den kolinerge hypotesen oppstår den kognitive nedgangen i AD fra mangler i sentral kolinerg nevrotransmisjon på grunn av tap av acetylkolin (34). Derfor forblir kolinesterasehemmere (som donepezil og galantamin), som blokkerer nedbrytningen av acetylkolin, den første linjen for å gjenopprette sentral kolinerg funksjon ved AD.

Dessuten har endringer i uttrykket og tettheten til 7 nAChRs i hippocampus blitt observert i AD og ser ut til å ha størst innvirkning på kognitiv funksjon (35). Slike 7 nAChR-er har også blitt funnet å være samlokalisert med plakk i AD (36). Derfor kan agonister av 7 nAChRs, inkludert nikotin, være nyttige for behandling av AD. Stimuleringen av nAChRs av nikotin påvirker sannsynligvis også nedstrøms signalmolekyler, inkludert proteinkinaser, som er viktige regulatorer av synaptisk plastisitet og hukommelse (37). Spesielt er proteinkinase B (også referert til som Akt) et sentralt molekyl i phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt-signalveien, som spiller en viktig rolle i de regulerende funksjonene til nevroner i CNS, inkludert neuronal overlevelse ( 38-42), og læring og minnekoding (38,43,44).

Derfor antas det at stimulering av nAChRs av nikotin eller dets analoger aktiverer PI3K/Akt-signalveien, som igjen regulerer lærings- og minneprosesser (42,45). Faktisk ble akutt og kronisk administrering av nikotin rapportert å forbedre kognitiv svikt hos pasienter med AD (46-48). Dessuten ble akutt nikotinadministrasjon under elektroencefalografi (EEG) utført hos pasienter med AD som fikk kolinesterasehemmere funnet å flytte EEG-avlesningene mot normale nivåer (49). Således kan nikotinadministrasjon ha en gunstig effekt på den kognitive nedgangen observert ved AD.

3. Fordeler med nikotin ved Parkinsons sykdom (PD)

PD er den nest vanligste nevrodegenerative lidelsen etter AD som rammer eldre individer (50). Selv om den eksakte årsaken til PD fortsatt ikke er fullt ut forstått, innebærer patogenesen tap eller degenerering av dopaminerge nevroner (dopaminproduserende nevroner) i substantia nigra i midthjernen (51). Dette tapet av dopaminerge nevroner forårsaker svekkelse av motorisk kontroll, skjelvinger, rigiditet og bradykinesi, og kognitiv svekkelse (52,53). Studier i dyremodeller av PD har avdekket at nikotin kan beskytte hjerneceller mot skade (54,55). Røyking av sigaretter er også rapportert å redusere risikoen for PD-forekomst (53), og nikotin kan bidra til å forbedre noen symptomer på PD, som dyskinesi og hukommelsessvikt (55).

Faktisk har de nevrobeskyttende effektene av nikotin i PD blitt undersøkt in vitro og in vivo, og antas først og fremst å skyldes dets pro-overlevelseseffekter på dopaminerge nevroner (56). I tillegg til å aktivere pro-survival signalveier i hjernen, slik som den nevnte PI3K/Akt-veien, kan nikotin også bremse progresjonen av PD ved å hemme Sirtuin 6 (SIRT6), en NAD pluss -avhengig klasse III diacetyl-lase (57) ). Denne undertrykkelsen av SIRT6 ble funnet å redusere apoptose og øke nevronoverlevelsen (57). Konsekvent rapporterte flere studier at overuttrykk av SIRT6 svekker kontekstuell fryktminnedannelse (58,59). Til tross for dette fant en annen studie at tap av SIRT6 i hjernen også forårsaker hukommelsessvikt (60). Derfor krever nedstrømseffektene av nikotin på SIRT6 i PD ytterligere undersøkelser.

4. Fordeler med nikotin på hukommelsesprosesser hos pasienter med skjoldbruskkjertelsykdom

Studier har avdekket at skjoldbruskkjertelhormoner (61), inkludert tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3), regulerer hjernens utvikling, nevrogenese, synaptogenese og myelinisering (62,63). T3 og T4 syntetiseres i thymus (64,65), frigjøres til blodet, og utøver til slutt sine effekter ved å binde seg til en kjernefysisk reseptor kalt thyroidhormonreseptoren (TR), som finnes i to forskjellige isoformer, og ( 66). Ekspresjonsnivåene til disse isoformene varierer mellom vev: 1-reseptoren uttrykkes primært i hjertet og skjelettmuskulaturen (67), mens 1 hovedsakelig uttrykkes i lever, nyre og hjerne (68). TR er også rikelig uttrykt i hippocampus, som er en del av hjernen som er ansvarlig for hukommelsesdannelse (63). Ved sykdommer som hypertyreose, hypotyreose og kretinisme, hvor unormale nivåer av tyreoideahormon er tilstede (69,70), kan derfor hippocampus-funksjonen bli påvirket, og dermed resultere i kognitiv svikt (71).

Nevroimaging-studier har faktisk vist at strukturen og funksjonen til hippocampus er endret hos pasienter med hypotyreose (72-74). Det er verdt å merke seg at akutt nikotinadministrasjon har blitt rapportert å aktivere TR-er (spesielt TR i hjernen) og kan dermed forbedre lærings- og hukommelsesprosesser hos enkelte individer (66). Videre påvirket ikke TR-knockout hos mus hukommelsesfunksjonen etter nikotinadministrasjon, noe som bekrefter rollen til TR i hukommelsesprosesser (75). I tillegg ble hukommelsessvekkelse forårsaket av hypotyreose avslørt å bli forbedret av nikotin via modulering av calcineurin, som regulerer funksjonen til calmodulin-avhengig proteinkinase II (CaMKII) for å forbedre synaptisk plastisitet (76). Imidlertid krever de nøyaktige underliggende mekanismene for nikotinadministrasjon for å forbedre kognitive svekkelser hos pasienter med skjoldbruskkjertelsykdommer ytterligere undersøkelser.

5. Effekter av nikotin på kognitiv funksjon hos friske individer

Det er økende bevis på at nikotinadministrasjon kan forbedre hukommelsen hos ellers friske individer. For eksempel viste forskning at søvnmangel forårsaker hukommelsessvekkelse ved å nedregulere fosforyleringen av CaMKII, som er en viktig regulator for celleproliferasjon og synaptisk plastisitet (77-79). CaMKII ble tidligere funnet å regulere uttrykket av glutamatreseptorunderenhet-1 og dets trafikk til den synaptiske overflaten, som er nødvendig for normal hjernefunksjon og hukommelsesdannelse (80). Akutt nikotinadministrasjon ble konsekvent funnet å forbedre hukommelsessvekkelser forårsaket av søvnmangel ved å øke fosforyleringen av CaMKII (81). Derfor kan nikotin forbedre hukommelsessvekkelser forårsaket av mangel på søvn hos ellers friske individer.

6. Nikotininduserte kromatinmodifikasjoner kan forbedre hukommelse og læring

Noen studier har indikert at nikotin påvirker kromatin i cellekjernen (82-84). Kromatin er sammensatt av fire underenheter, kalt histoner, som kan modifiseres via acetylering, metylering eller fosforylering (85), og derved regulere gentranskripsjon (86,87). Spesielt spiller histonacetyltransferaser og histondeacetylaser (HDAC) viktige roller i kromatinmodifikasjonene involvert i ulike cellulære funksjoner, inkludert hukommelse og synaptisk plastisitet (88,89). For eksempel kan hemming av HDAC øke uttrykket av nøkkelgener involvert i minneprosesser, som reguleres av cAMP-responselementbindende protein (CREB) -CREB-bindende protein transkripsjonskompleks (89).

Spesielt har HDAC4 vist seg å være avgjørende for lærings- og minneprosesser (89,90). Ettersom sigarettrøyking har blitt rapportert å modulere reguleringen av kromatin ved å endre funksjonaliteten til HDAC, slik som HDAC6, i lungene (83), kan det også ha en lignende effekt i CNS. Det har faktisk blitt avslørt at nikotin kan hemme HDAC i hjernen, og dermed forbedre hukommelsesfunksjonen (84). Det er imidlertid nødvendig med ytterligere studier for å undersøke effekten av nikotin på kognitiv funksjon gjennom kromatinmodulering.

7. Elektrofysiologiske effekter av nikotin: Styrking av synapser

Nevronene i hjernen kobles sammen for å danne nettverk, som er organisert etter funksjon (91). Forståelse av disse forbindelsene gjør at visse områder kan stimuleres og registreres, for å overvåke nevrotransmitterfrigjøring og reseptorrespons i bestemte områder av hjernen. Langsiktig potensering (LTP) brukes til å måle synaptisk plastisitet og kan gi en cellulær modell for læring og minnekoding. For eksempel ble en økning i nivået av glutamat frigjort fra de presynaptiske til de postsynaptiske nevronene funnet å øke det eksitatoriske postsynaptiske potensialet i hippocampus under romlige læringsoppgaver (92). Tidligere har studier rapportert at akutt nikotineksponering redder LTP hos personer med søvnmangel (81).

I tillegg har kronisk administrering av nikotin blitt avslørt for å forbedre LTP i AD, kroniske stressmodeller og hypotyreosemodeller (74,93,94). Det er også økende bevis for at gjenoppretting av LTP på grunn av nikotineksponering er relatert til normalisering av fosforyleringen av essensielle kinaser, slik som CREB og CaMKIV (48,78,95). Derfor kan nikotinadministrasjon styrke synapser mellom to nevroner, noe som fører til forbedret hukommelse hos både friske individer og de med sykdommer som AD eller hypotyreose.

8. Konklusjoner

Funnene rapportert i studiene inkludert i denne oversiktsartikkelen indikerer at nikotin kan stimulere hukommelsesfunksjonen. Derfor, selv om nikotin ligner på andre psykoaktive stoffer, ved at det kan indusere avhengighet eller misbruk, har det også visse gunstige effekter, inkludert å forbedre kognitiv funksjon hos friske individer og gjenopprette hukommelsesfunksjonen hos pasienter med sykdommer, som AD, PD, og hypotyreose.

Cistanche nevrobeskyttelseseffekt

Cistanche er et planteekstrakt kjent for sine nevrobeskyttende egenskaper, og dets virkningsmekanisme antas å involvere antioksidanter, anti-inflammatoriske og antiapoptotiske effekter. Det er flere relevante tester og søknadssaker relatert til de nevrobeskyttende effektene av Cistanche, som inkluderer:

1. In vitro-studier: In vitro-studier har vist at Cistanche-ekstrakt beskytter nevroner mot stress-indusert skade ved å redusere oksidativt stress og betennelse.

2. Dyrestudier: Dyrestudier har vist at Cistanche kan beskytte mot nevronal skade forårsaket av cerebral iskemi, traumatisk hjerneskade og nevrotoksineksponering.

3. Studier på mennesker: Det er begrenset klinisk bevis på de nevrobeskyttende effektene av Cistanche hos mennesker, men noen studier har antydet at det kan forbedre kognitiv funksjon og redusere aldersrelatert nedgang i hukommelsen.

Referanser

1 Benowitz NL, Hukkanen J og Jacob P III: Nikotinkjemi, metabolisme, kinetikk og biomarkører. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y og Leslie FM: Distribusjon av alfa7 nikotinisk acetylkolinreseptor-underenhet mRNA i musen under utvikling. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P og Garg A: Skadelige effekter av nikotin. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24–31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR og Scott DA: Tobakksbruk øker følsomheten for bakteriell infeksjon. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotinisk acetylkolinreseptor og det strukturelle grunnlaget for nevromuskulær overføring: Innsikt fra Torpedo postsynaptiske membraner. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Nikotiniske acetylkolinreseptorer i autonome ganglier. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M og Clementi F: Nikotiniske acetylkolinreseptorer i hjernen: Innfødte undertyper og deres relevans. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: Nevronal nikotinacetylkolinreseptorstruktur og funksjon og respons på nikotin. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ og McIntosh JM: Nikotiniske acetylkolinreseptorer ved nevropatisk og inflammatorisk smerte. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W og Toll L: Nye 3 4 nikotiniske acetylkolinreseptorselektive ligander. Oppdagelse, strukturaktivitetsstudier og farmakologisk evaluering. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC og Sapru HN: Kardiovaskulære responser på mikroinjeksjoner av nikotin i den kaudale ventrolaterale medullaen til rotten. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J og Gordon J: AR-R17779, og alfa7 nikotinagonist, forbedrer læring og hukommelse hos rotter. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR og Groppi VE: Den selektive alfa7 nikotiniske acetylkolinreseptoragonisten PNU-282987 [N-[(3R)-1-Azabicyclo][2.2.2. okt-3-yl]-4-klorbenzamidhydroklorid] øker GABAergisk synaptisk aktivitet i hjerneskiver og gjenoppretter auditive gating-mangel hos bedøvede rotter. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: Farmakologi av nikotin: Avhengighet, røykeindusert sykdom og terapi. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS og Markou A: Nevronale mekanismer som ligger til grunn for utviklingen av nikotinavhengighet: Implikasjoner for nye behandlinger for røykeslutt. Addict Sci Clin Practice 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS og Brunzell DH: Det er ikke "enten/eller": Aktivering og desensibilisering av nikotiniske acetylkolinreseptorer bidrar begge til atferd relatert til nikotinavhengighet og humør. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L og Xiao Z: Nikotin hemmer minne CTL-programmering. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Hjerneeffekter av nikotin og avledede forbindelser. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R og Shukla N: Sildenafil hemmer oppreguleringen av fosfodi-esterase type 5 fremkalt med nikotin og tumornekrosefaktor-alfa i kavernosale vaskulære glatte muskelceller: Mediering ved superoksid. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Kognitive endringer etter overgangsalderen: Påvirkning av østrogen. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek-Łopacińska K og Strosznajder JB: Syklisk GMP-metabolisme og dens rolle i hjernens fysiologi. J Physiol Pharmacol 56 (Suppl 2): ​​S15-S34, 2005.

22. Cui Q og So KF: Involvering av cAMP i nevronal overlevelse og aksonal regenerering. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK og Garcia-Osta A: Fosfodiesterase-5-hemmere: Virkning på signalveiene for nevroinflammasjon, nevrodegenerasjon og kognisjon. Mediators Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L og Fowler JS: Nikotin blokkerer østrogensyntase i hjernen (aromatase): In vivo studier av positronemisjonstomografi i kvinnelige bavianer. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L og Foster TC: Østrogenreseptorer, hippocampus og hukommelse. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: Østradiol og kognitiv funksjon: fortid, nåtid og fremtid. Horm Behav 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J og Wang S: Alzheimers sykdom: Diagnose og behandling på tvers av spekteret av sykdommens alvorlighetsgrad. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP og LeVine H III: Alzheimers sykdom og amyloid-beta-peptidet. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C og Busciglio J: Ulike konformasjoner av amyloid beta induserer nevrotoksisitet ved forskjellige mekanismer i menneskelige kortikale nevroner. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T og Eder C: Amyloid-indusert reaktive oksygenarter produksjon og priming er differensielt regulert av ionekanaler i mikroglia. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ og Mucke L: Amyloid-beta-indusert nevronal dysfunksjon ved Alzheimers sykdom: Fra synapser til nevrale nettverk. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Er amyloid skadelig for hjernen? Innsikt fra human imaging studier. Brain 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K og Garcia-Alcocer G: Terapier for forebygging og behandling av Alzheimers sykdom. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Kolinesterasehemmere for behandling av Alzheimers sykdom: Komme på og bli på. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q og Yakel JL: Effekten av 7 nikotinreseptoraktivering på glutamatergisk overføring i hippocampus. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA og Sattelle DB: Nikotinisk acetylkolinreseptorsignalering: Roller i Alzheimers sykdom og amyloidnevrobeskyttelse. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP og Mizuno K: Rollene til proteinkinaser i læring og hukommelse. Lær Mem 20: 540-552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ og Wandosell F: Spesifikke roller til Akt-isoformer i apoptose og aksonvekstregulering i nevroner. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ og Reichardt LF: Nevrotrofiner: Roller i nevronal utvikling og funksjon. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F, og Garrido JJ: Neuronale og gliale purinergiske reseptorer fungerer i nevronutvikling og hjernesykdom. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR og Greenberg ME: Transkripsjonsavhengig og -uavhengig kontroll av nevronal overlevelse ved PI3K-Akt-signalveien. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H og Zhang L: PI3K/Akt-signalvei involvert i kognitiv svekkelse forårsaket av kronisk cerebral hypoperfusjon hos rotter. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S og Davis S: Signaleringsmekanismer mediert av fosfoinositid 3-kinase/Akt-kaskaden i synaptisk plastisitet og hukommelse hos rotten. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A og Zhong Y: PI3-kinasesignalering er involvert i A beta-indusert hukommelsestap i Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: Direkte farmakologisk Akt-aktivering redder Alzheimers sykdom som hukommelsessvikt og avvikende synaptisk plastisitet. Neuropharmacology 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D og Levin ED: Nikotinbehandling av mild kognitiv svikt: En 6-måneders dobbeltblind klinisk pilotstudie . Neurology 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S og Gjedde A: Molekylær innsikt i minneforbedrende metabolitter av nikotin i hjernen: En systematisk oversikt. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM og Alkadhi KA: Kronisk nikotin gjenoppretter normale A-nivåer og forhindrer korttidshukommelse og E-LTP svekkelse i en rottemodell av Alzheimers sykdom. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C og Ilivitsky V: Akutt nikotinadministrasjon ved Alzheimers sykdom: En utforskende EEG-studie. Neuropsychobiology 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K og Brooks DW: Overvinne hindringer i Parkinsons sykdom. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D og MacPhee G: Pasient- og omsorgspersonens oppfatning av behandling av Parkinsons sykdom etter operasjon. Alder Aldring 30: 171–172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T og Ishii T: Selektivt tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra pars compacta etter systemisk administrering av MPTP letter ekstinksjonslæring. Life Sci 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S og Gao X: Nikotin fra sigarettrøyking og diett og Parkinsons sykdom: En gjennomgang. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F og Wong AHC: Den nevrobeskyttende effekten av nikotin i Parkinsons sykdomsmodeller er assosiert med hemming av PARP-1 og caspase – 3 spaltning. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K og Tanner CM: Nikotin og Parkinsons sykdom: Implikasjoner for terapi. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A og Moran VE: Fordelaktige effekter av nikotin, kotinin og dets metabolitter som potensielle midler for Parkinsons sykdom. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C og Libert S: Nikotin fremmer nevronoverlevelse og beskytter delvis mot Parkinsons sykdom ved å undertrykke SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS og Kaang BK: Forhøyet kontekstuelt fryktminne ved SIRT6-uttømming i eksitatoriske nevroner i musens forhjerne. Mol Brain 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL og Hou YN: Overuttrykk av SIRT6 i hippocampus CA1 svekker dannelsen av langsiktig kontekstuelt fryktminne . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A og Toiber D: Nevrobeskyttende funksjoner for histondeacetylase SIRT6. Cell Rep 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F og Dumont J: Kapittel 2 Syntese og sekresjon av skjoldbruskhormoner. I: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (red.). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK285550/. Åpnet 2. september 2015.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J og Morte B: Skjoldbruskkjertelhormonvirkning i den voksne hjernen: Genuttrykksprofilering av effekten av enkelt- og multiple doser triiodo-L -tyronin i rottestriatum. Endocrinology 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA og Vaidya VA: Skjoldbruskkjertelhormon regulerer hippocampus neurogenese i hjernen hos voksne rotter. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C og Lechan RM: Sentral regulering av hypo-thalamus-hypofyse-skjoldbruskkjertelaksen under fysiologiske og patofysiologiske forhold. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S og Beck-Peccoz P: Physiology of the Hypothalamic-Hypofyse Thyroidal System. I: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al (red.). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. Åpnet 14. august 2016.

66. Cheng SY: Flere mekanismer for regulering av transkripsjonsaktiviteten til skjoldbruskhormonreseptorer. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC og Young WS III: Romlig og tidsmessig ekspresjon av alfa- og beta-tyreoideahormonreseptor-mRNA, inkludert beta 2-subtypen, i det utviklende pattedyrs nervesystem. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: Kloning og karakterisering av to nye thyroidhormonreseptor beta-isoformer. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Fysiologisk og molekylært grunnlag for skjoldbruskhormonvirkning. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM og WuTN: Nedsatt læring og hukommelsesytelse i en subklinisk hypotyreose-rottemodell indusert av hemi-tyreoidea elektrokauterisering. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM og Gibney J: Hippocampus volum er redusert hos voksne med hypotyreose. Thyroid 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR og Khushu S: Hippocampus nevrometabolske endringer i hypotyreose: En in vivo (1) H magnetisk resonansspektroskopistudie før og etter tyroksinbehandling. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ og Alkadhi KA: Nikotin reverserer voksendebutert hypotyreose-indusert svekkelse av læring og hukommelse: Atferds- og elektrofysiologiske studier. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA og Gould TJ: Skjoldbruskreseptor involvering i effekten av akutt nikotin på hippocampus-avhengig hukommelse. Neuropharmacology 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM og Alkadhi KA: Molekylære studier på den beskyttende effekten av nikotin i voksendebutert hypotyreose-indusert svekkelse av langsiktig potensering. Hippocampus 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P og Lisman J: CaMKII-kontroll av ryggradsstørrelse og synaptisk styrke: Rolle av fosforyleringstilstander og ikke-enzymatisk handling. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ og Alkadhi KA: Kronisk psykososial stress-indusert svekkelse av hippocampus LTP: Mulig rolle BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L og Long C: Citalopram forhindrer søvnmangel-indusert reduksjon i CaMKII-CREB-BDNF-signalering i musens prefrontale cortex. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP og Wang JQ: Fosforylering og regulering av glutamatreseptorer av CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS og Alkadhi KA: Akutt nikotinbehandling forhindrer REM-søvnmangel-indusert lærings- og hukommelsessvikt hos rotter. Hippocampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Kromatinmodifikasjoner ved metylering og ubiquitinering: Implikasjoner i reguleringen av genuttrykk. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W og Rahman I: Sigarettrøyk endrer kromatinremodellering og induserer proinflammatoriske gener i rottelunger. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Epigenetics of nikotin: Nok en spiker i hosten. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Kromatinmodifikasjoner og deres funksjon. Cell 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K og Poirier MG: Histonkjernefosforylering regulerer DNA-tilgjengelighet. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N og Parvin JD: Fosforylering av histon H2A hemmer transkripsjon på kromatinmaler. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G og Trouche D: Regulering av histonacetyltransferaser og deacetylaser. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T og Wood MA: Histon-deacetylase-hemmere forbedrer hukommelsen og synaptisk plastisitet via CREB: CBP-avhengig transkripsjonell aktivering. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN og Monteggia LM: An essential role for histondeacetylase 4 in synaptic plasticity and minnedannelse. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M og Wennekers T: Tenkning i kretsløp: Mot nevrobiologisk forklaring i kognitiv nevrovitenskap. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L og Bliss TV: Langsiktig potensering og glutamatfrigjøring i dentate gyrus: Koblinger til romlig læring. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH og Alkadhi KA: Nikotin forhindrer stressindusert forbedring av langvarig depresjon i hippocampusområdet CA1: Elektrofysiologiske og molekylære studier. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Kronisk stress og Alzheimers sykdom-lignende patogenese i en rottemodell: Forebygging av nikotin. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH og Alkadhi KA: Kronisk nikotinbehandling reverserer hypotyreose-indusert svekkelse av L-LTP-induksjonsfasen: CREBs kritiske rolle. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Institutt for farmakologi og toksikologi, College of Pharmacy, Qassim University, Buraydah 52571, Qassim, Kingdom of Saudi Arabia