De potensielle effektene av naturlige forbindelser på regulering av autofagi og hjerneslag

Abstrakt

Hjerneslag regnes som en ledende årsak til dødsfall og nevrologisk funksjonshemming, og legger en stor byrde på enkeltpersoner og lokalsamfunn. Til dags dato har de komplekse patologiske mekanismene ved hjerneslag begrenset effektiv behandling. Autofagi refererer til den intracellulære nedbrytningsprosessen der lysosomer deltar. Autofagi spiller en nøkkelrolle i å opprettholde cellulær homeostase og overlevelse ved å eliminere skadede eller ikke-essensielle cellulære komponenter. En voksende mengde bevis støtter autofagi for å beskytte nevronceller mot iskemisk skade. I noen tilfeller induserer imidlertid aktivering av autofagi celledød og forverrer iskemisk hjerneskade. En rekke naturlig avledede forbindelser, som f.ekscistanche, har vist seg å regulere autofagi og spille en nevrobeskyttende rolle mot hjerneslag. I vårt nåværende arbeid gjennomgår vi nylige fremskritt innen naturlig avledede forbindelser som regulerer autofagi og diskuterer deres potensielle anvendelser i slagterapi.

1. Introduksjon

Iskemisk hjerneslag er preget av en rask reduksjon i blodtilførselen til områder av hjernen, noe som resulterer i nevronal død, alvorlige nevrologiske mangler, funksjonshemming og til og med død. Iskemisk hjerneslag anses å være en av de viktigste årsakene til nevrologisk svekkelse og død på verdensbasis. Til dags dato er rekombinant vevsplasminogenaktivator (rtPA) det eneste legemidlet godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for behandling av iskemisk hjerneslag. Imidlertid er denne strategien begrenset til et tidsvindu på 3e4,5 timer etter et iskemisk angrep og øker risikoen for hjerneblødning, noe som resulterer i at bare et lite antall pasienter (5 prosent) drar nytte av denne strategien. I tillegg til trombolyse har mange nevrobeskyttende midler som er preklinisk effektive, vist seg å være ineffektive mot hjerneslag hos mennesker. Denne forskjellen kan være relatert til den komplekse mekanismen til cerebral iskemi. Derfor vil en bedre forståelse av banebrytende forskning innen iskemisk nevronal skade gi muligheter for utvikling av nye anti-slagmedisiner.

Bilde: Faw Cistanche

I en iskemisk hjerne er næringsstoffer og oksygen knappe, noe som kan aktivere autofagi, den intracellulære katabolske mekanismen gjennom lysosomer. Normalt aktiveres autofagi som svar på sult, for eksempel ernæringsmangler. Dermed fører autofagi til fjerning av organeller og proteiner for å kompensere for sult. Autofagi har vist seg å spille en nøkkelrolle i et bredt spekter av menneskelige sykdommer, inkludert cerebral iskemi.

Naturlige produkter kommer fra forskjellige naturlige kilder. En voksende mengde bevis fremhever den fordelaktige rollen til disse naturlig avledede forbindelsene i forebygging og behandling av menneskelige sykdommer, inkludert hjerneslag. Mens en epidemiologisk studie har vist en direkte sammenheng mellom en diett rik på naturlige produkter og nevrobeskyttelse og redusert risiko og alvorlighetsgrad av hjerneslag, er lite kjent om rollen til naturlige produkter som autofagiregulatorer i behandlingen av iskemisk hjerneslag. Det ble funnet at totaltcistanche glykosider i mus med høyre felles halspulsåreligatur økte SOD-aktivitet, slagindeks, prosentandel av hjerneinfarktområdet, MDA-innhold i hjernevev og nitrogenoksidsyntase (nitrogenoksidsyntase) i cerebral iskemi-reperfusjonsmodell. NOS-linjemetoden blokkerte den midtre cerebrale arterien hos rotter for å skape hjerneinfarktområde, forbedre nevrologiske symptomer, øke aktiviteten til GSH-Px og SOD i hjernevev og redusere innholdet av MDA. Det kan også redusere innholdet av glutamat i hjernevevet til SD-rotter etter cerebral iskemi-reperfusjon, noe som kan være relatert til økningen av eksitatoriske aminosyrer i hjernevevet. Disse resultatene tyder på at totale glykosider av cistanche har en god beskyttende effekt på cerebral iskemi reperfusjonsskade.

Bilde: Sistasekstrakt

2. Autofagi reguleres også uavhengig av mTOR-signalveien.

I et næringsrikt miljø binder beclin 1 seg til B-celle lymfom 2 (BCL-2), et anti-apoptotisk protein i BCL-2-familien. Under næringsdeprivasjon blir BCL -2 fosforylert av Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), og skilles derved fra beclin 1 og letter autofagosominitiering. Spesielt kan beclin 1 også spille en rolle i autophagosommodning. I tillegg er to nedstrømskaskader av RAS, nemlig RASePtdIns3K og RASeRAF-1eERK1/2-veien, innflytelsesrike faktorer i omvendt regulering av autofagi. Disse signalveiene gir en annen måte å oppdage vekstfaktor eller aminosyredelesjoner på en måte uavhengig av mTOR

3. Ulike stressfaktorer kan være involvert i autofagiaktivering av iskemiske nevroner etter iskemisk hjerneslag.

Disse faktorene kan inkludere, men er ikke begrenset til, produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), aggregering av feilfoldede proteiner, intracellulær kalsiumoverbelastning, bioenergikrise og dramatisk tap av aminosyrer. Utfoldede proteiner induserer ER-stress, som utløser autofagi gjennom flere signalveier. I proteinrespons på ER-stress fungerer proteinkinase R (PKR)-lignende ER-kinase (PERK), kreatinbehovsenzym 1 (IRE1) og aktiverende transkripsjonsfaktor 6 (ATF6) som sensorproteiner som typisk er bundet og hemmet av ER-chaperone glukoseregulerende protein (GRP-78) 66. GRP-78 skiller seg fra disse sensorproteinene under endoplasmatisk retikulumstress og interagerer med det feilfoldede proteinet, og aktiverer derved sensoren. Spesifikt fosforylerer PERK eukaryot translasjonsinitieringsfaktor (eIF2a) under iskemi og oppregulerer autofagi-relaterte proteiner som ATG12. I tillegg utløser iskemi nedstrøms veier av TRAF2 og IRE1. Etter translokasjon og spaltning av Golgi-apparatet aktiveres ATF6 og induserer videre transkripsjon av ER-chaperon og andre komponenter for å bryte ned proteiner som er kritiske for ER.

Bilde: Beskyttelse av cerebral iskemi

I iskemiske nevroner aktiveres CaMKK og LKB1, og AMPK15 fosforyleres på grunn av kalsiumoverbelastning og ATP-utarming. AMPK fosforylerer Raptor eller TSC2, og hemmer derved autofagi indusert av mTOR-banen. I tillegg er stillasprotein b-arrestin 1, som gjør at Vps34 kan samhandle med beclin 1, oppregulert under cerebral iskemi. B-statin 1 knockout øker sårbarheten for iskemisk hjerneskade hos mus, som kan være relatert til autofagi-mangel.

4. Rollen til autofagi i cerebral iskemi

Aktivering av autofagi har blitt demonstrert i flere dyremodeller av cerebral iskemi, selv om rollen til autofagi fortsatt er kontroversiell. Bidraget fra autofagi til iskemisk hjerneslag kan avhenge av aktiviteten til autofagi. Overaktivert autofagi kan fremme nevronal celledød. Autofagi er også funnet i hjerner skadet av iskemi/reperfusjon (I/R). I en fokal cerebral iskemimodell ble autofagiaktivering observert ved skadegrensen, og behandling med autofagihemmeren 3-metylladenin reduserte infarktvolumet signifikant selv etter 3 timer med iskemi. Nylig har autofagiprosessen til mitokondrier i iskemiske nevroner blitt avslørt. Cistanche kan beskytte mot cerebral iskemi og cerebral iskemi-reperfusjonsskade. Derfor har autofagi en nevrobeskyttende effekt i både in vitro og in vivo iskemimodeller. Dessuten er det enighet om at autofagi ikke bare "tilfeldig" plukker lasten sin. Derimot har flere typer selektiv autofagi blitt identifisert i den iskemiske hjernen.

Klikk her for å lære mer om fordelene med Cistanche

5. Konklusjon

Rollen til autofagi i cerebral iskemi er fortsatt kontroversiell. På grunn av manglende kunnskap på dette området er det ingen kliniske studier knyttet til regulering av autofagi ved behandling av hjerneslag. Imidlertid antas autofagi å være en endogen strategi for å beskytte neuronal respons på iskemi. Det er verdt å merke seg at noen naturlige forbindelser fungerer som nevrobeskyttende midler, i det minste delvis ved autofagiregulering. Det er viktig å merke seg at det ikke kan utelukkes at andre mekanismer, som antioksidasjon og anti-apoptose, også kan bidra sterkt til de potensielle nevrobeskyttende effektene av disse naturlige forbindelsene. Bruken av naturlige forbindelser kan legge grunnlaget for nye farmakologiske tilnærminger til slagbehandling. For eksempel echinoside i cistanche kan redusere ekspresjonsantallet av apoptotiske nerveceller i hippocampus hos rotter med fokal cerebral iskemi-skademodell etablert ved middels cerebral arterie-okklusjonsmetode (MCAO), og mekanismen kan være relatert til anti-apoptotisk effekt. Echinoside kan også redusere innholdet av NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA og 5-hydroksyindoleddiksyre (HIAA) i den ekstracellulære væsken i striatum hos rotter med cerebral iskemi, og mekanismen kan være relatert til økningen av monoamintransmittere etter cerebral iskemi. Disse resultatene tyder på at echinosid har en beskyttende effekt på hjernevevet til cerebral iskemi-rotter. Gitt de nevrobeskyttende effektene av disse forbindelsene på andre nevrologiske sykdommer, vil deres potensielle effekter på hjerneslag være lovende og vil absolutt kreve ytterligere studier.

Referanser

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Mekanismene for iskemisk fornærmelse i hjernen og potensielle beskyttende intervensjoner. Neurosci Bull 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mekanismer for iskemisk hjerneskade. Neuropharmacology 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Global byrde av hjerneslag. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Slag. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Mot visdom fra fiasko: lærdom fra nevrobeskyttende hjerneslagforsøk og nye terapeutiske retningslinjer. Stroke 2002;33:2123e36.

6. California Acute Stroke Pilot Registry (CASPR) etterforskere. Prioritering av intervensjoner for å forbedre frekvensen av trombolyse for iskemisk hjerneslag. Neurology 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Farmakologisk modulering av autofagi: terapeutisk potensial og vedvarende hindringer. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Autofagi ved akutt hjerneskade. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Autophagy-aktivering er assosiert med nevrobeskyttelse i en rottemodell for fokal cerebral iskemisk prekondisjonering. Autophagy 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Induksjon av autofagi bidrar til nevrobeskyttelse av nikotinamidfosforibosyltransferase ved cerebral iskemi. Autophagy 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, et al. Cerebral ischemiaereperfusjon-indusert autofagi beskytter mot nevronal skade ved mitokondriell clearance. Autophagy 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, et al. Nevronal skade i rottemodell av permanent fokal cerebral iskemi er assosiert med aktivering av autofagiske og lysosomale veier. Autophagy 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. Cerebral iskemi-hypoksi induserer intravaskulær koagulasjon og autofagi. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. Beclin 1 knockdown hemmer autofagisk aktivering og forhindrer den sekundære nevrodegenerative skaden i den ipsilaterale thalamus etter fokalcerebralt infarkt. Autophagy 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronal autophagy in cerebralischemiada potensielt mål for nevrobeskyttende strategier?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, et al. Endoplasmatisk retikulumstress indusert av tunicamycin og thapsigargin beskytter mot forbigående iskemisk hjerneskade: involvering av PARK2-avhengig mitofagi. Autophagy 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Tsc1 (hamartin) gir nevrobeskyttelse mot iskemi ved å indusere autofagi. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC, et al. Nikotinamidfosforibosyltransferase beskytter mot iskemisk slag gjennom SIRT1-avhengig adenosinmonofosfataktivert kinasevei. Ann Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, et al. PARK2--avhengig mitofagi indusert av sur postkondisjonering beskytter mot fokal cerebral iskemi og utvider reperfusjonsvinduet. Autophagy 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofagi ved iskemisk hjerneslag. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Utvikling av autofagi-induktorer i klinisk medisin. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Naturprodukter, PGC-1a og Duchenne muskeldystrofi. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Nye konsepter innen nutraceuticals som alternativ for farmasøytiske produkter. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Historien og oppturer og nedturer for bruk av urtemedisiner. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Katekinhydrat forbedrer redoksubalanse og begrenser inflammatorisk respons ved fokal cerebral iskemi. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Mekanisme og medisinske implikasjoner av pattedyrautofagi. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Autophagy pathway: cellulære og molekylære mekanismer. Autophagy 2018;14:207e15.