Er nevrobeskyttelse endelig en realitet? Magnesium og hydrogen i subaraknoidalblødninger

Aneurysmal subaraknoidal blødning er fortsatt en dødelig sykdom, med 12 prosent av pasientene som dør ved ictus.1 Overlevende, som viser seg med dårlige karakterer, kan også ha en alvorlig funksjonshemming som et resultat av tidlig hjerneskade (EBI) fra høyt intrakranielt trykk og global cerebral hypoperfusjon. EBI er imidlertid ikke det eneste problemet siden en stor prosentandel også utvikler forsinket cerebral iskemi, antatt å skyldes hovedsakelig cerebral vasospasme.2 Mye forskning er fullført på sistnevnte og mindre på førstnevnte.

Klikk for å cistanche tubulosa kapsler for nevrobeskyttelse

Magnesium, med vasodilaterende og nevrobeskyttende effekter (hovedsakelig via hemming av glutamateksitotoksisitet), har virket som en god kandidat som kan løse begge problemene, men en stor fase 3 randomisert placebokontrollert studie, MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid) Blødning), fant ingen gunstig effekt av intravenøs magnesiumsulfatinfusjon som startet innen de første 4 dagene og fortsatte i opptil 20 dager etter innleggelse.3 En av de største bekymringene som kom fra denne studien var at siden magnesium ikke krysser blod-hjerne-barrieren vel, den er ikke tilgjengelig på siden der den kan utgjøre størst forskjell.

Høyere doser kan ha nådd dette målet, men alvorlige systemiske bivirkninger hindrer å oppnå høye serum- og dermed cerebrospinalvæskekonsentrasjoner (CSF). En alternativ, men mye mindre studert tilnærming er tidlig intervensjon på oksidativt stress som spiller en stor rolle i EBI. Hydrogen har vist antioksidantegenskaper i eksperimentelle studier (gjennom reduksjon av svært toksiske oksygenarter og dermed nevronal apoptose) og er svært diffuserbart, og når ikke bare hjernen, men også subcellulære rom.4

Ingen studie, så vidt vi vet, har taklet begge problemene samtidig i denne pasientpopulasjonen. I denne utgaven av tidsskriftet presenterer Takeuchi et al5 resultatene av en liten randomisert placebokontrollert studie som tester sikkerheten og effekten av magnesiumsulfat infundert i løpet av dag 1 til 14 i de basale sisternene med en minimal dose som er nødvendig for å oppnå ønskede magnesiumnivåer i CSF.

I en egen arm fikk andre pasienter en infusjon av en hydrogenanriket glukose-elektrolyttløsning intravenøst ​​i tillegg til det intrasisterne magnesiumet. En tredje arm inkluderte kontroller, som ble administrert Ringers laktat intrasisternalt og ikke-hydrogenert glukose-elektrolyttløsning intravenøst.

Alle gruppene hadde en ventrikulær og en lumbal spinal dren for å tillate tett overvåking av det intrakranielle trykket, for å drenere hydrocefalisk væske etter behov, og for å la den intrasisternale infusjonen dreneres ut etter sirkulasjon langs nevraksen. For å bli inkludert og til slutt randomisert i de 3 armene i en 1:1:1 tildeling, måtte pasienter ha Hunt og Kosnik skårer på 4 til 5, men kunne ikke være Fisher grad 4 på grunn av intracerebral blødning eller alvorlig hjerneødem ved nevroimaging.

På grunn av bekymring for de systemiske effektene av løsningene, ble pasienter med hjertedysfunksjon eller nyreinsuffisiens også ekskludert. Pasientene måtte behandles enten ved å klippe eller kveile innen 72 timer etter blødningen.

Gruppene var godt matchet med hensyn til komorbiditeter og potensielle risikofaktorer for de forverrede utfallene, som røykestatus og plassering av aneurismet. Denne studien er imidlertid tungt vektet mot å sikre aneurismet ved kirurgi, ettersom bare én av de 37 inkluderte pasientene gjennomgikk spiral og resten hadde et kirurgisk inngrep; for å gi intrasisternal magnesiuminfusjon hos en pasient som måtte spole, ble et cisternalt kateter satt inn via en supraorbital nøkkelhulls minikraniotomi.

Pasientene som fikk magnesiuminfusjonen hadde signifikant høyere CSF (men ikke serum) magnesiumnivåer og hadde signifikant mindre sannsynlighet for å ha cerebral vasospasme eller forsinket cerebral iskemi. I tillegg hadde de pasientene som fikk kombinasjonsbehandlingen med magnesium- og hydrogeninfusjoner lavere nivåer av serummalondialdehyd, en markør for oksidativt stress, sammenlignet med kontroller, og de som bare fikk magnesiuminfusjon hadde lavere nevronspesifikk enolase, en markør for nevronal. skade, sammenlignet med kontroller i både serum og CSF.

Ingen systemiske komplikasjoner oppstod med verken intrasisterne magnesium eller kombinasjonen med hydrogen; komplikasjonene til sentralnervesystemet (inkludert meningitt, hydrocephalus eller reruptur) var ikke forskjellige mellom de 3 gruppene. Videre, ved 1-års oppfølging, oppnådde en høyere prosentandel av pasientene i de 2 behandlingsarmene gode til utmerkede funksjonelle resultater, bestemt av den modifiserte Rankin-skalaen, og høyere uavhengighet, vurdert av Barthel-indeksen. Denne enkeltstudien med lavt volum (151 pasienter med aneurysmal subaraknoidalblødning behandlet over 4 år) med et svært lite antall pasienter i hver arm, vekker absolutt bekymringer for ekstern validitet.

Kontinentale forskjeller i håndteringen av aneurysmal subaraknoidal blødning kan også påvirke resultatene: standarden for behandling av pasienter med subaraknoidal blødning i Japan og Kina er å bruke fasudil, en RhoA/Rho-kinasehemmer som fører til redusert vasokonstriksjon, i stedet for nimodipin slik tilfellet er i Europa og Nord-Amerika. Behandlingsmetoden som brukes i studien skiller seg også fra dagens praksis i den vestlige verden for endovaskulær behandling hos en stor prosentandel av pasientene. Bortsett fra en enkelt pasient behandlet med spiral, ble alle de andre 36 pasientene behandlet kirurgisk.

Under prosedyren ble det plassert et cisternalt kateter for å infundere magnesium, og dette kan ha påvirket valg av behandling for å sikre aneurismen på forhånd, selv om kveiling ikke var en eksklusjon. Plassering av et cisternalt kateter hos pasienter med coiling ble oppnådd ved å sette inn et kateter gjennom en prosedyre som sjelden gjøres i resten av verden. Protokollen som utføres i studien er også komplisert, inkludert infusjon og samtidig lumbal spinal og ventrikulær eller cisternal drenasje (som i seg selv kan påvirke resultatene ved å fjerne subaraknoidalt blod6), men bør være godt innenfor kapasiteten til en standard nevrointensiv enhet.

Det er også flere ubesvarte spørsmål basert på utformingen av denne studien. Hva er den optimale infusjonshastigheten og den laveste magnesiumkonsentrasjonen i CSF for å ha de samme positive effektene? Hvor lenge skal infusjonen vare? Er det mulig å redusere den for å tillate tidligere fjerning av disse katetrene og potensielt redusere risikoen for hjernehinnebetennelse, som oppstod hos 11 prosent av pasientene? Kan hydrogenet inhaleres i stedet for infunderes, for eksempel umiddelbart etter innleggelse eller til og med intubasjon, for å ha en tidligere effekt på EBI? Bør vi ha en randomisert studie som bare inkluderer en hydrogenarm? Hva er interaksjonene, om noen, mellom magnesium og hydrogen? Kan de positive effektene av intrasisternalt magnesium utvides til pasienter med aneurysmal subaraknoidal blødning av bedre kvalitet, som kanskje ikke opplever EBI så alvorlig som dårlige karakterer? Hvis det er ikke-obstruktiv hydrocephalus og ekstern ventrikkeldrenasje er plassert, kan vi innpode intraventrikulært magnesium og klemme drenet en stund for å la cisternale nivåer bygge seg opp hos spiralpasienter med eller uten lumbal drenering?

Med alle disse bekymringene i tankene, er det fortsatt oppmuntrende å se data som bekrefter sikkerhet og viser en reell mulighet for nevrobeskyttelse for intrasisternal infusjon av magnesium og med en lovende tilleggseffekt av intravenøs hydrogen. Forfatterne var i stand til å demonstrere et passende CSF-nivå av magnesium uten en tilsvarende systemisk økning. Det var ingen systemiske komplikasjoner av forhøyet magnesium, som kan ha forstyrret i tidligere studier med å vurdere effektiviteten av nevrobeskyttelsen.

Disse dataene argumenterer for et behov for en større, multisenter og internasjonal studie, som vil være i stand til å justere for behandlingsforskjeller, som fasudil versus nimodipin, eller tilnærminger, som intrasisternal versus intraventrikulær infusjon. Det vil være viktig å se om det er en interaksjon med nimodipin, og om denne invasive protokollen er berettiget hos pasienter som ellers får mindre invasiv endovaskulær behandling for sine aneurismer eller har lavere Hunt- og Kosnik-score og utvikler vasospasme på et senere tidspunkt.

Cistanche nevrobeskyttelseseffekt

Cistanche er et planteekstrakt kjent for sine nevrobeskyttende egenskaper, og dets virkningsmekanisme antas å involvere antioksidanter, anti-inflammatoriske og antiapoptotiske effekter. Det er flere relevante tester og søknadssaker relatert til de nevrobeskyttende effektene av Cistanche, som inkluderer:

1. In vitro-studier: In vitro-studier har vist at Cistanche-ekstrakt beskytter nevroner mot stress-indusert skade ved å redusere oksidativt stress og betennelse.

2. Dyrestudier: Dyrestudier har vist at Cistanche kan beskytte mot nevronal skade forårsaket av cerebral iskemi, traumatisk hjerneskade og nevrotoksineksponering.

3. Studier på mennesker: Det er begrenset klinisk bevis på de nevrobeskyttende effektene av Cistanche hos mennesker, men noen studier har antydet at det kan forbedre kognitiv funksjon og redusere aldersrelatert nedgang i hukommelsen.

REFERANSER

1 Huang J, van Gelder JM. Sannsynligheten for plutselig død fra brudd på intrakranielle aneurismer: en metaanalyse. Nevrokirurgi. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Kritisk behandling av subaraknoidal blødning av dårlig kvalitet. Crit Care. 2016;20:21. doi: 10.1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al; MASH-2 studiegruppe. Magnesium for aneurysmal subaraknoidal blødning (MASH-2): en randomisert placebokontrollert studie. Lancet. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Utviklingen av molekylært hydrogen: en bemerkelsesverdig potensiell terapi med klinisk betydning. Med Gas Res. 2013;3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intravenøs hydrogenbehandling med intrasisternal magnesiumsulfatinfusjon ved alvorlig aneurysmal subaraknoidalblødning. Slag. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. Effekten av lumboventrikulær lavage og samtidig lavfrekvent hodebevegelsesterapi etter alvorlig subaraknoidal blødning: resultater av en prospektiv fase II-studie med enkeltsenter. J Nevrokirurgi. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, MD, PhD