Metylering som en nøkkelregulator for Tau-aggregasjon og nevronal helse ved Alzheimers sykdom

Abstrakt

Nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers, Parkinsons og Huntingtons sykdom involverer unormal aggregering og akkumulering av giftige proteinaggregater. Post-translasjonelle modifikasjoner (PTMs) av de forårsakende proteinene spiller en viktig rolle i sykdommens etiologi, da de enten kan bremse eller akselerere sykdomsprogresjonen. Alzheimers sykdom er assosiert med aggregering og akkumulering av to hovedproteinaggregater - intracellulære nevrofibrillære floker som består av mikrotubuli-assosiert protein Tau og ekstracellulære amyloidplakk. Post-translasjonelle modifikasjoner er viktige for reguleringen av Taus funksjon, men en ubalanse i PTM kan føre til unormal Tau-funksjon og aggregering. Tau-metylering er en av de viktige PTM-ene til Tau i sin fysiologiske tilstand. Imidlertid endres metyleringssignaturen på Tau-lysin når den får en patologisk aggregert form. Tau-metylering kan konkurrere med andre PTM-er som acetylering og ubiquitinering. Tilstanden til PTM på disse stedene bestemmer skjebnen til Tau-protein når det gjelder funksjon og stabilitet. Den globale metyleringen i nevroner, mikroglia og astrocytter er involvert i flere cellulære funksjoner som involverer deres rolle i epigenetisk regulering av genuttrykk via DNA-metylering. Her har vi diskutert effekten av metylering på Tau-funksjonen på en stedsspesifikk måte og deres krysstale med andre lysinmodifikasjoner. Vi har også utdypet rollen til metylering i epigenetiske aspekter og nevrodegenerative tilstander assosiert med ubalansen i metyleringsmetabolismen som påvirker den globale metyleringstilstanden til celler.

Nøkkelord

Tau, metylering, metyltransferaser, posttranslasjonelle modifikasjoner, epigenetikk, aggregasjon.

Klikk her for å fåhva er effekten av Cistanche

Bakgrunn

Alzheimers sykdom er assosiert med feilfolding av hovedsakelig to proteiner. Amyloid-peptid aggregerer ekstracellulært og genereres ved spaltning av membran-assosiert amyloid forløperprotein (APP). Tau er et nøkkelprotein involvert i stabiliseringen av mikrotubuli i nevronale aksoner som danner intracellulære nevrofibrillære floker (NFT) [1]. Mikrotubuli fungerer som sporene for de molekylære motorene kinesin og dynein for å utføre intracellulær transport samt for å fjerne akkumulering av giftige proteiner. Tau-feil forårsaker en defekt i denne transportmekanismen som fører til cytotoksisitet og nevrodegenerasjon da de kan forplante seg og indusere toksisitet i andre celler [2–4]. Nevrofibrillære floker er det karakteristiske kjennetegnet ved Alzheimers sykdom og relaterte nevrodegenerative tauopatier der Tau er hovedkomponenten [5, 6]. Tau er et svært løselig protein, men dets unormale post-translasjonelle modifikasjoner påvirker dets opprinnelig utfoldede struktur og dets evne til å assosieres med mikrotubuli [7–9]. Funksjonen og strukturen til Tau avhenger av det cellulære miljøet så vel som post-translasjonelle modifikasjoner [10]. Fosforylering regnes som en viktig PTM av Tau da den er involvert i både fysiologiske og patologiske tilstander. Fosforylering er nødvendig for Taus assosiasjon med mikrotubuli. Imidlertid resulterer hyperfosforylering av Tau i dissosiasjon fra mikrotubuli og fører til aggregering [10–12]. Den fosforylerte tilstanden til Tau avhenger i sin tur av nivået av kinaseaktivitet og balansen mellom kinaser og fosfataser i nevroner [13]. Kartlegging av PTM-er i Tau-protein hentet fra AD-pasienters hjerner har avslørt fosforyleringssteder, som ikke er tilstede under normale forhold [14]. Noen av de viktigste patologiske stedene inkluderer AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT42093, pS,42093 og pS,452093, pS. De fleste av disse stedene ligger innenfor repetisjonsregionen og den flankerende regionen (N og C-terminal) av Tau. Modifikasjoner på visse steder vil sannsynligvis indusere Tau-aggregering ved å forstyrre ladningsfordelingen og endre intramolekylære interaksjoner [15–18]. Ulike familier av kinaser utfører fosforyleringen av Tau. Disse inkluderer prolin-rettede proteinkinaser-lignende GSK-3-, CDK5- og MAP-kinaser (mitogenaktiverte proteinkinaser); ikke-prolin-rettet proteinkinase-lignende CK (kaseinkinase), MARKs (mikrotubulus-affinitetsregulerende kinaser), PKA (proteinkinase A) og tyrosinspesifikke kinaser-lignende SFK-er (Src-familiekinaser) [19]. Nivået og aktiviteten til disse kinasene er forhøyet i tilfelle AD, og ​​de fleste av disse er funnet å være samlokalisert med NFT. Tau-hyperfosforylering oppstår når det er en nettoøkning i fosforyleringen, dvs. det er en ubalanse mellom fosforylering og defosforylering. Denne tilstanden oppstår generelt på grunn av en økning i kinaseaktivitet sammen med hemming av proteinfosfataser. PP2A (proteinfosfatase 2A) er den viktigste fosfatasen i cellen med nesten 70 prosent av den totale cellulære fosfataseaktiviteten [20-22]. PP2A reguleres av to moduser - metylering og virkning av endogene cellulære hemmere kalt I1 og I2. PP2A-aktivitet kan reduseres med opptil 50 prosent i AD på grunn av hypometylering eller en økning i nivåene av dets hemmere [23].

Spesielt er det 11 kjente metyleringssteder på Tau under fysiologiske forhold under aggregering; omfanget av metylering reduseres. 7 metyleringssteder er kartlagt i Tau tilstede som parede spiralfilamenter (PHFs) [24, 25]. Metyleringen på disse stedene korrelerer potensielt med forekomsten av fosforylering på serin ved disse motivene. Det har vært studier som viste assosiasjonen av Tau-fosforylering (pT181) med økte nivåer av totalt homocystein og redusert S-adenosylmetionin: S-adenosylhomocystein-forhold i cerebrospinalvæske (CSF) [26, 27]. Økt homocysteinnivå er en indikasjon på defekt metyleringspotensial i celler. Proteinfosfatase 2A (PP2A) fungerer som et aktivt enzym i sin metylerte tilstand som viser effekten av avvikende metyleringspotensial på fosforyleringen av Tau [28-30]. Bortsett fra den indirekte effekten av metylering på Tau-fosforylering, kan metylering spille en viktig rolle i moduleringen av Tau-aggregeringstilbøyelighet. In vitro Tau-metylering har vist seg å redusere aggregeringstilbøyeligheten til Tau uten å påvirke dens evne til å stabilisere mikrotubulisammenstillingen. Mikrotubulus-polymerisasjon ble hemmet bare i nærvær av Tau-metylert ved høyere støkiometrier. Metylert Tau dannet fibriller som ligner umodifisert Tau, men den generelle aggregeringstilbøyeligheten og den kritiske konsentrasjonen av Tau for å starte aggregeringsreaksjonen ble funnet å være forhøyet [24].

Metylering utføres av en klasse enzymer som kalles metyltransferaser. Klasse II-metyltransferaser er SET-domeneholdige enzymer som hovedsakelig fungerer som histonmetyltransferaser [31–33]. Imidlertid er det metyltransferaser av samme klasse som G9a og SUV39, som pendler mellom kjernen og cytoplasma for å virke på cytoplasmatiske proteiner [34, 35]. Lysinrester i et protein kan utsettes for metylering, acetylering, ubiquitinering, SUMOylering og glykering (fig. 1) [9, 36, 37]. En av de viktige egenskapene til posttranslasjonell modifikasjon ved lysinrest er muligheten for konkurranse om modifikasjon av et enkelt spesifikt sted. Modifikasjonstilstanden kan bestemme funksjonen til proteinet. Det er en direkte sammenheng mellom metylering og andre lysinmodifikasjoner, hovedsakelig acetylering og ubiquitinering i Tau-protein [9, 25, 29]. Opptak av en enkelt lysinrest med metylering, acetylering eller ubiquitinering kan drive skjebnen til Tau-protein i forskjellige retninger. Derfor er det viktig å studere arten av krysssamtaler som forekommer blant alle disse PTM-ene for bedre å forstå mekanismen for Tau-funksjon i helse og sykdom. Det er også mulig krysstale mellom metylering med fosforylering ved PHF6- og PHF6*-motiver (VQIINK og VQIVYK), hvor acetylering ser ut til å spille en viktig rolle som antydet av noen av studiene [38, 39]. Det er imidlertid nødvendig med ytterligere utforskning for å forstå de underliggende mekanismene som er involvert i krysstalen mellom metylering og fosforylering.

Tau-metylering ved Alzheimers sykdom

Tau kan utsettes for mono-metylering eller di-metylering, som bestemmer deres regulatoriske roller, men så langt er tri-metylering ikke rapportert i Tau [9, 24]. For eksempel er omfanget av metylering på spesifikke steder omvendt proporsjonal med aggregeringstilbøyeligheten til Tau. Tau-metylering skjer ved flere lysiner og noen få argininrester ved påvirkning av enzymer kalt lysinmetyltransferaser eller argininmetyltransferaser. Imidlertid er ikke mye kjent om metyltransferasene som er involvert i modifiseringen av Tau-protein. Det har vært en nylig rapport fra Bachmann et al., om rollen til metyltransferase SETD7 på Tau-monometyleringen ved K130 og dens nærliggende lysinrest K132 og dens betydning i kjernefysisk Tau-lokalisering [40]. De fleste av metyleringsstedene ligger i den mikrotubuli-bindende regionen til Tau [9, 24, 25]. For å få tilgang til rollen som metylering av Tau ved MTBR, utførte Funk et al., in vitro tubulinpolymerisasjonsanalyse i fravær av Tau og tilstedeværelse av syntetisk metylert eller umodifisert Tau. Det ble observert at Tau-metylering ikke påvirker omfanget av tubulinpolymerisasjon i dens metylerte tilstand. Tubulinpolymerisasjon ble funnet å være deprimert bare med Tau som hadde høyere støkiometrier for metylering. Videre ble aggregeringstilbøyeligheten til Tau funnet å være i omvendt relasjon til omfanget av metylering [24].

Det har blitt studert at omfanget av mono-metylerte steder øker med aldring så vel som progresjon av AD. Poolen av løselig Tau inneholder også metylerte argininsteder i den normale hjernen. Nåværende kunnskap om implikasjonene av Tau-metylering i AD antyder at metylering er en del av både normal Tau så vel som dens patologiske form som PHF. Argininrester R126, R155 og R349 er kjent for å være mono-metylert i både normal og patologisk Tau [41]. Argininmetylering i Tau antas å være involvert i membranbindingen til Tau og dens nukleo-cytoplasmatiske shuttling [42, 43]. Mekanismen til disse prosessene er imidlertid ikke klar. Endringer i metyleringssignatur forekommer i AD, noe som kan endre de intramolekylære kreftene i Tau-molekylet, noe som resulterer i endrede lokale konformasjoner. Endringene i de lokale konformasjonene påvirker igjen løseligheten og bindingsegenskapene. Dermed bestemmer settet med PTM-er løseligheten og aggregeringstilbøyeligheten til Tau. Flere fosforylerings- og metyleringssteder i Tau er tilstede i nærheten, noe som kan endre forekomsten av begge modifikasjonene. For eksempel ble Tau-fosforylering ved S262 funnet å forekomme hyppigere sammen med metylering ved K267 [25]. I tillegg var metylert Tau utbredt i de berørte områdene av hjernen avledet fra AD-pasienter. Te Tau-lesjoner i AD-hjernen har vist immunreaktivitet for metylert Tau når de er merket med anti-meK (anti-metylert lysin) antistoff [25].

Mønsteret av metylering på normal Tau og PHF-avledet Tau gir et viktig hint for dets regulatoriske rolle i aggregering. Normal Tau i den menneskelige hjernen kan være mono-metylert eller di-metylert mens Tau i PHF bare er mono-metylert [37]. Det er åtte lysinrester, som er dimetylert av totalt elleve metyleringssteder i Tau. Dessuten er det færre metyleringssteder i PHF-avledet Tau sammenlignet med normal Tau. Tilstedeværelsen av metylert Tau i nærheten av fosforyleringssteder, spesielt i KXGS-motivene, kan gi en beskyttende rolle mot fosforylering. Videre ligger to av metyleringsstedene ved K24 og K44 ved siden av caspase- og calpain-spaltningssteder, mens andre genererer fragmenter, som er utsatt for aggregater [44-46]. Det er begrensede studier angående den direkte rollen til metylering på Tau-funksjon og aggregering, men dagens kunnskap tyder på at det kan ha en viktig rolle i å bestemme skjebnen til Tau.

Cistanche pillerogCistanche-fordeler

Metylering som en modus for epigenetisk regulering og dens rolle i Alzheimers sykdom

I nevrodegenerative tilstander er metylering involvert ikke bare som en PTM av Tau, men er også avgjørende for dens rolle i epigenetisk regulering og metabolske aspekter. Alzheimers sykdom er assosiert med en rekke endringer i den epigenetiske sammensetningen av nevrale celler, inkludert nevroner, mikroglia og astrocytter [47–50]. I mikroglia fungerer forsterkeren av zest-homolog 2 (EZH2) sammen med den katalytiske underenheten til polycomb-repressivt kompleks 2 for å utføre transkripsjonsdemping. Dette komplekset er involvert i tri-metylering ved H3K27 (H3K27me3) [51]. Microglia gjennomgår hyppige endringer i deres epigenetiske sammensetning og viser fenotypiske endringer ved stimulering [52]. Det har blitt funnet at mikroglia som er forhåndseksponert med LPS- eller TLR4-ligand, gjennomgår distinkte endringer i epigenetisk sammensetning i deres primede og uprimede tilstander [51]. Motsatt, under en immunsupprimert tilstand, er metyleringsnivåene ved H3K3Me3 funnet å være nedregulert. I nevronale celler forekommer CpG-hypometylering ved promotoren til brca1 (brystkreft 1) [53]. BRCA1-nedregulering resulterer i defekter i den dobbelttrådete DNA-bruddreparasjonen og fører til slutt til nevronal død (fig. 2). Den epigenetiske reguleringen av genuttrykk skjer gjennom metylering på to måter - modifisering av lysinrester i histonkjerne og metylering av CpG-dinukleotider [54-57]. Imidlertid er det forekomster av ikke-CpG-metylering. Både metylering på histonlysin og DNA-metylering tjener formålet med gendemping og transkripsjonsundertrykkelse. Klynger av CpG kalt CpG-øyer er ofte til stede i promotor- og forsterkerregionen til gener. Disse CpG-øyene har enten metylerte eller hydroksymetylerte cytosiner som 5-metylcytosin (5mC) og 5-metylhydroksycytosin (5hmC) [58–60]. 5mC er assosiert med genundertrykkelse mens konverteringen av 5mC til 5mC representerer genaktivering [61, 62]. Metylering ved CpG hindrer bindingen av transkripsjonelle faktorer som Ets-1 samt verts 5mC bindende proteiner som MeCP2, MBD1, MBD2 og MBD4, som fungerer som en transkripsjonsrepressor [63]. Bortsett fra DNA-metylering ved CpG-seter, er det også et stort antall CpH-steder (H refererer til A, T eller C) som er metylert [64, 65].

Det er fem typer DNA-metyltransferaser involvert i overføringen av metylgruppe fra S-adenosyl-L-metionin til nukleotider i DNA - DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b og DNMT3L [66, 67]. Av disse er DNMT1 først og fremst involvert i vedlikehold av metyleringssignaturer på DNA. Ved Alzheimers sykdom er det bevis på reduserte 5mC-nivåer og DNA-metyltransferase 1 (DNMT1) i hippocampus og temporal hjerneregion [68, 69]. I en annen studie er det imidlertid funnet økte nivåer av DNA-metylering og DNMT i frontal cortex, temporal cortex og cerebellum [70–72]. DNA-metylering er en robust mekanisme for genregulering på epigenetisk nivå, slik at metyleringssignaturene endres på genlokus avhengig av cellulære forhold. Metyleringsnivåer av CpG-øyer i enhancer- og promoterregioner har blitt studert i AD, noe som tyder på epigenetisk dysregulering i forsterkere av gener som er avgjørende for nevronal helse [73, 74]. Tap av metylering ved CpH ved forsterkere og promotorer har blitt observert i AD-forhold som resulterer i forbedret målgenekspresjon. De reduserte nivåene av metylering på disse målgenene er assosiert med overstimulering av apoptotiske og inflammatoriske veier [73–76]. På samme måte fører redusert metylering ved bace1-forsterker til overproduksjon av BACE1 som igjen resulterer i amyloidproduksjon [73, 77]. Oppregulering av BACE1-nivåer er også assosiert med hypometylering av forsterkerelementer i Downs syndrom celleadhesjonsmolekyler som 1 (DSCAML1). Dette fører til en overdreven oppregulering av bace1 i de tidlige stadiene av AD [73]. Mange av endringene i forsterkermetylering ligger i genene som regulerer ekspresjonen av cellesyklusregulerende proteiner som syklinavhengige kinaser (CDK). Redusert forsterker-metylering av CDK-er oppregulerer nivåene deres og forstyrrer cellesyklusregulering [78–80]. Dette resulterer i brå nevronal cellesyklus gjeninntreden som blir abortiv på grunn av mangel på riktige reguleringsmekanismer [79]. Dette resulterer i fremme av nevronal død og synaptisk tap som fører til nevrodegenerasjon. Forekomsten av DNA-hypometylering ved forsterkere er knyttet til dannelsen av amyloidaggregater i de tidlige stadiene av AD [73].

Det er motstridende observasjoner angående nivåene av metylering som gjør det vanskelig å forstå rollen til DNA-metylering i nevrodegenerasjon. Dermed kan effekten av metylering være avhengig ikke bare av nivåer, men også på stedet for DNA-metylering. Distinkte mønstre for DNA-metylering og genuttrykk er assosiert med normale fysiologiske tilstander og patologiske tilstander [81–85]. En forseggjort studie av AD-spesifikke metyleringssignaturer på DNA kan gi en viktig biomarkør for å vurdere risikofaktorer, progresjon og påvisning av AD.

Cistanche ekstrakt

Krysssnakk om Tau-metylering med andre PTM-er

PTM-er er modusen for regulering av flere cellulære prosesser, som i seg selv er sterkt regulert. Settet med PTM-er på et protein genererer en kode som bestemmer dets struktur og funksjon. Forekomsten av et sett med flere modifikasjoner eller sannsynligheten for at et enkelt sted blir modifisert av forskjellige PTM-er er avgjørende for proteinfunksjonen og varierer i henhold til det cellulære miljøet. Ulike lysinrester på Tau utsettes for mer enn én type modifikasjon. For eksempel kan K180 være acetylert eller metylert, K254 og K290 kan være metylert eller ubiquitinert, og K385 kan være metylert eller SUMOylert [9, 36]. Tilstanden til PTM på en bestemt rest er karakteristisk for Tau funksjonelle tilstand.

Det er bevis for mulig krysstale mellom metylering, acetylering, ubiquitinering og SUMOylering, med en PTM foretrukket i henhold til tilstanden. Ubiquitinering ved K254 er kritisk under fysiologiske forhold for å opprettholde Tau-homeostase [25, 86]. I AD overskrider nivået av Tau-metylering ved K254 ubiquitineringsnivået i PHF-er, noe som hindrer clearance av Tau-aggregater av det ubiquitin-proteasomale systemet (UPS) [25]. Imidlertid er en annen lysinrest K290 funnet å være ubiquitinert i aggregert Tau mens den er metylert under normale forhold [41]. Ubiquitinering har også en mulig krysstale med fosforylering ettersom det er funnet at Tau ubiquitinering i PHF-er er assosiert med fosforylering ettersom det går foran ubiquitinering og inkorporering i PHF-er [87–90]. Tilsvarende er acetylering som en PTM kjent for sin rolle i tauopatier. Tau-protein som PHF er sterkt acetylert i patologisk tilstand sammenlignet med fysiologiske forhold. Lysinrester K163, K174 og K180 kan bli utsatt for acetylering eller metylering i henholdsvis patologiske og fysiologiske tilstander [37, 91]. Metylering tjener en viktig funksjon i stabiliteten til Tau-protein. Det kan være en krysstale mellom Tau-metylering og fosforylering, der begge stedene er tilstøtende. For eksempel er tre av lysinene i KXGS-motiver (K259, K290 og K353) metylert under fysiologiske forhold [24, 37]. Lysinmodifikasjoner ved KXGS-motiver reduserer fosforyleringspotensialet på tilstøtende serin i stor grad, noe som impliserer den beskyttende rollen til metylering. Imidlertid er lysinacetylering ved KXGS-motivet funnet å være tilstede i PHF-er og kjent for å øke hyperfosforyleringen av Tau [92]. De fleste stedene for metylering er tilstede på den mikrotubuli-bindende regionen (MTBR), hvorav tre steder overlapper med ubiquitinering [24, 25]. Acetylering ved K163, K174 og/eller K180 er rapportert å skje in vivo, mens acetylering øker med progresjonen av AD. Steder innenfor (K274 og K280) eller ved siden av (K259 og K353) til PHF6* i MTBR er også funnet å være acetylert [9, 37]. SUMOylering av Tau forekommer hovedsakelig på to steder - K340 og K385, som begge ligger i repetisjonsdomeneregionen til Tau [93]. SUMOylering ved K340 er kjent for å ha en patologisk innvirkning da den korrelerer med Tau-fosforylering ved AD-assosierte fosfo-epitoper som T231 og S262 [94]. Selv om SUMOylering ved K340 er kjent for å ha en patologisk rolle; K385 fungerer også som et sted for metylering og ubiquitinering, noe som antyder dens avgjørende rolle i nevrodegenerasjon. Muligheten for modifikasjon av et enkelt sted gjennom distinkte PTM-merker (metylering, acetylering, etc.) kan drive mot forskjellige skjebner for Tau-protein (fig. 3). De nåværende bevisene på forskjellige PTM-krysssamtaler antyder at konkurranse om lysinrester kan styre den funksjonelle tilstanden så vel som omsetningen av Tau-protein.

Regulering av Tau-metylering og dens metabolske implikasjoner i nevronal helse

Status for total metylering/demetylering i celler avhenger av samlingen av universelle metylgruppedonorer, dvs. S-adenosylmetionin (SAM) avledet fra metionin. SAM, ved donering av metylgruppe blir omdannet til S-adenosylhomocystein (SAH), som igjen blir hydrolysert til homocystein i en reversibel reaksjon (fig. 4) [95–97]. Homocystein kan omdannes tilbake til metionin av enzymet metioninsyntase som favoriserer det optimale metyleringspotensialet i en celle eller bli omdannet til cystein i trans-sulfureringsreaksjonen ved bruk av folat [98, 99]. Dermed er forholdet mellom SAM og SAH en viktig determinant for metyleringspotensialet der det høyere nivået av sistnevnte reflekterer forstyrret cellulær metylering [100]. Metabolismen av metylgruppen i celler anses som en kritisk faktor for nevronal helse på grunn av involvering av metylering i ulike reguleringsprosesser som genundertrykkelse via DNA-metylering, epigenetisk regulering gjennom histonmodifikasjon, nevrotransmittermetabolisme, rolle i fosfolipidsyntese og myelindannelse [101–108].

Ubalansen i Tau-fosforylering oppstår enten ved overaktivitet av kinase eller redusert fosfataseaktivitet. I AD kan Tau-hyperfosforylering oppstå hvis PP2A-aktivitet undertrykkes uten noen endring av kinaseaktivitet [109]. Det lavere forholdet mellom SAM: SAH er viktig i tauopatier, da det er en indirekte sammenheng mellom forstyrret cellulær metylering og hyperfosforylering av Tau [110]. I dette aspektet er PP2A en viktig proteinfosfatase kjent for å regulere fosforyleringstilstanden til Tau. PP2A består av tre underenheter i sin aktive form - A, B og C [111–113]. Dannelsen av aktive enzymer reguleres av reversibel metylering på C-terminalen til underenhet C, som styrer dannelsen av enzym heterotrimer. Også metylering skjer på AC-dimer, som har vist seg å fremme dens affinitet for underenhet B [113]. Dermed spiller metylering en sentral rolle i PP2A-aktivering. SAH dannet som et resultat av SAM-mediert metylering gir opphav til homocystein, som vanligvis blir omdannet til metionin eller kan gå tilbake til SAH ved å assosieres med adenosin [114]. Visse risikofaktorer som folat (nødvendig for trans-sulfureringsreaksjon) eller kobalamin (nødvendig for konvertering av homocystein til metionin) mangel, kostholdsvaner, genetiske faktorer, etc. fremmer SAH-akkumulering [97, 115–117]. Akkumulering av SAH fremmer generell hypometylering som favoriserer uttømming av metyldonor SAM-pool, i tillegg til å være en konkurrerende hemmer av metyltransferase-enzymer. Økt homocystein regnes vanligvis som en biomarkør ved vaskulære sykdommer [118–120]. Metabolske defekter som fører til homocysteinakkumulering er kjent for å påvirke kognitiv funksjon via forskjellige mekanismer [121, 122]. Homocystein er ansvarlig for å påvirke nevronal helse via oksidativt stress, amyloidavsetning og fremme Tau-fosforylering [123–130]. Homocysteinnivåer kan betraktes som både en risikofaktor og en patologisk markør. Dermed kan målretting av det forhøyede homocysteinnivået hjelpe til med å kontrollere progresjonen av AD.

Sammendrag og fremtidige retninger

Forekomsten og progresjonen av Alzheimers sykdom avhenger av en myriade av faktorer, hvorav post-translasjonelle modifikasjoner av nøkkelproteiner spiller en stor rolle. Tau er utsatt for et stort antall PTM-er på flere steder, og når det gjelder PTM-er av Tau, er fosforylering godt studert og funnet å ha en definitiv rolle i sykdomsprogresjon. Imidlertid må rollen til metylering utforskes og forstås tydelig. På den ene siden tjener Tau-metylering en beskyttende funksjon mot aggregering, mens den på den andre siden kan ha en skadelig effekt. Avhengig av stedet for metylering og dets mulige krysstale og konkurranse om det tilgjengelige stedet, kan effekten variere. Lysinrester som kan utsettes for både acetylering og metylering er viktige angående Tau-funksjon og stabilitet, da acetylering er kjent for å være assosiert med aggregert Tau. Tau PHF-er avledet fra AD-hjerner er sterkt acetylert på flere steder. Den beskyttende funksjonen til metylering mot Tau-aggregering kan tilskrives den foretrukne metyleringen av slike steder. Imidlertid presenterer lysinrester som K254, som kan bli utsatt for metylering og ubiquitinering, et annet scenario. I slike tilfeller kan metylering hindre Tau-nedbrytning og omsetning i celler ved å hemme den proteasomale nedbrytningen av Tau.

Cistanche kosttilskudd

Epigenetisk regulering er et viktig aspekt ved Alzheimers sykdom ettersom ekspresjonsnivået til mange nøkkelproteiner som APP, BACE1, Preseniliner og ApoE er kjent for å være under epigenetisk regulering. Her er metyleringens rolle som genrepressor via DNA-metylering så vel som i kromatinremodellering gjennom histonlysinmodifikasjon avgjørende. Det totale metyleringspotensialet til celler er nødvendig for å kontrollere transkripsjonsnivåene til gener. Forholdene som fremmer hypometylering kan føre til økte nivåer av gentranskripter og dermed økte proteinnivåer. Proteinene som er direkte (APP, Tau og Preseniliner) eller indirekte (BACE1 og forskjellige andre kinaser) involvert i AD-progresjon er oppregulert, noe som resulterer i å skifte likevekt mot sykdomsprogresjon. Videre reguleres enzymene involvert i beskyttende funksjon som PP2A via metylering. Under redusert metylering i celler fører PP2A-undertrykkelse til økte og unormale nivåer av fosforylering inkludert hyperfosforylering av Tau.

Metylering er direkte involvert i Tau-regulering så vel som epigenetiske mekanismer, og den hypometylerte tilstanden i celler er en av årsaksfaktorene. Det er en intrikat balanse mellom nivået av universell metylgruppedonor SAM og dens motpart SAH som bestemmer det totale metyleringspotensialet. Metylgruppemetabolismeubalanse kan være forårsaket av indre og ytre faktorer, noe som resulterer i lavere SAM:SAH-forhold og dermed redusert metyleringspotensial. I slike tilfeller er nivåene av plasmahomocystein høyt forhøyet, som har vært brukt som en markør for hjertehelse i lang tid. Imidlertid er nivået også funnet å være forhøyet under nevrodegenerative tilstander, noe som tyder på den viktige rollen til metylering.

Metylering kan tjene som en repressor eller aktivator av genuttrykk avhengig av stedet for histonlysinmodifikasjon [131]. Administrering av spesifikke DNMT-hemmere kan bidra til å lindre patologiske tilstander som oppstår ved hypermetylering. Hypoksiske tilstander i kortikale og hippocampale nevroner resulterte i økt H3K9Me2 og redusert H3-acetylering på neprilysinpromotoren som førte til dens nedregulering. Reduserte neprilysinnivåer fremmer akkumulering av amyloidplakk siden det fungerer som et A-nedbrytende enzym [132]. Diazepinquinazolin-amine derivative-BIX-01294 er en DNMT-hemmer som spesifikt virker på metyltransferase G9a [133]. BIX-01294-behandling har blitt rapportert å fylle på synaptisk plastisitet i amyloid-rottemodellen [134]. Imidlertid er de fleste hemmere eller modulatorer av metylering som decitabin (DAC) og azacitidin (AZA), ikke-spesifikke og viser globale genomomfattende effekter [135]. Det er derfor ønskelig å bruke inhibitorer eller modulatorer som er spesifikke midler som kan arbeide for å opprettholde metyleringspotensialet for å utforme terapeutiske strategier.

Kostholdsvaner og terapeutisk intervensjon kan bidra til å gjenopprette normale homocysteinnivåer og dermed metyleringspotensial. Siden metylering er involvert både direkte som en Tau-modifikator og indirekte som en epigenetisk modulator på AD; det kan vise seg å være et viktig terapeutisk mål for sykdomsforebygging. Alzheimers sykdom er assosiert med lavere nivåer av SAM som sett i AD-hjernen [136, 137]. I AD er endringer i ett-karbonmetabolismen som involverer metylering tydelige, noe som hemmer det globale metyleringspotensialet. Redusert metyleringspotensial resulterer i sin tur i generell hypometylering. En hypometylert tilstand i nevroner er assosiert med Tau-aggregering, økt presenilinekspresjon og amyloidakkumulering [138, 139]. Dermed kan terapeutiske strategier som tar sikte på å fylle på det reduserte metyleringspotensialet i nevroner vise seg å være fordelaktige i behandlingen av AD (fig. 5). Administrering av SAM i 3xTg-AD mus ble funnet å være effektiv mot amyloid- og Tau-patologi og forbedrer faktorene assosiert med annonser som genetisk predisposisjon og oksidativt stress [140, 141].

Naturlige forbindelser som er i stand til å modulere tilstanden til DNA-metylering kan gi en ekstra tilnærming for å lindre patologiske kjennetegn ved AD. For eksempel hemmer Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) DNMT1 kompetitivt og resulterer i re-ekspresjon av genet stilnet via DNMT1-mediert metylering [142–144]. Det er andre små molekyler av naturlig opprinnelse som naringin, apigenin, luteolin, curcumin, genistein, etc., kjent for å ha moderate effekter på DNA-metylering [144–146].

Referanser

1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Proteinfeilfolding ved nevrodegenerative sykdommer. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:215–24.

2. Dehmelt L, Halpain S. MAP2/Tau-familien av mikrotubuli-assosierte proteiner. Genom Biol. 2005;6:1–10.

3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Aksonal transport, tau-protein og nevrodegenerasjon ved Alzheimers sykdom. Neuro Mol Med. 2002;2:151–65.

4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Prion-lignende forplantning av post-translasjonelt modifisert tau i Alzheimers sykdom: en hypotese. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.

5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Tau protein squired av molekylære chaperones under Alzheimers sykdom. J Mol Neurosci. 2018;66:356–68.

6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Autofagiske veier for å fjerne tau-aggregatene ved Alzheimers sykdom. Cell Mol Neurobiol. 2020;8:1–7.

7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. Enkelte posttranslasjonelle modifikasjoner i de sentrale gjentatte domenene til Tau4 påvirker dens aggregering og tubulinbinding. Angew Chem Int Ed. 2019;58:1616–20.

8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. En post-translasjonell modifikasjonssignatur definerer endringer i løselig tau som korrelerer med oligomerisering i hjernen med tidlig stadium av Alzheimers sykdom. Acta Neuropathol Commun. 2019;7:1–19.

9. Martin L, Latypova X, Terro F. Post-translasjonelle modifikasjoner av tau-protein: implikasjoner for Alzheimers sykdom. Neurochem Int. 2011;58:458–71.

10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Alzheimers sykdom hyperfosforylert tau binder normal tau til floker av filamenter og demonterer mikrotubuli. Nat Med. 1996;2:783-7.

11. Johnson GV, Stoothof WH. Tau-fosforylering i neuronal cellefunksjon og dysfunksjon. J Cell Sci. 2004;117:5721–9.

12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. Utviklingen av tau-fosforylering og interaksjoner. Front Aging Neurosci. 2019;11:256.

13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Utviklingsregulering av tau-fosforylering, taukinaser og tau-fosfataser. J Neurochem. 2009;108:1480–94.

14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Fosforylering av forskjellige tau-steder under utviklingen av Alzheimers sykdom. Acta Neuropathol Commun. 2018;6:52.

15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Tau protein hyperfosforylering og aggregering i Alzheimers sykdom og andre tauopatier, og mulige nevrobeskyttende strategier. Biomolekyler. 2016;6:6.

16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Analyse av fosforylering av tau med antistoffer spesifikke for fosforyleringssteder. Neurosci Lett. 1995;202:81–4.

17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Epitopkartlegging av monoklonale antistoffer mot de parede spiralfilamentene til Alzheimers sykdom: identifikasjon av fosforyleringssteder i tau-protein. Biochem J. 1994;301:871-7.

18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. I Biochemical Society Symposia, vol. 67. Portland Press; 2001. s. 73–80.

19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Cellulær fosforylering av tau av GSK-3 beta påvirker tau-binding til mikrotubuli og organisering av mikrotubuli. J Cell Sci. 1996;109:1537-43.

20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Fosforylering av mikrotubuli-assosiert protein tau reguleres av proteinfosfatase 2A i pattedyrs hjerne implikasjoner for nevrofibrillær degenerasjon ved Alzheimers sykdom. J Biol Chem. 2000;275:5535–44.

21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Bidrag av proteinfosfataser PP1, PP2A, PP2B og PP5 til reguleringen av tau-fosforylering. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.

22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modulering av aktinnettverk og tau-fosforylering av HDAC6 ZnF UBP-domene. BioRxiv, 702571; 2019.

23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1 påvirker Tau-fosforylering via assosiasjon med den katalytiske underenheten til proteinfosfatase 2A. J Biol Chem. 2008;283:10513–21.

24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Lysinmetylering er en endogen post-translasjonell modifikasjon av tau-protein i den menneskelige hjernen og en modulator av aggregeringstilbøyelighet. Biochem J. 2014;462:77–88.

25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Dobbel modifikasjon av Alzheimers sykdom PHF-tau-protein ved lysinmetylering og ubiquitylering: en massespektrometrisk tilnærming. Acta Neuropathol. 2012;123:105–17.

26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Proteinfosfatase 2A metyltransferase forbinder homocysteinmetabolisme med tau- og amyloidforløperproteinregulering. J Neurosci. 2007;27:2751–9.

27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Homocystein øker tau-fosforylering, trunkering og oligomerisering. Int J Mol Sci. 2018;19:891.

28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. Den metylerte C-terminale leucinresten til den katalytiske PP2A-underenheten er viktig for bindingen av den regulatoriske B-underenheten. Biochem J. 1999;339:241-6.

29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. Krysstale mellom PI3K-AKT-GSK-3- og PP2A-veier bestemmer tau hyperfosforylering. Nevrobiol aldring. 2015;36:188–200.

30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. PP2A regulerer tau-fosforylering direkte og også indirekte via aktivering av GSK-3. J Alzheimers Dis. 2010;19:1221–9.

31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. Proteinmetyltransferaser som en målklasse for medikamentoppdagelse. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:724–32.

32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. SET-domeneproteinsuperfamilien: proteinlysinmetyltransferaser. Genom Biol. 2005;6:227.

33. Qian C, Zhou MM. SET domene protein lysin metyltransferaser: struktur, spesifisitet og katalyse. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755–63.

34. Rathert P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Proteinlysinmetyltransferase G9a virker på ikke-histonmål. Nat Chem Biol. 2008;4:344–6.

35. Tamas R. Undersøkelse av proteiner som er ansvarlige for etablering og gjenkjennelse av fremtredende lysinmodifikasjoner; 2014.

36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Post-translasjonelle modifikasjoner av tau-protein ved Alzheimers sykdom. J Neural Transm. 2005;112:813–38.

37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Lysin-rettede post-translasjonelle modifikasjoner av tau-protein ved Alzheimers sykdom og relaterte tauopatier. Foran Mol Biosci. 2017;4:56.

38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Den kritiske rollen til acetylering i tau-mediert nevrodegenerasjon og kognitive mangler. Nat Med. 2015;21:1154–62.

39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. Acetylering av tau hemmer dens nedbrytning og bidrar til tauopati. Nevron. 2010;67:953–66.

40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. SETD7-mediert lysinmonometylering er rikelig på ikke-hyperfosforylert kjernefysisk Tau. bioRxiv; 2020.

41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau post-translasjonelle modifikasjoner i villtype og humant amyloid forløperprotein transgene mus. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.

42. Brandt R, Léger J, Lee G. Interaksjon av tau med den nevrale plasmamembranen mediert av taus aminoterminale projeksjonsdomene. J Cell Biol. 1995;131:1327-40.

43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sersjant N, Humez S. Nuclear tau, en nøkkelspiller innen neuronal DNA-beskyttelse. J Biol Chem. 2011;286:4566–75.

44. Park SY, Ferreira A. Generering av et 17 kDa nevrotoksisk fragment: en alternativ mekanisme som tau formidler -amyloid-indusert nevrodegenerasjon. J Neurosci. 2005;25:5365–75.

45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. NMDA-reseptor medierer tau-indusert nevrotoksisitet ved calpain og ERK/MAPK-aktivering. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.

46. ​​Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Impliserer calpain i tau-mediert toksisitet in vivo. PLoS EN. 2011;6:e23865.

47. Neal M, Richardson JR. Epigenetisk regulering av astrocyttfunksjon ved nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon. Biochimica og Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:432–43.

48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Epigenetiske endringer i Alzheimers sykdom: reduksjoner i DNA-metylering. Nevrobiol aldring. 2010;31:2025–37.

49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Epigenetiske forskjeller i kortikale nevroner fra et par eneggede tvillinger som er uenige for Alzheimers sykdom. PLoS EN. 2009;4:e6617.

50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Glia-spesifikke APOE epigenetiske endringer i Alzheimers sykdom hjernen. Brain Res. 2018;1698:179–86.

51. Cheray M, Joseph B. Epigenetikk kontrollerer mikroglia-plastisitet. Frontcelle Neurosci. 2018;12:243.

52. Das R, Chinnathambi S. Microglial priming av antigenpresentasjon og adaptiv stimulering ved Alzheimers sykdom. Cell Mol Life Sci. 2019;6:1–14.

53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. Nevronspesifikk metylomanalyse avslører epigenetisk regulering og tau-relatert dysfunksjon av BRCA1 i Alzheimers sykdom. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645–54.

54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetiske mekanismer i nevrologiske sykdommer: gener, syndromer og terapier. Lancet Neurol. 2009;8:1056–72.

55. Jakovcevski M, Akbarian S. Epigenetiske mekanismer i nevrologisk sykdom. Nat Med. 2012;18:1194–204.

56. Holliday R. DNA-metylering og epigenetiske mekanismer. Cellebiofys. 1989;15:15–20.

57. Fuks F. DNA-metylering og histonmodifikasjoner: slå seg sammen for å stille gener. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.

58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Foreldreløse CpG-øyer identifiserer mange konserverte promotorer i pattedyrgenomet. PLoS Genet. 2010;6:e1001134.

59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Vurdering av klynger av transkripsjonsfaktorbindingssteder om den humane promoteren, CpG-øyene og genuttrykk. BMC Genom. 2004;5:16.

60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Promoter DNA-hypermetylering - implikasjoner for Alzheimers sykdom. Neurosci Lett. 2019;711:134403.

61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Epigenetiske endringer i utviklingen av Alzheimers sykdom. Mek Aging Dev. 2013;134:486–95.

62. Fu Y, He C. Nukleinsyremodifikasjoner med epigenetisk betydning. Curr Opin Chem Biol. 2012;16:516–24.

63. Kriaucionis S, Bird A. DNA-metylering og Rett syndrom. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.

64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Flertallet av metylerte deoksycytidiner i humant DNA er ikke i CpG-dinukleotidet. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:888-94.

65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. Genomisk fordeling og inter-prøvevariasjon av ikke-CpG-metylering på tvers av humane celletyper. PLoS Genet. 2011;7:e1002389.

66. Robertson KD. DNA-metylering og menneskelig sykdom. Nat Rev Genet. 2005;6:597–610.

67. Moore LD, Le T, Fan G. DNA-metylering og dens grunnleggende funksjon. Nevropsykofarmakologi. 2013;38:23–38.

68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Epigenetiske biomarkører og diagnostikk. Amsterdam: Elsevier; 2016. s. 401–15.

69. Fedotova EY, Illarioshkin S. DNA-metylering ved nevrodegenerative sykdommer. Russ J Genet. 2019;55:271–7.

70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Genomomfattende DNA-metyleringsforskjeller mellom sent debuterende Alzheimers sykdom og kognitivt normale kontroller i den menneskelige frontale cortex. J Alzheimers Dis. 2012;29:571–88.

71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Epigenetiske modifikasjoner i frontal cortex fra pasienter med Alzheimers sykdom og bipolar lidelse. Transl Psykiatri. 2012;2:e132.

72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetikk i Alzheimers sykdom: et fokus på DNA-modifikasjoner. Curr Pharm Des. 2011;17:3398–412.

73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Epigenetisk dysregulering av forsterkere i nevroner er assosiert med Alzheimers sykdomspatologi og kognitive symptomer. Nat Commun. 2019;10:1–14.

74. Pogribny IP, Beland FA. DNA-hypometylering i opprinnelsen og patogenesen til menneskelige sykdommer. Cell Mol Life Sci. 2009;66:2249–61.

75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. DNA-hypometylering forstyrrer funksjonen og overlevelsen til CNS-neuroner i postnatale dyr. J Neurosci. 2001;21:788–97.

76. her N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Amyloid- endrer DNA-metyleringsstatusen til celleskjebnegener i en Alzheimers sykdomsmodell. J Alzheimers Dis. 2014;38:831–44.

77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Alzheimers-sekretase BACE1 lokaliseres til normale presynaptiske terminaler og til dystrofiske presynaptiske terminaler som omgir amyloidplakk. Acta Neuropathol. 2013;126:329–52.

78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. Gjenoppretting av læring og hukommelse er assosiert med kromatinremodellering. Natur. 2007;447:178–82.

79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Gjeninntreden av nevronal cellesyklus medierer endringer av Alzheimers sykdomstype. Biochimica og Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2007;1772:467–72.

80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Forhøyet neuronal Cdc2-lignende kinaseaktivitet i hjernen med Alzheimers sykdom. Neurosci Res. 1999;34:21–9.

81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Menneskelige DNA-metylomer av nevrodegenerative sykdommer viser vanlige epigenomiske mønstre . Transl Psykiatri. 2016;6:e718–e718.

82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. DNA-metylering, en hånd bak nevrodegenerative sykdommer. Front Aging Neurosci. 2013;5:85.

83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. Rollen til DNA-metylering og histonmodifikasjoner i nevrodegenerative sykdommer: en systematisk oversikt. PLoS EN. 2016;11:e0167201.

84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. DNA-metyleringskart over mus og menneskelig hjerne identifiserer målgener i Alzheimers sykdom. Hjerne. 2013;136:3018–27.

85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. DNA-metylering i repeterende elementer og Alzheimers sykdom. Brain Behav Immun. 2011;25:1078–83.

86. Goldbaum O, Richter C. Nevrobiologi av sykdom proteolytisk stress forårsaker varmesjokkproteininduksjon, tau-ubiquitinering og rekruttering av ubiquitin til tau-positive aggregater i oligodendrocytter i kultur; 2004.

87. Kosik KS, Shimura H. Fosforylert tau og nevrodegenerative ciliopatier. Biochimica og Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2005;1739:298–310.

88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Det kan kreve betennelse, fosforylering og ubiquitinering for å "floker seg i Alzheimers sykdom". Neurodegener Dis. 2006;3:313–9.

89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Akkumulering av unormalt fosforylert τ går foran dannelsen av nevrofibrillære floker ved Alzheimers sykdom. Brain Res. 1989;477:90–9.

90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. Unormal fosforylering av tau går foran ubiquitinering i nevrofibrillær patologi ved Alzheimers sykdom. Brain Res. 1991;539:11–8.

91. Yang XJ, Seto E. Lysinacetylering: kodifisert krysstale med andre posttranslasjonelle modifikasjoner. Mol Cell. 2008;31:449–61.

92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. Acetylering av KXGS-motivene i tau er en kritisk determinant i modulering av tau-aggregering og klaring . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.

93. Dorval V, Fraser PE. Liten ubiquitin-lignende modifisering (SUMO) modifikasjon av naturlig utfoldede proteiner tau og -synuklein. J Biol Chem. 2006;281:9919–24.

94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. SUMOylering ved K340 hemmer tau-nedbrytning gjennom å deregulere dens fosforylering og ubiquitinering. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586–91.

95. Finkelstein JD. Metabolske regulatoriske egenskaper av S-adenosylmetionin og S-adenosylhomocystein. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.

96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.

97. Obeid R, Herrmann W. Homocystein og lipider: S-adenosyl metionin som et nøkkelmellomprodukt. FEBS Lett. 2009;583:1215–25.

98. Joseph J, Loscalzo J. Methoxistasis: integrering av rollene til homocystein og folsyre i kardiovaskulær patobiologi. Næringsstoffer. 2013;5:3235–56.

99. Williams KT, Schalinske KL. Ny innsikt i reguleringen av metylgruppe- og homocysteinmetabolisme. J Nutr. 2007;137:311–4.

100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Det kliniske potensialet til ademetionin (S-adenosylmetionin) ved nevrologiske lidelser. Narkotika. 1994;48:137–52.

101. Vaillant I, Paszkowski J. Rollen til histon og DNA-metylering i genregulering. Curr Opin Plant Biol. 2007;10:528–33.

102. Razin A, Cedar H. DNA-metylering og genuttrykk. Microbiol Mol Biol Rev. 1991;55:451–8.

103. Miller AL. Metylerings-, nevrotransmitter- og antioksidantforbindelsene mellom folat og depresjon. Alternative Med Rev. 2008;13:3.

104. Rosengarten H, Friedhof AJ. En gjennomgang av nyere studier av biosyntese og utskillelse av hallusinogener dannet ved metylering av nevrotransmittere eller relaterte stoffer. Schizophr Bull. 1976; 2:90.

105. Hirata F, Axelrod J. Fosfolipidmetylering og biologisk signaloverføring. Vitenskap. 1980;209:1082–90.

106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Rollen til fosfatidyletanolamin-metylering i syntesen av fosfatidylkolin av hepatocytter isolert fra rotter med kolinmangel. FEBS Lett. 1982;145:293-7.

107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Biologisk metylering av myelin-basisprotein: enzymologi og biologisk betydning. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29:743-51.

108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Redusert argininmetylering og myelinforandringer hos arseneksponerte rotter. Nevrotoksikologi. 2010;31:94–100.

109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. Hemming av proteinfosfatase 2A overstyrer tau-proteinkinase I/glykogensyntase-kinase 3 og cyclin-avhengig kinase 5-hemming og resulterer i tau-hyperfosforylering i hippocampus til den utsultede musen. J Biol Chem. 2001;276:34298–306.

110. Vafai SB, Stock JB. Proteinfosfatase 2A-metylering: en kobling mellom forhøyet plasmahomocystein og Alzheimers sykdom. FEBS Lett. 2002;518:1–4.

111. Janssens V, Goris J. Proteinfosfatase 2A: en svært regulert familie av serin/treonin fosfataser involvert i cellevekst og signalering. Biochem J. 2001;353:417-39.

112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Molekylære interaksjoner mellom proteinfosfatase 2A, tau og mikrotubuli Implikasjoner for regulering av tau-fosforylering og utvikling av tauopatier. J Biol Chem. 1999;274:25490–8.

113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Karboksylmetylering regulerer fosfoproteinfosfatase 2A ved å kontrollere assosiasjonen av regulatoriske B-underenheter. EMBO J. 2000;19:5682–91.

114. De La Haba G, Cantoni G. Den enzymatiske syntesen av S-adenosylL-homocystein fra adenosin og homocystein. J Biol Chem. 1959;234:603–8.

115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Økning i plasmahomocystein assosiert med parallelle økninger i plasma S-adenosylhomocystein og lymfocytt-DNA-hypometylering. J Biol Chem. 2000;275:29318–23.

116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenosyl metionin: en sammenheng mellom ernæringsmessige og genetiske risikofaktorer for nevrodegenerasjon ved Alzheimers sykdom. J Nutr Helse Aldring. 2006;10:541.

117. Bottiglieri T. Folat, vitamin B12 og S-adenosylmetionin. Psykiatrisk klinikk. 2013;36:1–13.

118. Sreckovic B, Sreckovic VD, Soldatovic I, Colak E, Sumarac-Dumanovic M, Janeski H, Janeski N, Gacic J, Mrdovic I. Homocystein er en markør for metabolsk syndrom og aterosklerose. Diabetes Metab Syndr. 2017;11:179–82.

119. Schalinske KL, Smazal AL. Homocysteinubalanse: en patologisk metabolsk markør. Adv Nutr. 2012;3:755–62.

120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Homocystein som risikomarkør for kardiovaskulær sykdom. Georgian Med News. 2005;5:65–70.

121. Obeid R, Herrmann W. Mechanisms of homocysteine ​​neurotoxicity in neurodegenerative diseases with special reference to demens. FEBS Lett. 2006;580:2994–3005.

122. Herrmann W, Obeid R. Homocystein: en biomarkør i nevrodegenerative sykdommer. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435–41.

123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Identifikasjon av kognitiv svikt hos eldre: homocystein er en tidlig markør. Demens Geriatr Cogn Disord. 1999;10:12.

124. Moretti R, Caruso P. Den kontroversielle rollen til homocystein i nevrologi: fra laboratorier til klinisk praksis. Int J Mol Sci. 2019;20:231.

125. Hofman M. Hypotese: hyperhomocysteinemi er en indikator på oksidant stress. Med hypoteser. 2011;77:1088–93.

126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocystein svekker nitrogenoksidsyntaseveien: rollen til asymmetrisk dimetylarginin. Sirkulasjon. 2001;104:2569–75.

127. Morris MS. Homocystein og Alzheimers sykdom. Lancet Neurol. 2003;2:425–8.

128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Structure of protein phosphatase methyltransferase 1 (PPM1), a leucine karboksylmetyltransferase involvert i reguleringen av proteinfosfatase 2A-aktivitet. J Biol Chem. 2004;279:8351–8.

129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Defosforylering av Alzheimer-parrede spiralfilamenter av proteinfosfatase-2A og- 2B. J Biol Chem. 1995;270:4854–60.

130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. Folsyremangel og homocystein svekker DNA-reparasjon i hippocampale nevroner og sensibiliserer dem for amyloid toksisitet i eksperimentelle modeller av Alzheimers sykdom. J Neurosci. 2002;22:1752–62.

131. Tre IC. Bidraget og det terapeutiske potensialet til epigenetiske modifikasjoner i Alzheimers sykdom. Front Neurosci. 2018;12:649.

132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Hypoksi-indusert nedregulering av neprilysin ved histonmodifikasjon i primære kortikale og hippocampale nevroner hos mus. PLoS EN. 2011;6:e19229.

133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. Reversering av H3K9me2 av en liten molekylhemmer for G9a histonmetyltransferase. Mol Cell. 2007;25:473–81.

134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. Epigenetisk regulering av G9a/GLP-kompleks forbedrer amyloid-beta 1-42-induserte underskudd i langsiktig plastisitet og synaptisk merking/fangst i hippocampus pyramidale nevroner. Aldrende celle. 2017;16:1062–72.

135. Neja SA. Stedspesifikk DNA-demetylering som et potensielt mål for epigenetisk terapi for kreft. Epigenetikkinnsikt. 2020;13:2516865720964808.

136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. S-adenosylmetioninnivåer i hjernen er alvorlig redusert ved Alzheimers sykdom. J Neurochem. 1996;67:1328-31.

137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulic L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. S-adenosylmethionine er redusert i cerebrospinalvæsken til pasienter med Alzheimers sykdom. Neurodegener Dis. 2010;7:373–8.

138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. B-vitaminmangel induserer hyperhomocysteinemi og hjernens S-adenosylhomocystein, tømmer hjernens S-adenosylmetionin og forsterker BACE-uttrykk og amyloidavsetning i mus. Mol Cell Neurosci. 2008;37:731–46.

139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-Adenosylmetionin og superoksiddismutase 1 motvirker synergistisk utvikling av Alzheimers sykdom hos TgCRND8-mus. Antioksidanter. 2017;6:76.

140. Shea TB, Chan A. S-adenosyl metionin: et naturlig terapeutisk middel som er effektivt mot flere kjennetegn og risikofaktorer assosiert med Alzheimers sykdom. J Alzheimers Dis. 2008;13:67–70.

141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Kosttilskudd med S-adenosyl metionin forsinket amyloid- og tau-patologi hos 3xTgAD-mus. J Alzheimers Dis. 2012;28:423–31.

142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Epigenetiske og genetiske mekanismer bidrar til telomerasehemming av EGCG. J Cell Biochem. 2008;103:509–19.

143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Effekter av grønn te-polyfenol på metyleringsstatusen til RECK-genet og kreftcelleinvasjon i oral plateepitelkarsinom celler. Br J Kreft. 2008;99:647–54.

144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Mekanismer for hemming av DNA-metyltransferaser av tekatekiner og bioflavonoider. Mol Pharmacol. 2005;68:1018–30.

145. Fang M, Chen D, Yang CS. Kostholdspolyfenoler kan påvirke DNA-metylering. J Nutr. 2007;137:223S-228S.

146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. DNA-metylering og flavonoider i genitourinære kreftformer. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:1 12–20.

Abhishek Ankur Balmik1,2 og Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Neurobiology Group, avdeling for biokjemiske vitenskaper, CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, India.

2. Academy of Scientific and Innovative Research (AcSIR), Ghaziabad 201002, India.