Nye lovende terapeutiske veier for curcumin i hjernesykdommerⅢ

5. De terapeutiske effektene av curcumin i Glioblastoma Multiforme

Glioblastom (GBM) er det mest aggressive diffuse gliomet i den astrocytiske avstamningen og er klassifisert som grad IV gliom i henhold til WHO-klassifiseringen [121]. GBM er den vanligste ondartede primære hjernesvulsten og utgjør 54 prosent av alle gliomer og 16 prosent av alle primære hjernesvulster [122]. GBM forblir en uhelbredelig svulst med en overlevelsesrate på 14–15 måneder etter diagnose [123,124]. Til tross for fremskritt innen kirurgisk reseksjon, er prognosen for pasienter med GBM fortsatt dårlig og dyster [125].

Klikk for å cistanche tubulosa kapsler for Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom

Standardtilnærmingen for GBM-behandling er maksimal kirurgisk reseksjon etterfulgt av daglig postoperativ stråling og kjemoterapi. Temozolomide, et oralt alkyleringsmiddel som kan krysse BBB, er den vanligste førstelinjebehandlingen for GBM etter operasjon. Det brukes i kombinasjon med strålebehandling [126]. Gitt den invasive naturen til det metastatiske potensialet til GBM, er fullstendig reseksjon av svulsten vanskelig. Mange faktorer kan påvirke effektiviteten av disse kombinerte terapiene, inkludert dårlig hjernemålrettet effektivitet og multimedikamentresistens (MDR), som får GBM-celler til å vise signifikant dårlig monoterapirespons selv når de får tilbakefall fra det resekerte marginale hulrommet [127].

Effektiviteten til kjemoterapimedikamentet temozolomid (TMZ) er ofte begrenset av medikamentresistens og de økende bivirkningene [128,129]. Derfor er GBM-behandling fortsatt utfordrende når det er et presserende behov for å forbedre kjemoterapiresultater og identifisere nye potensielle mål for GBM-behandling. Nyere studier har vist at curcumin ikke bare har anti-krefteffekter i lunge-, rektal- og brystkreft, hovedsakelig på grunn av dets antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper, men også fordi det øker effektiviteten av stråling og kjemoterapi, noe som fører til en forbedring i overlevelse så vel som uttrykket av anti-metastatiske proteiner [130], og samtidig redusere bivirkningene deres [131–134].

Interessant nok øker og utløser curcumin den apoptotiske aktiviteten mot tumorcellene som involverer de indre og ytre veiene som tidligere beskrevet [10,135]. Derfor kan en kombinasjon av curcumin med kjemoterapi eller strålebehandling prime følsomheten til kreftceller for kjemoterapi eller strålebehandling og forbedre effektiviteten til kjemoterapimedisiner. Faktisk ble ekspresjonen av caspase-3 og Bax økt, men uttrykket av Bcl-2 og HIF1 i U251-celler ble redusert etter behandling med 20 og 30 µM curcumin. Både HIF-1- og ENO1-ekspresjon i U251-celler ble redusert. Under hypoksiske forhold kan HIF-1 fungere som den viktigste transkripsjonsfaktoren som aktiverer de kodede glykolytiske enzymene, inkludert ENO1. Det er godt dokumentert at økt glykolyse anses å være en av de metabolske egenskapene til GBM [136].

Enolase er et viktig glykolytisk enzym og ENO1 er dens viktigste isoform, som uttrykkes i GBM. I den samme studien ble ENO1 redusert, noe som resulterte i undertrykkelse av vekst, migrasjon og invasiv progresjon av gliomceller. Som konklusjon kan ENO1 være et potensielt målgen for curcumin, og dets anti-kreftmekanismer kan være relatert til glykolytiske og apoptotiske veier [137]. Disse funnene ble bekreftet av nyere forskningsdata som viser at både nanomicellecurcumin og curcumin i kombinasjon med Erlotinib reduserer levedyktigheten, migrasjonen og invasjonen av humane glioblastomceller U87 in vitro.

Både invasjon og migrasjon spiller en viktig rolle i kreftmetastaser. Interessant nok ble uttrykket av angiogenese-assosierte faktorer inkludert VEGF, HIF-1, bFGF og Cox-2 markant redusert i U87 humane glioblastomceller. På den annen side økte curcumin alene eller i kombinasjon med Erlotinib uttrykket av autofagi-assosierte proteiner (LC3-II, LC3-I og Beclin1) og modulerte uttrykket av de pro-apoptotiske faktorene Bax, Caspase 8 og Bcl-2 med pro-inflammatorisk NF-KB (se figur 2) [138]. I tillegg så uttrykket av genene relatert til Wnt-banen som cyclin D1, ZEB1, -catenin og Twist betydelig nedregulert av curcumin [139].

På molekylært nivå har curcumin vist seg å undertrykke spredningen av GBM-celleproliferasjon via AKT/mTOR-signalveien og øke PTEN-ekspresjonen. In vitro-eksperimentene i denne studien har konsekvent bekreftet at curcumin hemmer migrasjonen og invasjonen av U251-celler avledet fra et humant malignt Glioblastoma multiforme og stimulerer apoptose [140]. Ulike tilnærminger har blitt foreslått for å oppnå forbedret BBB-penetrasjon og effektiv intracefalisk medikamentfrigjøring og for å gi effektive, målrettede terapeutiske midler for GBM. I disse tilnærmingene ble curcumin innkapslet i overflatemodifisert polyamidoamin (PAMAM) dendrimerer av fjerde generasjon.

Spesielt in vitro har bruken av innkapslet curcumin i terapeutiske doser betydelig redusert levedyktigheten til forskjellige glioblastomceller fra tre forskjellige arter (U98, F98 og GL261) [141]. Det er kjent at kreftceller krever en høy oksidativ tilstand for å opprettholde deres vekst og spredning. Som beskrevet ovenfor, er curcumin en ernæringsmessig forbindelse kjent for sine antiinflammatoriske og antioksidantaktiviteter og kan derfor være en ny alternativ potensiell kandidat for behandling av ødeleggende GBM. Imidlertid er vurderingen av potensialet til curcumin for GBM knyttet til andre eksisterende behandlinger, men krever en fremtidig in vivo-studie med gnagermodeller av glioblastom.

For å forbedre BBB-penetrasjon og for å oppnå effektiv medikamentlevering til museglioblastom, har et rabiesvirusglykoproteinpolypeptidderivat (RVG) peptidrettet, doxorubicin-lastet og curcuminassistert reduksjonsfølsomhet nano-micelle (DOX/RVG-CSC) blitt brukt. Passende levering av curcumin stimulerer den generelle repolariseringen av mikroglia, som igjen stimulerer transformasjonen av GBM-celler fra en immunsuppressiv tilstand M2 til en følsom fenotype M1 [142]. På grunn av sin unike mikromiljømessige kompatibilitet og affinitet for intracerebrale gliomer, ble kondroitinsulfat (CHS) brukt som det hydrofile segmentet [143] og konjugert til curcumin via disulfidbindinger. Dette førte til spontant selvmonterte kjerne-skall polymere miceller i vann.

RVG-mediert DOX/RVG-CSC penetrerer BBB, når målområdene til tumorcellen, og frigjør deretter, etter stimulering av høy glutationkonsentrasjon i GBM, det aktive stoffet [144]. I tillegg viser nyere funn at curcumin kan spille en viktig rolle i å eliminere gjenværende GMB-celler ved å stimulere immunsystemet [145,146]. Denne nye rollen til curcumin i sammenheng med GBM ble utforsket gjennom en serie mekanistiske studier utført i musemodeller av GBM. Mer nylig har Baidoo et al. har studert bruken av det medfødte immunsystemet i en terapeutisk tilnærming til eliminering av kreftceller.

De oppdaget at svulster bærer makrofager og mikroglia i sine nisjer, men for det meste i tilstanden av tumorfremmende M2 ​​under kontroll av tumorfrigitte cytokiner. Det mest bemerkelsesverdige funnet som dukker opp fra resultatene deres er at curcumin induserte repolarisering av tumorassosierte makrofager (TAM) til den nitrogenoksid (NO)-produserende tumoricide M1-fenotypen. Denne M2→M1-bryteren involverte curcumin-mediert undertrykkelse av STAT-3 og induksjon og aktivering av STAT-1. Dette rekrutterer de aktiverte naturlige drepecellene (NK) og det cytotoksiske T (Tc) inn i svulsten og eliminerer følgelig både kreftcellene og kreftstamcellene.

Som sådan kan denne tilnærmingen gi en generell strategi for å bekjempe GBM, men flere studier er nødvendig for bedre å forstå implikasjonene av ulike relaterte faktorer til curcumin-antikreftveier [147–150]. I tillegg har dette åpnet muligheten for klinisk fase I/II-studie i GBM-pasienter for å undersøke effektiviteten av deres curcumin-baserte terapi for å indusere repolarisering av TAM-ene. Oppsummert kan curcumin modulere GBM-assosierte veier.

For eksempel undertrykker curcumin tumorvekst ved å blokkere tumorfremmende veier NF-kB, PI3k/Akt/pattedyrmål for rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Janus-kinase/signaltransdusere og aktivatorer av transkripsjon (JAK/STAT3) og mitogen -aktiverte proteinkinase-veier, mens de viktigste tumor-suppresjonsgenene (dvs. p53 og p21, og caspase) ble oppregulert [151]. I samsvar med alle in vitro-funnene av curcumin er det rapportert om andre gunstige in vivo-effekter av curcumin på GBM (tabell S1), inkludert hemming av matrix metalloproteinaser (MMP)-avhengig cellemigrasjon og invasiv celleproliferasjon, som senere førte til et redusert tumorvolum og samtidig lengre overlevelsestid [137].

Alle diskuterte curcumin-effekter indikerer at funksjonene/aktivitetene til glioblastomceller er modulert, og deres progresjon er forsinket (figur 1). Imidlertid er genomprofilering av glioblastomsvulster og identifisering av spesifikke mål for curcumin for GBM-behandling fortsatt viktig for å forstå dens farmakologiske mekanismer og, enda viktigere, kan gi et teoretisk grunnlag for rasjonell bruk av curcumin i klinisk praksis.

Ytterligere forskning bør vurderes for en endelig konklusjonsrapport om de terapeutiske effektene av curcumin i klinisk praksis alene eller i kombinasjon med legemidler. De mulige indirekte effektene på hjernens helse og forebygging av glioblastom via tarm-hjerne-aksen krever ytterligere undersøkelser.

6. Curcumin og epilepsi

Sykdommer i CNS er for tiden et stort sosialt og individuelt problem. Spesielt tyder de siste epidemiologiske bevisene på at epilepsi utgjør en stadig mer utbredt gruppe sykdommer over hele verden. Av denne grunn har det i løpet av årene blitt utviklet flere og flere medikamenter og terapier for å motvirke symptomene og hyppigheten av epileptiske anfall; Imidlertid er mange av disse stoffene effektive, men de er også ansvarlige for alvorlige og hyppige bivirkninger. Mange medisinske planter har blitt studert i det siste, og curcumin er en av disse. Curcumin ser ut til å spille en rolle i reguleringen av hjernens monoaminnivåer, og dette antyder mulige beskyttende effekter på anfallskontroll og kognitiv svekkelse (spesielt når det gjelder hukommelsesforstyrrelser).

Curcumin har vist seg å ha en antioksidanteffekt som er 10 ganger større enn vitamin E og representerer et gyldig alternativ til vitamin E i seg selv [152]. Curcumin er faktisk i stand til å hemme NF-kB-mediert transkripsjon, inflammatoriske cytokiner, induserbar iNOS og Cox-2, noe som resulterer i dets antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper [153]. Disse egenskapene antyder dens rolle i nevrobeskyttelse og nevromodulering i epileptogeneseprosessene beskrevet (tabell S1) (figur 1).

Den antiepileptiske virkningen av curcumin kan også oppnås gjennom oppregulering av antiinflammatoriske gener som Interleukin-10-reseptorunderenheten beta-gen, kjemokinligand16 (CXCL16) og CXCL17 og NCSTN [154]. Nyere prekliniske studier har vist at curcumin kan spille en nyttig rolle i epilepsi og dens tilknyttede lidelser uten bivirkninger eller uønskede effekter [155,156]. Noen eksperimentelle studier basert på den induserte epilepsimodellen har rapportert effektiviteten av curcumin i å forsinke eller fullstendig hemme utbruddet av anfall [157]. Curcumin har også blitt foreslått å spille en rolle i å bestemme nedreguleringen av noen kanalproteiner (CACNA1A og GABRD), noe som resulterer i påfølgende hemming av FeCl3-induserte anfall (figur 2).

Administrering av curcumin reproduserer humane modeller av posttraumatisk epilepsi [158]. Mikronisert curcumin har vist en effekt som kan sammenlignes med den til det antiepileptiske stoffet valproat for å hemme tonisk-kloniske anfall i PTZ-induserte modeller av epilepsi hos både larver og voksne sebrafisk [159]. I en annen studie viste evalueringen av den betennelsesdempende og antikonvulsive effekten av curcumin etter høye doser FeCl3, administrert med dietten og målt i deler per million (1500 ppm) overlegen effektivitet i å hemme generaliserte anfall sammenlignet med lave doser (500 ppm). ) [160]. I en modell av elektrosjokktest med økende spenning hos mus, økte curcumin i en dose på 100 mg/kg oralt krampeterskelen ved både akutt og kronisk epilepsi (i 21 dager) [161].

Denne effekten er sammenlignbar med administrering av fenytoin (25 mg/kg PO) [161]. I denne studien ble det funnet en reduksjon i dødelighet selv med kronisk curcuminadministrasjon, noe som forklarer den antikonvulsive effekten av dette stoffet. Ytterligere prekliniske studier bekreftet dens antikonvulsive og antiinflammatoriske effekt. Videre ble curcumin funnet å spille en beskyttende rolle i å reversere ulike oksidative stressendringer assosiert med pilokarpinstimulering [162]. Disse dataene ble også bekreftet av en annen studie der evaluering av curcumindoser mellom 100 og 300 mg/kg ble funnet å være nyttig for å redusere pilokarpin-induserte anfall [163].

Curcumin har også vist sin effekt på den epileptiske tilstanden. Faktisk, studien av Gupta et al. [164], spådde administrering av curcumin i et doseområde på 50–200 mg/kg omtrent 30 minutter før stimulering med kaininsyre. Forfatterne av denne studien observerte den beskyttende effekten av curcumin for å øke latensen for anfallsstart når det ble administrert i doser mellom 100 og 200 mg/kg. Den samme gruppen viste en statistisk signifikant reduksjon i forekomsten av anfall [164]. Lavere doser viste ingen klinisk effekt. Analyse av dyrehjerner viste deretter hvordan langvarige anfall økte MDA-nivåene og senket glutationnivåene.

Denne effekten kunne bare reverseres med doser på 100 og 200 mg/kg curcumin. Lavere doser var ikke klinisk nyttige [164]. Curcumin har også vist seg å være effektivt for å redusere kognitiv nedgang og oksidativt stress forårsaket av kronisk bruk av antiepileptika som fenobarbital og karbamazepin som er mye brukt i klinisk praksis [165].

I tillegg ble effekten av curcumin i epilepsiassosierte lidelser også bekreftet av studier med Wistar-hannrotter i den PTZ-induserte metoden. I denne studien resulterte administrering av 300 mg/kg curcumin i både forbedringen i utbruddet av PTZ-induserte anfall og en reduksjon i oksidativt stress og en reduksjon i kognitiv nedgang [165]. Som kjent kan kronisk administrering av enkelte antiepileptika som karbamazepin og fenobarbital forårsake en kognitiv nedgang som ble antatt å være forårsaket av oksidativt stress. Curcumin, når det administreres sammen med disse antiepileptika, har vist seg å reversere denne kognitive nedgangen så vel som oksidativt stressparametere [165].

Andre studier, som undersøkte effekten av curcumin i nevrologiske og psykiatriske lidelser inkludert kognitiv nedgang, viste at ingen progresjon av kognitiv nedgang ble observert hos mus som inntok curcumin sammenlignet med den kognitive nedgangen hos musene som inntok fenytoin [166]. Injeksjon av piperin sammen med curcumin kan forbedre biotilgjengeligheten og gjøre dens antiepileptiske virkning enda mer effektiv [167].

Disse studiene er svært oppmuntrende og representerer grunnlaget for fremtidig forskning til tross for at det er grenser både når det gjelder den vanskelige reproduserbarheten av humane epileptogene nettverk med utgangspunkt i eksperimentelle modeller og vanskeligheten med å konvertere dosene administrert i eksperimentelle modeller til doser for mennesker.

7. Konklusjoner

Den naturlige forbindelsen Curcumin har antioksidanter og anti-inflammatoriske egenskaper, og har beskyttende effekter ved å virke på ulike cellulære veier. I denne anmeldelsen fokuserte vi vår oppmerksomhet på de terapeutiske effektene av curcumin i nevrodegenerative lidelser som AD, PD, MS, glioblastom og epilepsi ved å modulere forskjellige molekylære veier i hjerneceller (se tabell S1 og figur 2). Ekstracellulære vesikler eller nanovesikler kan forbedre løseligheten og biotilgjengeligheten av curcumin i hjernen, men til nå er ikke bruken av disse nye måtene for curcuminlevering fullt ut undersøkt i nevrodegenerative sykdommer.

Derfor kan mer forskning som bruker disse terapeutiske biomolekylene føre til et positivt resultat for nevrobeskyttelse. Disse nye studiene kan fokuseres på (1) å forbedre systemer for medikamentlevering for å forbedre biotilgjengeligheten og BBB-permeabiliteten til curcumin; (2) videreføring av kliniske studier for å etablere den mer effektive dosen av disse biomolekylene som transporterer curcumin for behandling av nevrodegenerative lidelser; (3) å undersøke signalveiene som de terapeutiske biomolekylene bruker for å indusere nevrobeskyttelse. Resultatene beskrevet i denne gjennomgangen er oppmuntrende, men ytterligere forskning er nødvendig for å optimalisere bruken av curcumin i forebygging og behandling av nevrodegenerative sykdommer.

Mekanismen for Cisanche anti-Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom

Cistanche er en tradisjonell kinesisk urtemedisin som har blitt brukt i århundrer for å behandle en rekke tilstander, inkludert Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom. Virkningsmekanismen til Cistanche i disse sykdommene er ikke fullstendig forstått, men det er flere mulige måter det kan være fordelaktig på. En av de viktigste måtene Cistanche kan hjelpe med Alzheimers sykdom på, er ved å redusere produksjonen av beta-amyloidplakk i hjernen. Disse plakkene antas å være en viktig bidragsyter til utviklingen av Alzheimers sykdom, og å redusere produksjonen av dem kan bidra til å bremse eller forhindre utviklingen av sykdommen.

Cistanche kan også ha nevrobeskyttende effekter, og hjelper til med å beskytte hjerneceller mot skade og degenerasjon. Dette kan være spesielt nyttig ved Parkinsons sykdom, som er preget av degenerering av dopaminproduserende nevroner i hjernen. I tillegg kan Cistanche ha anti-inflammatoriske effekter, noe som kan bidra til å redusere betennelse i hjernen og forbedre kognitiv funksjon. Betennelse antas å spille en rolle i utviklingen av Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,† , Maria Antonietta Panaro 3,† , Melania Ruggiero 3 , Teresa Trotta 4 , Vincenzo Monda 4,5 , Ilaria Pizzolorusso 6 , Dario Domenico Lofrumento 7 ,* Chiara 4 ,* Chiara . 4

1 Institutt for biomedisinske vitenskaper, College of Medicine, King Faisal University, Al-Ahsa 31982, Saudi-Arabia; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Institutt for nevrovitenskap, psykologi, narkotikaforskning og barnehelse, Universitetet i Firenze, 50134 Firenze, Italia; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Bioteknologi og biofarmasøytikk, Institutt for biovitenskap, Universitetet i Bari, 70125 Bari, Italia; mariaantonietta.panaro@uniba.it (KART); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 Institutt for klinisk og eksperimentell medisin, University of Foggia, 71121 Foggia, Italia; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5 Enhet for kosthold og idrettsmedisin, seksjon for menneskelig fysiologi, Institutt for eksperimentell medisin, Luigi Vanvitelli University of Campania, 81100 Napoli, Italia

6 Barne- og ungdomsnevropsykiatrisk enhet, Institutt for psykisk helse, ASL Foggia, 71121 Foggia, Italia; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Institutt for biologiske og miljøvitenskapelige vitenskaper og teknologier, seksjon for menneskelig anatomi, Universitetet i Salento, 73100 Lecce, Italia; dario.lofrumento@unisalento.it