Nye lovende terapeutiske veier for curcumin i hjernesykdommerⅠ

Abstrakt:

Curcumin, kostholdspolyfenolen isolert fra Curcuma longa (gurkemeie), brukes ofte som en urt og krydder over hele verden. På grunn av sine biofarmakologiske effekter kalles curcumin også "livets krydder", faktisk er det anerkjent at curcumin har viktige egenskaper som antioksidant, anti-inflammatorisk, anti-mikrobiell, antiproliferativ, anti-tumoral og anti -aldring.

Klikk for å cistanche tubulosa-ekstrakt for Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom

Nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og multippel sklerose er en gruppe sykdommer karakterisert ved et progressivt tap av hjernestruktur og funksjon på grunn av nevronal død; for tiden er det ingen effektiv behandling for å kurere disse sykdommene. Den beskyttende effekten av curcumin mot noen nevrodegenerative sykdommer er bevist av in vivo og in vitro studier.

Den nåværende gjennomgangen fremhever de siste funnene om de nevrobeskyttende effektene av curcumin, dets biotilgjengelighet, dets virkningsmekanisme og dets mulige anvendelse for forebygging eller behandling av nevrodegenerative lidelser.

Nøkkelord: curcumin; naturlig flavonoid; nevroinflammasjon; anti-inflammatorisk; nevrodegenerative sykdommer; Alzheimers sykdommer; Parkinsons sykdommer; multippel sklerose; glioblastoma multiforme; epilepsi

1. Introduksjon

Nyere bevis tyder på at bruk av nutraceuticals og kosttilskudd kan gi beskyttelse til sentralnervesystemet (CNS) ved å bevare nevroner mot stressindusert skade, undertrykke nevroinflammasjon og ved å øke nevrokognitiv ytelse. Curcumin er en av curcuminoidbestanddelene som finnes i gurkemeie (Curcuma longa Linn) og er en flerårig urt fra Zingiberaceae-familien.

Gurkemeie, også kalt «gyldent krydder», brukes som et middel i tradisjonell medisin og er også mye brukt i asiatisk mat som tilsetningsstoff og som fargestoff i drikkevareindustrien [1]. (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-1,6-heptan-3, 5-dion er IUPAC-navnet på curcumin, dens kjemiske formel er C21H20O6 og den har en molekylvekt på 368,38 g/mol.

Ulike biologiske aktiviteter og terapeutiske egenskaper til curcumin skyldes dets kjemi, spesielt fenoliske hydroksylgrupper, det sentrale bis-, -umettede -diketonet, dobbeltkonjugerte bindinger og metoksygrupper er ansvarlige for dets biofarmakologiske effekter. Curcumin er et lipofilt molekyl, med dårlig løselighet i vann eller hydrofile løsninger, i stedet er det lett løselig i organiske løsningsmidler som metanol, etanol, aceton og dimetylsulfoksid, kloroform [2].

Curcuminoid kompleks inneholder curcumin, demethoxycurcumin og bis-deme thoxycurcumin [3]. Curcumin, som andre fytokjemikalier, har pleiotropisk aktivitet på celler, faktisk, på grunn av sin evne til å samhandle med mange proteiner, kan curcumin provosere cellulære responser på ytre stimuli. I tillegg opp- og nedregulerer curcumin ulike miRNA-er og kan forårsake epigenetiske endringer i celler.

Flere in vitro, in vivo og kliniske studier har fokusert på de potensielle terapeutiske effektene av curcumin inkludert antioksidant [4], immunmodulerende, kardiobeskyttende [5], nefroprotektiv [6], hepatobeskyttende [7,8], anti-neoplastisk [9] ,10], anti-mikrobiell, anti-diabetisk [11], anti-reumatisk [12] anti-aldring [13], anti-inflammatorisk spesielt anti-nevroinflammatorisk [14], samt hemmende egenskaper for mikroglia [15].

Til tross for sine mange terapeutiske fordeler, har denne bioaktive forbindelsen dårlig biotilgjengelighet på grunn av utilstrekkelig absorpsjon, kjemisk ustabilitet og rask metabolisme i kroppen. For å øke biotilgjengeligheten av curcumin, har nanobærere vist seg å være en lovende strategi for å forbedre dens terapeutiske effekter. På grunn av deres nanometriske størrelse og kjemiske egenskaper kan nanopartikler [16], liposomer [17,18], miceller, fosfolipidvesikler [19] og polymere nanopartikler [20,21] øke effektiviteten til curcumin. Blant de naturlige nanobærerne brukes ekstracellulære vesikler, spesielt eksosomer, som et system for medikamentlevering. Eksosomer frigjøres fra celler ved eksocytose etter modning av multivesikulære legemer.

Eksosomer kan formidle cellulær kommunikasjon med deres protein-, lipid- og nukleinsyresammensetning [22]. Lipidmembranen til eksosomet inneholder curcumin ved interaksjonen mellom de hydrofobe halene og den hydrofobe aktive ingrediensen. Innsettingen i lipid-dobbeltlaget garanterer beskyttelse av curcumin mot nedbrytning [23]. Curcumin med en eksosomal formulering er mer effektiv med hensyn til liposomalt curcumin og fritt curcumin [23]. Zhang et al. har vist at intranasalt administrerte curcuminbelastede eksosomer i inflammasjonsmediert sykdomsmodeller, som Lipopolysaccharide (LPS) - indusert hjernebetennelsesmodell, eksperimentell autoimmun encefalitt og en GL26 hjernesvulstmodell, induserer nevrobeskyttelse ved å redusere nevroinflammasjon eller tumorstørrelse [24] .

Ved iskemi-reperfusjonsskader (I/R) kan curcuminbelastede eksosomer nedregulere produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) i lesjoner, redusere blod-hjernebarriere (BBB) ​​skade og undertrykke mitokondriemediert nevronal apoptose [25]. Liposomer er nanovesikler som består av enkelt eller flere dobbeltlag av fosfolipider som omslutter hydrofile, lipofile og amfifile molekyler [26], som kan brukes til å levere medisiner til målsteder. Mohajeri et al. har demonstrert de antiinflammatoriske og antioksidanteffektene av polymerisert nano-curcumin som hadde positive effekter på en eksperimentell autoimmun encefalomyelitt-modell av multippel sklerose, og induserte myelinreparasjonsmekanismer [27].

Nano-curcumin har nevrobeskyttende effekter på tidlige hjerneskader, det er i stand til å dempe BBB-dysfunksjon etter subaraknoidalblødning ved å forhindre ødeleggelse av tight junction-proteinet (ZO-1, occludin og claudin-5). I tillegg oppregulerer nano-curcumin glutamattransportøren -1 som reduserer glutamatkonsentrasjonen i cerebrospinalvæsken (CSF) etter subaraknoidalblødning og hemmer aktiveringen av mikroglia [28]. En kombinasjon av ω-3-fettsyrer og nano-curcumin reduserer frekvensen av migreneanfall betydelig ved modulering av IL-6-genuttrykk og C-reaktive proteinnivåer, som vist i et sett med kliniske studier [29 ].

CUR-lastede liposomer reduserer angiotensin-konverterende enzymaktivitet i målregioner av hjernen og potenserer hukommelsesrestaurering hos rotter med Alzheimers sykdom (AD) [30]. Ettersom forventet levealder øker over hele verden, øker nevrodegenerative sykdommer og dette fører til en større byrde av sosioøkonomisk ubehag for pasienter, familier og lokalsamfunn [31].

Nevrodegenerative sykdommer er preget av lidelser som fører til en progressiv forstyrrelse av strukturen og/eller funksjonen til nevroner og av deres synaptiske nettverk som til slutt induserer tap av hjernefunksjon. AD, Parkinsons sykdom (PD), Huntingtons sykdom (HD), multippel sklerose (MS) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er de vanligste nevrodegenerative sykdommene hos eldre.

Faktorer som fører til nevrodegenerative sykdommer inkluderer genetiske polymorfismer, økende alder, kjønn, dårlig utdanning, endokrine sykdommer, oksidativt stress, betennelse, hjerneslag, hypertensjon, diabetes, røyking, hodetraumer, depresjon, infeksjon, svulster, vitaminmangel, immun- og metabolske forstyrrelser , og kjemisk eksponering [32]. Den inflammatoriske responsen i hjernen eller ryggmargen er kjent som nevroinflammasjon. Nevroinflammasjon er vanlig i flere hjernesykdommer, inkludert AD, PD, MS og mange andre.

Denne prosessen formidles gjennom produksjon av cytokiner, kjemokiner, reaktive oksygenarter og sekundære budbringere, som kan ødelegge BBB, noe som resulterer i celleskade og tap av neuronale funksjoner [33]. Glia, endotelceller og perifert avledede immunceller produserte disse mediatorene. Blant gliacellene spiller mikroglia og astrocytter en sentral rolle i patofysiologien til nevrodegenerative sykdommer.

Astrocytter jobber sammen for å opprettholde CNS-homeostase og fremme nevronal overlevelse ved å regulere metabolitttrafikk og blodstrøm. Mikrogliaceller oppfatter forstyrrelsen av hjernevevshomeostase, og fungerer som CNS-fagocytter [34,35]. Formålet med denne gjennomgangen er å understreke viktigheten av curcumin i behandlingen av AD, PD, MS glioblastom og epilepsi med fokus på dens potensielle virkningsmekanisme for å forbedre forløpet.

2. Curcumin og AD

AD representerer hovedårsaken til demens over hele verden, og utgjør 60–80 prosent av tilfellene som får diagnosen demens [36]. Klinisk er AD typisk kjennetegnet ved hukommelsestap, progressiv kognitiv nedgang og svekkelse av tidligere funksjonsnivåer og ytelse på jobb eller vanlige aktiviteter. Nevrodegenerasjon har blitt tilskrevet og er drevet av ekstracellulære aggregater av amyloid (A) plakk og intracellulære nevrofibrillære floker (NFT) laget av hyperfosforylert tau-protein i kortikale og limbiske områder av den menneskelige hjernen [37].

Dannelsen av A-plakk starter fra uregelmessig prosessering av amyloid forløperprotein (APP) av -sekretaser (BACE1) og -sekretaser, noe som fører til produksjon av forskjellige typer A-monomerer, blant annet A 40 og A 42 (svært uløselig og aggregering) - utsatt). Som et resultat fortsetter A-monomerer å oligomerisere og aggregere til plakk. NFT-er er det andre patologiske kjennetegnet ved AD og består av hyperfosforylert tau lokalisert i cytoplasmaet til nevroner [38].

Tau har et mikrotubulibindende domene og settes sammen med tubulin, noe som resulterer i dannelsen av stabile mikrotubuli. A kan aktivere flere kinaser, inkludert glykogensyntase kinase 3 (GSK-3), cyclin-avhengig kinase 5 (CDK5), og andre som Protein Kinase C, Protein Kinase A, ekstracellulær signalregulert kinase 2 (ERK2), en serin/treoninkinase, som fosforylerer tau, noe som fører til dens oligomerisering [39]. Som en konsekvens blir mikrotubuli ustabile, og underenhetene deres forvandles til store biter av tau-filamenter, som videre aggregerer til NFT-er. NFT-er er svært uløselige og fører til unormalt tap av kommunikasjon mellom nevroner og signalbehandling og til slutt apoptose i nevroner [40]. I følge amyloidhypotesen anses patologiske endringer av tau å være nedstrømshendelser av A-avsetning.

Imidlertid har det også vært antatt at A og tau virker i parallelle veier som forårsaker AD og forsterker hverandres toksiske effekter [41]. Gitt den sosiale og økonomiske konsekvensen, er det viktig å forstå hvilke risikofaktorer som kan påvirke utviklingen av AD og også finne medisiner som kan forhindre utbruddet eller stoppe sykdomsforløpet. På den nyeste teknologien er det et begrenset antall medikamenter som er tilgjengelige for behandling av AD, slik som acetylkolinesterasehemmere (donepezil, rivastigmin og galantamin) og glutamatantagonist memantin, som ikke er effektive for å stoppe sykdommens progressive forløp. [42].

Nylig godkjente FDA bruken av det første stoffet med en antatt sykdomsmodifiserende mekanisme, Aducanumab, som er et humant monoklonalt antistoff som selektivt reagerer med A-aggregater og reduserer A-plakk i hjernen, og dermed forutsier viktige kliniske fordeler. Imidlertid er det nødvendig med kliniske studier etter godkjenning for å verifisere det virkelige legemidlets kliniske fordel [43]. Flere naturlige forbindelser har nylig blitt undersøkt for å bedre forstå deres potensielle effekt i "behandlingen" av AD [44]. Nåværende forskning er fokusert på curcumins virkningsmekanisme og dens rolle i moduleringen av AD-progresjon.

Curcumins virkningsmekanismer er pleiotropiske (tabell S1) [45] og retter seg mot både A og tau (se figur 1). Dessuten modulerer den andre aspekter av sykdomsprosessen: den binder også kobber, senker kolesterolnivået, modifiserer mikroglial aktivitet, hemmer acetylkolinesterase, forbedrer insulin-signalveien og fungerer som en antioksidant [45]. Curcumin ser ut til å målrette A på forskjellige nivåer. Det er beskrevet at det hemmer A-produksjon; dessuten hemmer curcumin aggregering både in vitro og i musemodeller og forhindrer dermed dannelsen av plakk og det fremmer disaggregering av den fibrillære formen [46].

Når det gjelder A-produksjon, viste in vitro-studier at curcumin virker som en hemmer av BACE1, som er involvert i spaltningen av APP [47]. Disse resultatene ble bekreftet i musemodeller av AD, noe som viser at curcumin nedregulerer uttrykket av BACE1, og reduserer dermed A-dannelse [48]. I tillegg ser curcumin ut til å hemme den GSK-3 -avhengige presenilin 1 (PS1)-aktiveringen og følgelig redusere A-produksjonen. Neuroblastom SHSY5Y-celler behandlet med curcumin viste en markant reduksjon av PS1- og GSK-3-nivåer og en markert reduksjon av A-produksjon på en dose- og tidsavhengig måte [49].

GSK-3 aktiveres når den defosforyleres på Ser9-stedet. Dens aktivitet reguleres oppstrøms av Akt, en serin/treonin-spesifikk proteinkinase. Fosfatidylinositol (PIP) og PDK-mediert fosforylering av Akt ved Ser473- og Thr308-steder fører til Akt-aktivering og påfølgende fosforylering og hemming av GSK-3. Akt-aktivitet er negativt regulert av PTEN, som katalyserer fosfoinositid for å defosforylere deaktiverende PIP3-signalering.

PI3K/Akt/GSK-3-signalveien er også direkte påvirket av A-eksponering [50], faktisk oligomerer aktive GSK-3 gjennom defosforylering på Ser9-stedet. Dessuten induserer A nedregulering av fosforyleringen av Akt og også overekspresjon av PTEN, dens negative regulator, som fører til nedstrøms aktivering av GSK-3. Curcumin hemmer både overekspresjon av PTEN mRNA, og nedreguleringen av fosforyleringsmediert aktivering av Akt, og også A-mediert GSK-3 aktivering [51,52], og reduserer dermed A-produksjon og oppbygging av plakk (Figur 2) ).

Når det gjelder rollen til curcumin i å hemme aggregeringen av A, har det blitt antydet at curcumin destabiliserer de attraktive kreftene som kreves for dannelsen av -ark i amyloide plakk gjennom dets hydrofobisitet eller dets interaksjon mellom keto- eller enolringene og aromatiske ring av A-dimerer. [53]. Destabiliseringen av -ark er også påvirket av interaksjonen mellom curcumins hydroksylgrupper på de aromatiske ringene og de polare lommene til A [54]. Interessant nok har nyere in vitro-studier fokusert på curcumins rolle i å forhindre A-nevrotoksisitet.

Thapa et al. viste at curcumin reduserer hastigheten for A-innsetting i plasmamembranen og fungerer følgelig som en beskyttende faktor mot A-membrantoksisitet. Mer detaljert reduserte curcumin forstyrrelsen av den plasmatiske membranen på grunn av A, og unngikk dermed forhøyet kalsiumtilstrømning og celledød [55]. Den nevrobeskyttende effekten av curcumin, sannsynligvis membran-mediert, ser ut til å virke ved å redusere toksisitet indusert av et bredt spekter av A-konformatorer, inkludert monomer, oligomer, pre-fibrillær og fibrillær A [56].

Interessant nok har det også blitt beskrevet at curcumin fremmer dannelsen av "off-pathway" løselige oligomerer og pre-fibrillære aggregater som er ikke-toksiske [56]. En annen studie av Huang et al. viste at curcumin kan dempe A-mediert aktivering av NMDA-reseptoren av glutamat og dermed hemmer den intracellulære økningen i Ca2 pluss, som er involvert i glutamattoksisitet. Effekten av curcumin på depresjonen av NMDA-reseptoren/Ca2 pluss-banen ser ut til å forhindre celleskade indusert av A [57]. Til tross for disse interessante resultatene, in vivo, er studier fortsatt nødvendige for å oversette disse funnene og finne en potensiell klinisk bruk.

Når det gjelder NFT-er, regulerer GSK-3 fosforyleringen av tau ved å legge til fosfatgrupper på serin- og treoninaminosyrerester. Curcumin har vist seg å forhindre hyperfosforylering av tau som fungerer som en GSK-3-hemmer [45,47]. Mer detaljert, Huang et al. [51] viste at curcumin hemmer A-indusert tau-hyperfosforylering som involverer PTEN/Akt/GSK-3-vei i humane cellekulturer og som følgelig påvirker hemmingen av tau-hyperfosforylering som forhindrer aggregering i NFT.

Curcumin kan også spille en rolle i NFT-clearance med en påfølgende reduksjon i tau-indusert toksisitet. Faktisk, i museneuroncellekulturer, oppregulerer curcumin, i lav konsentrasjon, uttrykket av BCL2-assosiert athanogen 2 (BAG2), en molekylær chaperon som leverer tau til proteasomet for nedbrytning [58]. Men siden denne studien ikke ble utført på patologiske nevroner, må disse resultatene bekreftes. En annen studie av Miyasaka et al. beskrev at nivåene av acetylert -tubulin, en indikator på mikrotubulistabilisering, var betydelig høyere i curcuminbehandlede nematoder, noe som tyder på at curcumin kan dempe tau-mediert nevrotoksisitet ved å forbedre mikrotubulistabilisering [59]. Foruten A og NFT, bør andre faktorer tas i betraktning i AD-patogenesen.

Microglia har en kritisk rolle i den medfødte immunresponsen til CNS og kan klassifiseres i M1 (som utskiller nevrotoksiske cytokiner, prostaglandiner, ROS og nitrogenoksid) og M2-fenotype (som frigjør nevrobeskyttende og anti-inflammatoriske mediatorer og fagocyttoksiske proteinaggregater ). Rollen til mikroglia i AD har blitt grundig studert [60]. A avviker mikroglia fra nevrobeskyttende M2 ​​til nevrotoksisk M1-fenotype [61]. I tillegg aktiverer A-akkumulering mikroglia, som produserer inflammatoriske mediatorer og fremmer dermed ytterligere A-akkumulering, noe som fører til denne positive tilbakemeldingssløyfen.

Curcumin ser ut til å spille en rolle i å redusere nevrotoksisitet på grunn av A-indusert mikroglia-aktivering [62]. I denne forbindelse ble det rapportert at curcumin blokkerer ERK1/2- og p38-kinasesignalering i A-aktivert mikroglia og dermed reduserer produksjonen av TNF-, IL-1 og IL-6 [63] og i tillegg, demper frigjøringen av nitrogenoksid [64].

Dessuten undertrykker curcumin fosfoinositid 2-kinaser (PI3K)/Akt-fosforylering og aktiveringen av nukleær faktor κB (NF-κB), som driver mikroglia-aktivering og nevroinflammasjonsveier [64]. Interessant nok induserer curcumin økningen av proteinnivåene for peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR), og forbedrer dermed PPAR antiinflammatorisk aktivitet i nedreguleringen av NF-KB- og ERK-veier. På den annen side kan curcumin forsterke den nevrobeskyttende effekten av M2 mikroglia: faktisk ser det ut til at en fagocytose er økt i mikroglia fra AD-pasienter behandlet med curcuminoider in vitro [65]. En betydelig reduksjon i nevrogenese er mye beskrevet i AD og andre nevrodegenerative sykdommer [66].

Tidligere arbeider fant at curcumin regulerer nevrogenese gjennom aktivering av Wnt-banen in vitro og hippocampus og subventrikulær sone hos voksne rotter. Wnt interagerer med 7-transmembrane Frizzled-reseptoren og fosforylert ko-reseptor lavdensitetslipoprotein (LRP-5/6), og fører dermed til aktivering av cytoplasmatisk disheveled (Dvl) protein. Når det er aktivert, samhandler Dvl-proteinet med Axin/APC/GSK-3-destruksjonskompleks og hemmer GSK-3.

Hemmingen av GSK-3 fører til akkumulering av cytoplasmatisk -catenin og dets translokasjon til cellekjernen. I kjernen interagerer -catenin med TCF/LEF-promoterkomplekset, noe som fører til aktivering av målgener som er involvert i spredning og differensiering av CNS. Curcumin ser ut til å påvirke denne veien på forskjellige nivåer. Mer detaljert, curcumin samhandler med Wif-1 og Dkk-1, som er Wnt-hemmende molekyler, og øker dermed Wnt-nivåene. Dessuten kan curcumin sannsynligvis samhandle med GSK-3, og dermed øke nivåene av cytoplasmatisk -catenin, og øke -catenin nukleær translokasjon, noe som fører til forbedret TCF/LEF og cyclin-D1 promoteraktivitet og økt nevrogenese.

Interessant nok har det vist at selv om lave hjernekonsentrasjoner av curcumin (500 nM) stimulerte nevrogenese, hemmet høye hjernekonsentrasjoner (10 µM) nevrogenese og nevroplastisitet [67]. Derfor bør valget av konsentrasjon av curcumin velges nøye. Prekliniske modeller har hovedsakelig vist en positiv effekt av curcumin på AD, men bare et begrenset antall kliniske studier har undersøkt curcumins effekt på menneskelig kognitiv funksjon i AD og resultatene er mindre konsistente.

Funnene på A-reduksjon er tvetydige siden ingen signifikante endringer i A- eller tau-nivåene i plasma eller CSF ble funnet mellom curcumin og placebo [68,69]. På den annen side støtter nevroavbildning at curcumin reduserer A-avleiringer i hjernen på 2-(1-{6-[(2-[F18]fluoretyl)(metyl)amino] -2-naftyl}etyliden) malononitrile positronemisjonstomografi (FDDNP-PET) hos ikke-demente pasienter [70]. Disse inkonsekvensene kan være relatert til forskjeller i metodikk og den inkluderte populasjonen [71].

Dessuten viser curcumin lav biotilgjengelighet og dets effekter på antioksidantveier og neurogenese trenger sannsynligvis mer tid for å indusere en betydelig forbedring i kognitiv kapasitet og A-reduksjon. De milde effektene som er beskrevet tidligere kan dermed også skyldes den relativt korte behandlingsvarigheten. Ytterligere studier er nødvendig for å forbedre curcumins biotilgjengelighet og for å bedre utforske curcumins effekt på A og NFT, for å forstå om curcumin kan være en ny potensiell bidragsyter i forebygging og behandling av AD.

Mekanismen for Cisanche anti-Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom

Cistanche er en tradisjonell kinesisk urtemedisin som har blitt brukt i århundrer for å behandle en rekke tilstander, inkludert Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom. Virkningsmekanismen til Cistanche i disse sykdommene er ikke fullstendig forstått, men det er flere mulige måter det kan være fordelaktig på.

En av de viktigste måtene Cistanche kan hjelpe med Alzheimers sykdom på, er ved å redusere produksjonen av beta-amyloidplakk i hjernen. Disse plakkene antas å være en viktig bidragsyter til utviklingen av Alzheimers sykdom, og å redusere produksjonen av dem kan bidra til å bremse eller forhindre utviklingen av sykdommen.

Cistanche kan også ha nevrobeskyttende effekter, og hjelper til med å beskytte hjerneceller mot skade og degenerasjon. Dette kan være spesielt nyttig ved Parkinsons sykdom, som er preget av degenerering av dopaminproduserende nevroner i hjernen.

I tillegg kan Cistanche ha anti-inflammatoriske effekter, noe som kan bidra til å redusere betennelse i hjernen og forbedre kognitiv funksjon. Betennelse antas å spille en rolle i utviklingen av Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Fortsettelse følger...

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,† , Maria Antonietta Panaro 3,† , Melania Ruggiero 3 , Teresa Trotta 4 , Vincenzo Monda 4,5 , Ilaria Pizzolorusso 6 , Dario Domenico Lofrumento 7 ,* Chiara 4 ,* Chiara . 4

1 Institutt for biomedisinske vitenskaper, College of Medicine, King Faisal University, Al-Ahsa 31982, Saudi-Arabia; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Institutt for nevrovitenskap, psykologi, narkotikaforskning og barnehelse, Universitetet i Firenze, 50134 Firenze, Italia; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Bioteknologi og biofarmasøytikk, Institutt for biovitenskap, Universitetet i Bari, 70125 Bari, Italia; mariaantonietta.panaro@uniba.it (KART); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 Institutt for klinisk og eksperimentell medisin, University of Foggia, 71121 Foggia, Italia; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5 Enhet for kosthold og idrettsmedisin, seksjon for menneskelig fysiologi, Institutt for eksperimentell medisin, Luigi Vanvitelli University of Campania, 81100 Napoli, Italia

6 Barne- og ungdomsnevropsykiatrisk enhet, Institutt for psykisk helse, ASL Foggia, 71121 Foggia, Italia; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Institutt for biologiske og miljøvitenskapelige vitenskaper og teknologier, seksjon for menneskelig anatomi, Universitetet i Salento, 73100 Lecce, Italia; dario.lofrumento@unisalento.it