Mikrogliale adenosinreseptorer: Fra prekondisjonering til modulering av M1/M2-balansen i aktiverte celler, del 1

Abstrakt:

Nevronal overlevelse avhenger av glia, det vil si på astroglial og mikroglial støtte.Neuroner dør og mikroglia aktiveres ikke bare ved nevrodegenerative sykdommer, men også i fysiologisk aldring.

Gliaceller er en viktig støttecelle i hjernen og har i mange år vært antatt å kun støtte og opprettholde nevronfunksjonen. Forskning de siste årene har imidlertid vist at gliaceller spiller en svært viktig rolle i hjernen og er nært knyttet til en rekke nevrologiske funksjoner, inkludert deres innvirkning på hukommelsen.

Gliaceller kan produsere en rekke nevrotransmittere og nevrotrofe stoffer som direkte eller indirekte kan påvirke nevronaktivitet og nettverksforbindelser. Nyere forskning viser at gliaceller også spiller en svært viktig rolle i langtidsminnedannelse og lagring.

En fersk studie viser at gliaceller kan frigjøre en nevrotransmitter kalt D-serin, som kan binde seg til glutamatreseptorer for å fremme forbindelser og informasjonsoverføring mellom nevroner. I tillegg kan gliaceller modulere synaptisk plastisitet, produsere langsiktige endringer i lærings- og minneprosesser og danne langsiktige lagringsspor i hjernen.

I tillegg kan gliaceller også opprettholde renheten og stabiliteten i nervemiljøet ved å fjerne metabolsk avfall og giftige stoffer produsert av nevroner i hjernen. Dette bidrar også til god utvikling og normal drift av hjernens nevrologiske funksjoner.

Derfor er gliaceller nært knyttet til hukommelsen, og de kan påvirke hjernens minnefunksjon gjennom flere veier. Selv om gliaceller har blitt ignorert i tidligere forskning i mange år, har folk nå gradvis innsett deres betydning, noe som er av stor betydning for en dybdeforståelse av hjernefunksjon og sykdomsbehandling.

Derfor bør vi aktivt ta hensyn til rollen og innflytelsen til gliaceller i hjernen, respektere resultatene av vitenskapelig forskning, og ta tak i ny vitenskapelig og teknologisk utvikling og behandlingsmetoder, slik at den menneskelige hjernen kan fungere på en mer perfekt og sunn stat. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk vet 10 måter å forbedre hukommelsen

Aktiverte mikroglia, som en gang ble ansett som skadelige, uttrykker to hovedfenotyper: den pro-inflammatoriske eller M1, og den nevrobeskyttende eller M2. Når nevroinflammasjon, dvs. mikroglialaktivering oppstår, er det viktig å oppnå en god M1/M2-balanse, dvs. på et tidspunkt må M1-mikrogliam være skjev inn i M2-celler for å hindre kronisk betennelse og gi nevronal overlevelse.

Gproteinkoblede reseptorer generelt og adenosinreseptorer spesielt er potensielle mål for å øke antall M2-celler. Denne artikkelen beskriver mekanismene som ligger til grunn for mikroglial aktivering og analyserer om disse cellene utsatt for en første skadelig hendelse kan være klare til å bli prekondisjonert for bedre å reagere på eksponering for mer skadelige hendelser. Adenosinreseptorer er relevante på grunn av deres deltakelse i prekondisjonering.

De kan også overuttrykkes i aktiverte mikrogliaceller. Potensialet til adenosinreseptorer og komplekser dannet av adenosinreseptorer og cannabinoider som terapeutiske mål for å gi mikroglia-mediert nevrobeskyttelse er her diskutert.
Nøkkelord: nevrodegenerasjon; aldring; Parkinsons sykdom; Alzheimers sykdom; nevrobeskyttelse;nevronal overlevelse; cannabinoider; reseptorheteromerer.

1. Introduksjon

Gliaceller er nøkkelspillere i funksjonaliteten til sentralnervesystemet (CNS). Astrocytter er mer opptatt av å tilfredsstille energi- og strukturelle behov til nevroner, mens mikroglia har en overvåkingsfunksjon som hovedsakelig består i å bevare nevroner fra skadelige hendelser, men også i å eliminere celleavfall gjennom fagocytose. Astrocytter utgjør et cellulært mål for nevrobeskyttelse [1,2], men fokuset i denne gjennomgangen er mikroglia. Mikroglia regnes som immunceller som ligger i sentralnervesystemet (CNS).

Mikroglial aktivering forekommer i utviklingen av nervesystemet, i den friske hjernen, og en lang rekke forhold, fra cerebral hypoksi/iskemi til områder med nevronaldød ved nevrodegenerative sykdommer. Eksperimenter i humane post-mortem prøver viser markører for mikroglial aktivering i en sunn hjerne, det vil si hos individer som mangler kliniske nevrologiske symptomer. [3–5].

Ved iskemisk slag kompletteres funksjonen til den aktiverte mikroglia av aktiverte makrofager som infiltrerer fra blodet. Når det gjelder blant annet epilepsi eller nevrodegenerative sykdommer, spiller ikke makrofager noen vesentlig rolle bortsett fra i tilfeller av nedsatt funksjon av blod-hjerne-barrieren. I alle disse tilfellene anses aktivering av mikroglia/makrofagene som nevroinflammasjon. Noen forfattere foretrekker å snakke om mikroglial aktivering og til slutt pseudoinflammasjon [6], fordi aktiveringen av mikroglia ikke nødvendigvis er forbundet med noen patologi; for eksempel regnes ikke den utviklende hjernen som betent.

Det bør bemerkes at det er bevis for mikroglial aktivering som en konsekvens av livsstilsstress [7]. En av de første artikler om iskemi og mikroglia beskrev, i hippocampus, hvordan aktiverte mikroglia fagocyterer degenererende nevroner og uttrykker antigener av majorhistokompatibiliteten MHC-II-komplekset [8].

Mens en akutt traumatisk hendelse eller hjerneslag sannsynligvis vil forårsake aktivering av mikroglia, har aktiverte mikroglia blitt funnet i hjernen eller pasienter som lider av nevrodegenerative sykdommer [9], blant annet fra Parkinsons sykdom (PD) [10,11], Alzheimers sykdom (AD) [12–14], og Huntingtons sykdom [15,16]. Å adressere den nøyaktige rollen til mikroglia i disse sykdommene er en utfordring som har økt bevisstheten om potensialet til disse cellene fordi de kan presentere to hovedfenotyper, kjent som M1 og M2, den første er pro-inflammatorisk og den andre nevrobeskyttende [2].

Gullstandarden på feltet ville være å finne en måte å konvertere M1 mikroglia til M2 med det endelige målet å bremse utviklingen av nevrodegenerative sykdommer [17]. Mikroglialaktivering ble først vurdert ved fagocytisk kapasitet, immunkjemiske studier og ved å bestemme frigjøringen av pro-inflammatoriske cytokiner. I løpet av de siste to tiårene har nye verktøy blitt innlemmet for å karakterisere den mikrogliale fenotypen (M1, M2 og intermediære fenotyper) på molekylært nivå. Disse nye verktøyene tar hovedsakelig hensyn til uttrykket av proteiner hvis tilstedeværelse er rikelig i en fenotype og knapp i den andre (se [18]).

For tiden er de kjent som M1- eller M2-markører, og et betydelig antall av dem har blitt identifisert med kommersielle ad hoc-antistoffer som allerede er tilgjengelige for å oppdage uttrykk selv i naturlige kilder (som hjerneskiver).

Det har oppstått kontroverser knyttet til polariseringen av aktiverte mikroglia, som til og med har ført til å benekte eksistensen av M1- og M2-celler. [19]. Det har blitt antydet at fenotypen til aktiverte makrofager og mikroglia utgjøres av et repertoar av celler med overlappende funksjoner og markører [20]. Imidlertid har M1/M2-nomenklaturen vært og er i dag grunnleggende i både makrofag- og mikroglia-forskningsfeltene. Det bør bemerkes at M2-makrofager eller mikroglia kan deles videre inn i 2a, 2b, 2c og 2d (se [21–26] for gjennomgang).

Som et eksempel viser en fersk rapport at transplantasjon av M2-skjeve mikroglia, produsert ved interleukin-4-behandling, førte til markert utvinning av motorisk funksjon i en modell av ryggmargsskade (SCI). Forfatterne konkluderte: "Våre resultater indikerte at M2-mikroglia oppnådd ved IL-4-stimulering kan være en lovende kandidat for celletransplantasjonsterapi for SCI" [27].

G-proteinkoblede reseptorer (GPCRs) modulerer aktiveringshendelser i mikroglia. I denne gjennomgangen har vi valgt en underfamilie av GPCR-er, nemlig adenosinreseptorer (AR-er) fordi de er relevante aktører i mikroglialfunksjon og fordi det er medisiner rettet mot AR-er som nylig har blitt godkjent for behandling av nevrodegenerative sykdommer (se nedenfor).

2. Purinergiske P1- og P2-reseptorer

Purinerge nerver ble oppdaget av avdøde prof. Geoffrey Burnstock, en virkelig inspirerende vitenskapsmann [28–30]. Purin-nukleotidet, ATP, kan frigjøres av forskjellige celler i nervesystemet (se [31]); Imidlertid kan det i noen nevroner lagres i vesikler og frigjøres ved en stimulus (se historisk perspektiv i [32]).

Bortsett fra sin handling som en nevrotransmitter, utøver ATP frigjort til det ekstracellulære mediet en rekke handlinger i hvert system i menneskekroppen. Disse handlingene formidles av de såkalte P2 purinergiske reseptorene, som er lokalisert på celleoverflaten til den reagerende cellen.

Det er to typer P2-reseptorer, de som er ligand-gatede ionekanaler som er dannet av homotrimerer eller heterotrimerer av syv forskjellige underenheter oppdaget så langt (P2X1 til P2X7) [33] og GPCR, kjent som P2Y, med åtte medlemmer [34]. Praktisk talt enhver celle i menneskekroppen, for eksempel i nyrene [35] eller i lungen [36], har en eller flere av disse reseptorene.

Denne artikkelen fokuserer ikke på P2, men på P1 (eller adenosin) reseptorer, som er de som gjenkjenner nukleosidderivatet, adenosin, produsert etter ekstracellulær nedbrytning av ATP. Alladenosinreseptorer uttrykkes i den menneskelige hjernen, men på forskjellige nivåer avhengig av den spesifikke regionen (tabell 1). Interessant nok er uttrykket av mRNA-transkripter for alle typer adenosinreseptorer forhøyet i basalgangliene.

Ekstracellulært ATP brytes ned av ektonukleotidaser for å produsere AMP som er substratet til ekto-50nukleotidase (CD73) hvis reaksjonsprodukt er adenosin (ekstracellulært). Intracellulært adenosin deltar i mange metabolske prosesser. Faktisk kan adenosin frigjøres fra celler til det ekstracellulære miljøet og, gjensidig, tas opp for, til slutt, å resyntetisere ATP via anabole ruter.

Det er også mulighet for å konvertere ekstracellularadenosin til ekstracellulært inosin ved bruk av ekto-adenosin-deaminase [37–42]. På den ene siden virker adenosin på P1-reseptorer lokalisert i nevroner, men frigjøres ikke gjennom synaptiske vesikler; derfor regnes det ikke som en nevrotransmitter, men en nevromodulator. På den annen side uttrykkes P1-reseptorer i praktisk talt alle celler i menneskekroppen, inkludert mikroglia.

P1- eller adenosinreseptorer tilhører superfamilien av G-proteinkoblede reseptorer (GPCR). Fire er så langt oppdaget: A1, A2A, A2B og A3. A1 og A3 kobles til Gi, og inaktiverer dermed adenylatsyklasen og reduserer intracellulære cAMP-nivåer. A2A og A2B kobles til Gs, og aktiverer dermed adenylatsyklasen og øker intracellulære cAMP-nivåer.

Derfor regulerer aktivering av adenosinreseptor (AR) proteinkinase A-aktivitet (PKA). Dessuten kan PKC aktiveres via A2B-reseptormediert intracellulær kalsiummobilisering [43–45], og andre veier kan også bli påvirket, f.eks. den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK)-veien. Til slutt blir ioneflukser differensielt påvirket av adenosin som virker på ARs [46].

Det skal bemerkes at GPCR-er kan samhandle som fører til heteromerer hvis funksjon er forskjellig fra den til de interagerende reseptorene [47]. Det er flere eksempler på heteromerer dannet av AR-er; de kan samhandle med hverandre, for eksempel for å danne A1-A2A- og [48–51] A2A-A2B-komplekser [52,53], eller med andre medlemmer av GPCR-superfamilien, for eksempel for å danne A2A-CB1 eller A2A-CB2-komplekser [54–56].

Det er solide bevis for relevansen av AR-holdige heteromerer for modulering av mikroglialaktivering og som terapeutiske mål for å bekjempe nevrodegenerative sykdommer [57].

Mitokondrie-homeostase i nevroner fremstår som en nøkkelfaktor for å forhindre nevrodegenerasjon [58]. Til tross for at GPCR-er antas å virke som respons på ekstracellulære stimuli, kan de også finnes i mitokondrier [59–61], hvor de kan delta i kontrollen av oksidativ belastning og mitokondriell ytelse.

Fremtiden vil vise om GPCRsin neuronale og/eller gliale mitokondrier kan være terapeutiske mål for å bekjempe nevrodegenerative sykdommer. Interessant nok er risikoen for nevrodegenerative sykdommer redusert etter inntak av naturlige adenosinreseptorantagonister, nemlig teofyllin (te) og koffein (kaffe og coladrikker) [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com