Mikrogliale adenosinreseptorer: Fra prekondisjonering til modulering av M1/M2-balansen i aktiverte celler del 2

3. Potensialet til adenosinreseptorer (AR) som terapeutiske mål

Etter flere ulemper i kampen om å skaffe nye medisiner som virker på ARs, er det bevis på utmerkede utsikter for godkjenning av human bruk av ligander av disse reseptorene. I mange år var adenosin i seg selv det eneste stoffet rettet mot ARs som ble godkjent for menneskelig bruk .

De siste årene, med kontinuerlig fremgang og anvendelse av teknologi, har flere og flere studier vist en nær sammenheng mellom AR-teknologi og minne. Gjennom samspillet mellom den virtuelle og den virkelige verden kan AR-teknologi stimulere folks sanser, gi intuitiv og levende informasjon og forbedre folks kunnskap og forståelse. Samtidig kan AR-teknologi gi personlig tilpassede lærings- og treningsopplevelser, og gi nye muligheter til folks intellektuelle og pedagogiske utvikling.

Mange studier og praksis har bekreftet sammenhengen mellom AR-teknologi og minne. For eksempel innen medisin og psykologi har forskere brukt AR-teknologi til å utvikle mange intervensjonsprogrammer for hukommelsessvikt og kognitiv svikt. Disse løsningene er basert på teoriene om moderne nevrovitenskap og kognitiv psykologi, kombinert med fordelene med AR-teknologi, for å forbedre folks hukommelse og læringsevner gjennom en rekke metoder og midler, for eksempel virtuell trening, simulerte virkelige miljøer, forbedrede representasjoner, etc. .

I tillegg kan AR-teknologi også brukes innen utdanning og opplæring for å gi studenter og fagfolk en omfattende og personlig læringsopplevelse. Ved å bruke AR-teknologi kan elevene samhandle med objekter eller scener i et virtuelt miljø, kartlegge kunnskapen de har lært inn i spesifikke scener, og få en dypere forståelse og hukommelse. Når det gjelder yrkesopplæring, kan AR-teknologi gi fagfolk en mer intuitiv og praktisk treningsopplevelse, og hjelpe dem å mestre og bruke de nødvendige ferdighetene og kunnskapene raskere.

For å oppsummere har forholdet mellom AR-teknologi og minne brede applikasjonsmuligheter og potensiale. AR-teknologi gir folk en bedre lærings- og treningsopplevelse og gir mer moro og nyskapende tenkning. Jeg tror at i den fremtidige utviklingen vil AR-teknologi fortsette å utvide og forbedre, og gi flere fordeler og resultater til folks utdanning, helse og liv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola har antioksidant-, anti-inflammatoriske og antialdringseffekter, som kan bidra til å redusere oksidasjon og inflammatoriske reaksjoner i hjernen, og dermed beskytte helsen til nervesystemet. I tillegg kan Cistanche deserticola også fremme vekst og reparasjon av nerveceller, og dermed forbedre tilkoblingen og funksjonen til nevrale nettverk. Disse effektene kan bidra til å forbedre hukommelse, læring og tenkehastighet, og kan også forhindre utvikling av kognitiv dysfunksjon og nevrodegenerative sykdommer.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Til tross for den tidlige oppdagelsen av virkningene til adenosin i det kardiovaskulære systemet [78], er det, så vidt vi vet, ingen AR-relaterte legemidler i linjen for å bekjempe kardiovaskulær sykdom.

Adenosin har imidlertid reddet liv på legevakten da det konverterer paroksysmal takykardi til sinusrytme. Hovedgrunnlaget for å foreslå dette inngrepet, kun utført ved sykehus, var arbeidet utført i andre halvdel av femtitallet av ulike laboratorier. Dataene fra Bernes laboratorium tillot patentering av bruken av nukleosidet for å bekjempe takykardi [79–81].

Det er spennende hvorfor det ikke finnes nye medisiner rettet mot adenosinreseptorer som er i stand til å bekjempe hjertesykdommer, spesielt etter å ha funnet ut at adenosin A2A reseptor (A2AR) antagonister, som er trygge, er effektive og reverterer unormal kalsiumhåndtering i celler fra pasienter med atrieflimmer [82–84 ], sykdom som mangler effektiv medisin. Generelt er AR-antagonister trygge.

De mest konsumerte (verdensomspennende) psykoaktive stoffene er AR-antagonister. Vi refererer til naturlige metylxantiner, for eksempel koffein i kaffe, teofyllin i te og teobromin i kakao. Disse metylxantinene anses som generelt trygge [76,85–87]. De er godkjent for menneskelig bruk; de finnes i en rekke reseptfrie medisiner og noen behandlinger for luftveissykdommer.

I tillegg reduserer inntak av metylxantiner risikoen for å lide av nevrodegenerative sykdommer, hvis hovedrisikofaktor er alder [67,71,72,76,86,88,89]. A2AR-antagonister har blitt utviklet parallelt i forskjellige farmasøytiske midler. selskaper.

De ble designet for å gå inn i hjernen og være effektive for Parkinsons sykdom (PD), en nevrodegenerativ sykdom som involverer degenerering av dopaminproduserende nevroner i substantia nigra. På grunn av den motsatte dopamin-adenosin-funksjonaliteten i striatum, ble det antatt at virkningen av dopamin hos PD-pasienter kunne forsterkes hvis A2AR ble blokkert [90–96].

Videre antydet eksperimenter i dyremodeller at blokkering av A2AR gir nevrobeskyttelse, og dermed øker muligheten for at AR-antagonister forsinker progresjonen av denne nevrodegenerative sykdommen [74,75,97–107].

Svært selektive A2AR-antagonister ble utviklet og for noen år siden ble det første i klassen godkjent for koadjuvant terapi ved PD. Det var KW-6002, også kjent som istradefylline(PD) [108,109] som først ble godkjent i Japan (NouriastTM) og år senere, i USA(NourianzTM).

Slike avgjørelser fra reguleringsorganer i to forskjellige og befolkede land baner vei for godkjenning av AR-ligander for en rekke sykdommer. Selv i kreft er det stort håp fordi AR-antagonister forbedrer effekten av immunterapier [110–114].

4. Neuron vs Glia i Neurodegenerasjon

Et grunnleggende spørsmål å ta opp innen nevrobeskyttelse er om man skal målrette nevroner eller glia. Etter vår mening har nevroner vært i sentrum av scenen for å utforske og teste nevrobeskyttende intervensjoner for å bremse utviklingen av nevrodegenerative sykdommer. Direkte virkning på nevroner utfordres imidlertid av de dårlige overlevelsesutsiktene til nevroner som har problemer og vil før eller senere. , dø.

Blokkering av en antatt dødsmekanisme i nevroner er kanskje ikke effektiv for eldre eller dysfunksjonelle nevroner [115]. Celleterapi kan overvinne slike problemer som nevrobeskyttelse som består av å øke antallet celler uten nødvendigvis å påvirke skjebnen til eksisterende nevroner.

Tvert imot er det tvilsomt at genterapi med virale vektorer, rettet mot å infisere lidende nevroner, kan forhindre nevrodegenerasjon: det kan bidra til å redusere symptomene, men det er ingen grunn til å tro at genterapi kan øke levetiden til et infisert nevron. Nevroner krever glia for å overleve og opprettholde riktig funksjonalitet. Gliaceller bidrar til å akselerere celledød, men de er effektive for å forhindre eller forsinke nevronaldød [115].

Det er velkjent at astroglia utveksler regulatoriske molekyler med nevroner som også gir molekyler som er nødvendige for energiproduksjon. Nevron-mikroglia-interaksjon er mindre tydelig under homeostatiske forhold. Imidlertid spiller disse interaksjonene en viktig rolle i cerebral hypoksi/iskemi og nevrologiske sykdommer assosiert med betennelse.

I tillegg er funksjonaliteten til mikroglia essensiell i fysiologisk nevronal død, som forekommer både i utviklingen av nervesystemet og senere i menneskelivet. Nevron-mikroglia-interaksjoner har to sider, en relatert til fjerning av nevronale komponenter etter død og den andre rettet mot både å starte og stoppe betennelse.
Oppsummert virker glia et bedre mål enn nevroner for å gi nevrobeskyttelse. I tråd med tittelen på spesialutgaven som denne artikkelen er inkludert i, vil vi ta for oss potensialet til mikroglia for å beskytte nevroner og/eller gi nevrobeskyttelse gjennom riktig manipulering av den fenotypiske M1/M2-balansen (se nedenfor).

5. Microglia

Microglia regnes som en del av immunsystemet lokalisert i CNS. Deres rolle ligner på blodmakrofager, som er preget av to funksjoner, fagocytisk og inflammatorisk. Mikroglialceller ble identifisert av Pio del Rio Hortega, en samtidig av Santiago Ramón y Cajal [116–118]. Aktivering av mikroglia ble i flere år ansett som skadelig; aktiverte celler ble beskrevet som reaktive mikroglia (se [119] for gjennomgang).

Det er nå kjent at disse cellene er viktige for nevrobeskyttelse, og det er grunnen til at det er forskjellige fenotyper som følge av mikroglial aktivering [11]. Makrofager er nøkkelen i kampen mot en rekke infeksjoner av parasittisk, sopp, bakteriell og viral opprinnelse.

Fra hviletilstand gjennomgår de aktivering for å vise en M1, eller proinflammatorisk fenotype, eller følger en alternativ aktiveringsrute som fører til den såkalte M2-fenotypen, som deltar i oppløsningen av betennelse og opprydding.

Egenskapene til de to populasjonene i sammenheng med bakteriell infeksjon ble kortfattet beskrevet i [120]: "Basert på begrenset antall markører, kan aktiverte makrofager klassifiseres som klassisk aktiverte (M1) makrofager som støtter mikrobicid aktivitet eller aktiverte (M2) makrofager som er ikke kompetente til å eliminere patogener".

Ontogenese og anatomiske studier førte til at i) gjenkjente mikroglia som residente celler i CNS, ii) å erkjenne at disse residente cellene kan aktiveres, og iii) større lesjoner kan føre til inngang og aktivering av makrofager fra blod [121,122]. Under homeostatiske forhold, mikroglia er i ro (M0). Enhver skadelig tilstand resulterer i celleaktivering som, analogt med makrofager, kan føre til forskjellige mikroglialfenotyper. Som gjennomgått andre steder, er de viktigste aktiveringsfenotypene M1 og M2, selv om M2, avhengig av den spesifikke funksjonen og markørene som uttrykkes, kan deles inn i 2a, 2b, 2c og 2d [18]. GPCR er involvert i regulering av mikroglial polarisering.

Viktige ledetråder relatert til mikroglial polarisering kommer fra detaljerte studier på hvordan nevropeptider hemmer klassisk mikroglial aktivering, noe som tyder på at de kan indusere M2 polarisering. Virkningen til det vasoaktive tarmpeptidet (VIP) på å redusere mikroglial produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner skyldes aktivering av det vasoaktive tarmpeptidet. reseptorer 1 og 2 (VPAC1 og VPAC2) [123,124]. Nevrobeskyttelse av VIP som virker på mikrogliale reseptorer kan skyldes IL-4 produksjon og beskyttelse av hippocampale nevrale stamceller/progenitorceller [125].

Baner involvert ved GPCR-aktivering kan regulere mikroglial aktivering og polarisering. Gs-kobling og PKA-veiaktivering påvirker NFKB-transkripsjonsaktivitet og hemmer dermed kjemokin-genekspresjon. Ekspresjon av komplekser dannet av CREB-bindende protein (CBP) og NFKB kan reguleres via GPCR (Delgado, 2002). Følgelig modulerer GPCR via Gs/Gi, dvs. via modifikasjon av cAMP-nivåer, mikroglialaktivering ved å balansere virkningen av disse transkripsjonsfaktorene ( Figur 1) [126,127].

Nevropeptider som virker via Gs/cAMP/PKA hemmer MAPK4, påvirker JNK-banen og sammensetningen av cJun/cFos- og cJunB-komplekser, og reduserer dermed uttrykket av IFN-gamma, CD40, CXCL10 og iNOS [126,128]. Imidlertid medierer ikke alle Gs-koblede reseptorer i mikroglia nevrobeskyttelse, adenosin A2A-reseptoraktivering øker uttrykket av nitrogenoksid i mikroglia [129] mens cannabinoidreseptorer medierer nevrobeskyttelse til tross for at de er koblet til Gi.

Dette betyr at forskjellige veier påvirker den endelige produksjonen når det gjelder produksjon av pro-inflammatoriske eller anti-inflammatoriske mediatorer (figur 2A). Det ville være veldig interessant å studere tidsforløpsvariasjonene i aktiveringsprogrammet for forskjellige veier. I samsvar med forskjeller i proteinuttrykk/funksjonalitet i mikroglia gjennom betennelse, er det GPCR-er uttrykt ved lave nivåer i hvilende mikroglia, men overuttrykt ved aktivering.

A2A-reseptorer er ett eksempel, de uttrykkes knapt i hvilende mikroglia, men er markant oppregulert i omkringliggende mikrogliale plakk funnet hos AD-pasienter [130]. Interessant nok er adenosin A1-reseptoren også oppregulert i nevrodegenerative strukturer i AD og dens aktivering modulerer både fosforylering og translokasjon av tau og prosessering av amyloid-forløperproteinet [130].

Det er en slags kontrovers rundt begrepet "nevroinflammasjon" fordi det er tvilsomt at CNS blir betent. Dessuten anses ikke funksjonen til aktivert mikroglia i CNS-utvikling å resultere i nevroinflammasjon.

Derfor foreslås det at nevroinflammasjon bør erstattes med mikroglial aktivering eller CNSpseudoinflammasjon 6]. Microglia blir aktivert i fysiologisk/sunn CNS-utvikling. Hvis nevronal død forekommer (i) av og til gjennom hele menneskets liv og (ii) progressivt hos friske aldrende individer, vil mikroglia sannsynligvis bli aktivert.

Ulike patologiske tilstander, inkludert nevrodegenerative sykdommer, blir mikroglia aktivert. Når bør mikroglial aktivering betraktes som betennelse? Hva om en eller annen type mikroglial aktivering er nødvendig for nevronal overlevelse i både helse og sykdom? Dessuten krever nevronal død fjerning av dette rusk ved den fagocytiske aktiviteten til aktiverte mikroglia.

Utvilsomt kan overproduksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner når det er en ubalanse i M1/M2-forholdet føre til ytterligere nevronal død. Oppsummert er mikroglial aktivering en fysiologisk mekanisme som kan bli farlig og potensere viss nevropatologi hvis skjevheten mot M2-fenotypen ikke oppstår i riktig periode.

Selv om uttrykket av AR-er avhenger av tilstanden til mikroglia (hvilende eller aktivert) og den spesifikke fenotypen, har alle AR-er, bortsett fra A2B, blitt rapportert å bli uttrykt i hvilende celler. [131,132]. Uttrykket kan variere avhengig av mikroglial plassering i hjernen. A2B-reseptoren kommer sannsynligvis til uttrykk i M1 og/eller M2 skjeve celler.

A2BR er tilstede i primære mikroglia fra rotteforhjernen, og aktiveringen (interesterende celler) aktiverer p38 MAPK-banen for å indusere frigjøring av interleukin(IL)-6 [133]. Etter en eksitotoksisk fornærmelse i cortex eller striatum, motvirker A2AR-antagonister differensielt modulere astrogliose og mikroglia-aktivering. I mikroglia aktivert ved quisqualicacid-indusert eksitotoksisitet, hemmer A2AR-antagonister ekspresjonen av cyklooksygenase-2(COX-2) ​​[134].

På den annen side aktiverer eksitotoksisitet av glutamat glutamat NMethyl-D-Aspartate (NMDA) reseptorer uttrykt i mikroglia og fører til frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner [135]. En ond sirkel som opprettholder M1 mikroglia og nevronalcelledød kan etableres med mindre noen fysiologisk virkning gjenopprettes til homeostase eller farmakologisk intervensjon.

For eksempel fører målretting mot adenosinreseptorer til M2-skjevning. NMDA-reseptorfunksjonen i mikroglia økes ved direkte interaksjoner med A2AR, noe som øker muligheten for at A2AR-antagonister kan være nevrobeskyttende ved å redusere den eksitotoksiske belastningen assosiert med nevrodegenerative sykdommer [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com