Mikroglial omsetning i aldring-relatert nevrodegenerasjon: Terapeutisk vei for å gripe inn i sykdomsprogresjon del 2

Mikroglia og nevrodegenerative sykdommer: funksjonelle forhold

Alzheimers sykdom

Alzheimers sykdom (AD) er den mest utbredte nevrodegenerative lidelsen, som har det karakteristiske trekk ved å danne A-holdige plakk og nevrofibrillære floker (NFT) som inneholder intracellulære hyperfosforylerte tau-proteiner og som fører til nevronalt tap [61] (Figur 1 og 3). Mikroglia spiller en kritisk rolle i progresjonen og overdrivelsen av AD, det vil si at akkumuleringen av A utløser mikroglia for å fremme tau-hyperfosforylering som til slutt danner NFT-er, noe som fører til kognitiv svekkelse. Mikroglia akkumuleres rundt senile plakk i AD hjerneparenkym to til fem ganger mer enn i normalt fungerende hjerner [62].

Microglia har både direkte og indirekte relasjoner til AD. Bevis fra genomomfattende assosiasjonsstudier (GAWS) har vist at en variant av Trem2-mutasjoner øker risikoen med 3–4,5 ganger for å utvikle sent-debut AD [63], som er like høy som assosiasjonen funnet med ApoE-ε4 i AD [64]. Mutasjoner i andre mikrogliale gener, som CR1, HLA-DRB1, CD33, MS4A6A og BIN1, har også en moderat rolle i AD-progresjon [64]. Selv om ikke alle AD-pasienter har lignende mutante mikrogliale gen(er), fordi disse er kjerneregulatorgener for mikrogliale funksjoner, vil det å studere deres roller i AD-patogenesen påvirke alle AD-pasienter.

En nøkkelfaktor for AD-patogenesen er A-avsetning, som er en likevekt mellom A-produksjon og fjerning. Små endringer i denne produksjonen-clearance ratio resulterer i unormal akkumulering av A-peptid. Derfor har mikrogliale scavenger-reseptorer (SRer) en aktiv rolle i A-clearance [65] ved fagocytose og endocytose [66,67]. Microglia kan også bryte ned ekstracellulær A ved å bruke A-nedbrytende enzymer [34,65]. I tillegg viste mikroglia fra den A-deponerte musemodellen redusert ekspresjon av både A-fagocytiske reseptorer og A-nedbrytende enzymer [34]. Dette antyder en aktiv rolle av mikroglia i AD-patogenese og sent oppstått A-akkumulering.

Imidlertid kan mikroglia-A-interaksjoner føre til tap av synapser [68], økt produksjon av nevrotoksiske reaktive oksygen- og nitrogenarter (ROS og RNS), aktiverte NLRP3-inflammasomer og økt frigjøring av proinflammatoriske cytokiner inkludert TNF [33,69,70 ]. På denne måten interagerer A med mikrogliale mønstergjenkjenningsreseptorer (PRR), inkludert Toll-like reseptorer (TLR), SRer og komplementreseptor 3 (CR3) [24,71]. Dermed er mikroglialrollen i AD et tveegget sverd. For eksempel registrerer mikroglia A-peptider og fjerner disse skadelige midlene før plakk dannes, mens kronisk interaksjon av A med mikroglia reduserer denne sanseevnen, noe som resulterer i ytterligere amyloidavsetning. Denne reduksjonen av mikroglial-clearing-evnen er en del av A-indusert proinflammatorisk cytokinproduksjon, som også aktiverer NLRP3 og frigjør ASC, som binder A og fremmer ytterligere A-aggregering og spredning av amyloidpatologi [70]. Derfor, mens mikroglia i tidlig AD-progresjon har en fordelaktig rolle, vil deres funksjonsfeil være skadelig for cellene ettersom sykdommen sprer seg. Videre analyserte en studie transkriptomet til normale og A-befolkede mikroglia og definerte sykdomsassosierte mikroglia (DAM) [30,72]. Selv om forskjellen mellom DAM og mørk mikroglia ikke er klar, har begge en direkte assosiasjon med A-avsetning og viser høye uttrykk for CD11b og Trem2 [54]. Disse funnene indikerte en direkte sammenheng mellom mikroglial overgang fra homeostatisk til DAM under AD.

Klikk her for å fåFordelene med Cistanche

Parkinsons sykdom

Parkinsons sykdom (PD) er den nest mest utbredte nevrodegenerative sykdommen, preget av både motoriske og ikke-motoriske symptomer. Hendelser med PD-progresjon inkluderer feilfolding av proteinet -synuklein og sammenstilling til Lewy-legemer og Lewy-neuritter, noe som fører til tap av dopaminnevroner i substantia nigra-regionen i PD-hjernen [73]. Det har blitt tydelig fra PD-pasienters substantia nigra at HLA-DR-uttrykkende reaktive mikroglia er rikelig [74]. I tillegg aktiverer det oligomere -synukleinet mikroglia gjennom heterodimer TLR1/2 og øker proinflammatorisk cytokinfrigjøring [75]. Imidlertid kan den skadelige rollen til -synuklein realiseres gjennom den fagocytiske reseptoren Axl. For å støtte denne hypotesen ble en -synuclein mutant (SNCAA53T) musestudie utført, som avslørte et høyt nivå av Axl-reseptoruttrykk i ryggmargsanalyse [26], mens slettingen av Axl forsinket sykdomsutbruddet. Videre har genetiske undersøkelser av sporadisk og familiær PD identifisert leucinrik gjentatt kinase 2 (LRRK2) som det vanligste muterte genet i PD [76]. Videre viste LRRK-{17}}mangelfulle rotter ingen signifikant tap av dopaminerge nevroner og redusert myeloidcelleaktivering i substantia nigra; dette ble vist hos rotter injisert med rAAV2 -synukleinviruspartikler [77].

Selv om den eksakte mekanismen som kan relatere mikroglia til PD-patogenese ennå ikke er kjent, foreslås denne deltakelsen å være lik den i AD. Som med A-clearance internaliserer mikroglia og bryter ned -synuclein for å fjerne det. Dermed kan eventuelle anomalier i denne prosessen resultere i en aggregering av ekstracellulært -synuklein [78]. Disse funnene, selv om de fortsatt krever validering i dyremodeller av PD, antyder at både AD og PD deler lignende patogene veier. Dette øker muligheten for at målretting mot mikroglia også kan resultere i den tveeggete sverdmetaforen fra tidligere, avhengig av sykdomsprogresjon.

Cistanche ekstrakt

Amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en nevrodegenerativ sykdom som forårsaker karakteristiske trekk ved progressiv skade i motoriske nevroner i hjernebarken, hjernestammen og ryggmargen, som potensielt kan føre til lammelse og død. Selv om de fleste pasienter er rapportert å ha sporadisk ALS, har omtrent 10 prosent av ALS-pasienter mutasjoner i spesifikke gener, inkludert SOD1, C9orf72, TDP43 og FUS74 [8]. Positron-emisjonstomografi (PET)-skanning avslørte økt cerebral mikroglia-aktivering i ALS-hjerner [79], og ALS-hjerneobduksjoner viste at mikroglia er assosiert med uttrykk for proinflammatorisk cytokinfrigjøring [80].

Videre overuttrykker transgene mus G93A mutant SOD1 (mSOD1^G93A) utviklet ALS-lignende symptomer på progressivt tap av motorneuroner [81–83]. Ved tidlig begynnelse av sykdomsprogresjon påvirkes ikke mikrogliafunksjoner av mSOD1. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, forverrer mikroglia imidlertid nevronal skade ved å samhandle med motoriske nevroner. Ved ALS aktiveres mikroglia hovedsakelig gjennom feilfolding og akkumulering av mSOD1. I tillegg aktiverer også andre stressfaktorer og ROS-frigjørende mekanismer mikroglia og fremmer mikroglia-indusert proinflammatorisk cytokinfrigjøring. I en studie, begrenset mikroglial aktivering ved å hemme NF-KB-signalering reduserte tap av motorneuron betydelig og forlenget overlevelsen av mSOD1^G93A dyr [84].

Mikroglia endrer sin fenotype med sykdomsprogresjon, akselererer sykdomsdebut [85] og forverrer motorneurondød [86]. Ved tidlig oppstart viste imidlertid mikroglia nevrobeskyttende tendenser hos mSOD1-mus, som økte i den sene fasen av sykdommen [87]. Mikroglial aktivering og nevrotoksisitet i ALS er celleautonome prosesser og inkluderer ikke bare NF-KB-avhengig signalering [84], men involverer også delvis IL-1 [88]. Både intraneuronal og ekstracellulær feilfoldet mSOD1 registreres av mikroglia, og til slutt fremmer mikroglia superoksidproduksjon ved å deregulere NADPH-oksidase [89] og bli pro-inflammatorisk [90]. Derfor peker dette på sammenhengen mellom nevrodegenerative veier mellom ALS, AD og PD, fordi i alle tilfeller der mikroglia registrerer eksogene stimuli, reagerer de på fare i verten og endrer til slutt sin fenotype med sykdomsprogresjon [8].

Utvidelsen av gjentatt heksanukleotid i ikke-kodende områder av C9orf72-genet har vist patologiske trekk ved ALS hos mus, men har ikke vist atferdsavvik eller nevrodegenerasjon [91,92]. På den annen side forårsaker mangel på C9orf72 lysosomal akkumulering og øker den mikrogliale immunresponsen og proinflammatorisk aktivitet i verten [91]. Dessuten er C9orf72 nødvendig for å opprettholde myeloide cellers normale funksjon. Selv om disse funnene ser ut til å motsi hverandre, har mysteriet med C9orf72 i normal mikroglialfunksjon blitt avdekket, i det minste delvis. Endring av C9orf72 endrer også mikroglia-mediert feilfoldet proteinclearance ved å modulere fagosom-lysosommodning, noe som antyder at denne undergruppen kan ha en potensiell rolle i ALS. Derfor kan fremtidige funksjonsstudier med mikroglia fra C9orf72 ALS-pasienter avklare kompleksiteten.

Mus som uttrykte induserbar human TDP-43 (hTDP-43) viste progressivt tap av motorneuroner, men undertrykking av hTDP-43 tillot mikroglia å fjerne eksisterende hTDP-43 [93]. Interessant nok reduserte blokkering av mikrogliose i den tidlige gjenopprettingsfasen ved å bruke CSF1R og c-Kit-hemmere musenes evne til fullstendig å beholde motoriske funksjoner, noe som tyder på at mikroglia spiller en nevrobeskyttende rolle [93]. I motsetning til dette økte betinget sletting av TDP-43 i mikroglia deres fagocytiske funksjoner og økt synaptisk tap [94]. Derfor bør fremtidige studier undersøke koblingen mellom TDP-43, mikroglia og ALS-patogenese, noe som vil hjelpe ALS-pasienter med TDP{11}}-mutasjoner ved å minimere dysreguleringen av mikroglial fagocytisk funksjon. Denne artikkelen foreslår at målretting av mikroglia for intervenerende ALS bør målrettes mot flere mutasjoner som er assosiert med mikrogliale vertsforsvarsfunksjoner, inkludert mSOD1 (ROS-produksjon), C9orf72 (cytokiner) og C9orf72 og TDP43 (fagocytose). Derfor kan det hende at målretting av mikroglia tilfeldig i ALS for å forynge assosierte vertsforsvarsfunksjoner ikke er en nyttig terapeutisk strategi, men å skreddersy den til en spesifikk vei(er) kan potensielt påvirke den.

Cistanche piller

Multippel sklerose

Hos unge voksne er multippel sklerose (MS) den hyppigste nevroautoimmune lidelsen og er assosiert med alvorlig fysisk ikke-traumatisk funksjonshemming. Veldefinerte nevroinflammatoriske demyeliniserende lesjoner og nevronalt tap er karakteristiske kjennetegn ved MS. Pasienter med denne lidelsen begynner med å utvikle demyeliniserte plakk i både hvit og grå substans, og pågående sykdomsprogresjon fører til hjerneatrofi og nevrodegenerasjon. Fordi nevroinflammasjon har vært tydelig i alle stadier av MS, foreslås det at tilstedeværelse eller fravær av mikroglia spiller i det minste en rolle i den inflammatoriske CNS hos MS-pasienter [95,96]. Utfordringen er imidlertid det korrekte skillet mellom residente mikroglia og andre CNS-makrofager, sammen med infiltrerende monocyttavledede makrofager under progressiv MS fordi alle deler de samme overflatemarkørene og funksjonene.

Microglias rolle i MS er uklar; de kan være skadelige eller fordelaktige. Ved tidlig utbrudd av denne sykdommen fremmer mikroglia aksonal regenerering, fjerner myelinrester og frigjør nevrotrofiske faktorer, noe som indikerer deres beskyttende rolle i MS [97]. Imidlertid viste en studie av mus med eksperimentell autoimmun encefalitt (EAE), en dyre-MS-modell, økt frigjøring av proteaser, proinflammatoriske cytokiner, ROS og RNS fra mikroglia og rekruttering av reaktive T-lymfocytter. Deretter fører dette til nevrotoksisitet, mens sletting av den transformerende vekstfaktor (TGF)- -aktivert kinase 1 i mikroglia av EAE-musemodellen viste redusert CNS-inflammasjon. Samtidig ble aksonal og myelinskade redusert av den celleautonome hemmingen av NF-KB-, JNK- og ERK1/2-banene [21], noe som indikerer at mikroglia kan forverre vevsskade i EAE. Disse resultatene antydet at mikroglia deltar aktivt i ulike stadier av MS-progresjon, og deres rolle endres til slutt med utviklingen av sykdommen. Videre kan endring i mikroglialfunksjon være assosiert med spesifikke lesjoner i MS, inkludert endringer i avfallsavfall og den nevrobeskyttende responsen.

Huntingtons sykdom

Huntingtons sykdom (HD) er en autosomal dominant sykdom, med progressiv atrofi av striatum og cortex [98,99]. Immunhistokjemisk analyse av en menneskelig HD-hjerne viste reaktive mikroglia tilstede i cortex, neostriatum og globus pallidum [100,101]. Aktive mikroglia i striatum og cortex ble også funnet å være relatert til utbruddet av nevronalt tap [101]. I tillegg viste en mikroskopisk analyse av en HD-modell intranukleære inneslutninger inneholdende huntingtin (HTT) protein og nevrodegenerasjon av middels store spiny, encefalinholdige hemmende nevroner [99]. I denne tilstanden strekker mutasjon i HTT (mHTT)-proteinet trinukleotid-CAG og oversettes til polyglutamin i HTT-proteinsekvensering, noe som fører til HD [99].

Imidlertid uttrykker mikroglia HTT mRNA på et relativt høyt nivå [24], og tilstedeværelsen av proinflammatoriske mikroglia er korrelert med en høyere sannsynlighet for å utvikle HD innen fem år [102]. Derfor er alvorlighetsgraden av HS avhengig av proinflammatorisk mikroglial debut hos HS-pasienter [101,103]. Videre endrer progressiv HS mikrogliafunksjonen og den genomiske profilen. Økt mHTT-ekspresjon er knyttet til økninger i proinflammatoriske gener hos HS-pasienter og musemodellen [104], som fremmer myeloide avstamningsbestemmende faktorer PU.1 og CCAAT/enhancer-bindende protein (C/EBP)-, . Denne økningen i transkripsjonsfaktorer er korrelert med det høyere uttrykket av IL-6 og TNF, og denne endringen skjer utelukkende i mikroglia [104]. Fordi mikroglia har en rolle som medfødte defensive enheter i verten, økte mHTT mikroglia flere gener som registrerer miljøet deres, inkludert Tlr2, Cd14, Fcgr1, Clec4d, Adora3, Tlr9 og Tnfrsf1b [24,104], noe som tyder på en økning i kapasiteten til å registrere ekstracellulære stimuli. . Som svar oppregulerer systemet IL-6 og TNF mRNA [104], noe som tyder på at mikrogliale responser har en vertsforsvarsfunksjon mot mHTT-invasjon, og forverrer derved nevrodegenerasjon.

Cistanche kosttilskudd

Frontotemporal demens

Frontotemporal demens (FTD) er en progressiv nevronal atrofi preget av raskt nevronalt tap i frontale og temporale cortex [105]. Immunhistokjemisk analyse av FTD-pasienter har vist tilstedeværelsen av aggregert TDP-43 i de cytoplasmatiske inneslutningene [94]. Imidlertid har PET-avbildning av FTD-pasienter rapportert reaktive mikroglia korrelert med økt ekspresjon av proinflammatoriske cytokiner TNF og IL-1 i CSF [94]. Videre har nyere forskning dokumentert at mutasjoner i Grn-genet, kodet for glykoproteinet progranulin, fører til FTD. I tillegg uttrykkes progranulin hovedsakelig av nevroner og mikroglia i CNS [106]. Under patologiske tilstander oppregulerer mikroglia progranulin; Det antas imidlertid at progranulinmangel kan svekke autofagi og føre til FTD-progresjon [106]. Til støtte for dette viste progranulinsletting hos mus økt mikrogliose [107]. Basert på disse resultatene foreslo denne studien at mikroglia har en potensiell rolle i FTD, og ​​som i andre nevrodegenerative sykdommer, bør de evalueres ved genomisk studie i fremtiden.

Prion sykdom

Prionsykdommer inkluderer spongiforme encefalopatier og skyldes gradvis aggregering av prionproteinet PrPSc [7]. I denne venen kan PrPSc overføre seg selv til nye verter som et eksogent frø som kan forårsake feilfolding og aggregering av proteiner, samt forverre sykdommen i fravær av mikrobielle midler, virus eller betennelse. Denne funksjonen blir referert til som prionparadigmet og har vært tydelig i tilfeller av andre nevrodegenerative sykdommer, inkludert AD, PD, ALS og FTD [7,108]. Prionrelatert nevrodegenerasjon inkluderer økt nevronalt tap og proinflammatoriske mikroglia. Mikroglia og andre CNS-makrofager fagocyterer PrPSc omtrent 60 dager tidligere etter sensing av infeksjon [109], men uttømming av dem øker følsomheten for prioninfeksjon [110], noe som tyder på at mikroglia spiller en viktig rolle i å kontrollere prionsykdom. Den tveeggete sverdmetaforen gjelder her også for mikroglia fordi de produserer ROS som respons på PrP106-126-fragmentet og fremmer PrP-indusert nevrotoksisitet. Å undertrykke de superoksidproduserende enzymene ga beskyttende resultater fra PrP-indusert toksisitet hos mus, noe som ytterligere antyder at mikroglia medierer prionnevrodegenerasjon [111].

Selv om det er uklart om mikrogliale proinflammatoriske frigjøringer påvirker progresjon av prionsykdom, er det flere proinflammatoriske cytokiner – IL-1, IL-6, induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS), NF-KB, cyklofilin A, matrisemetalloproteinaser og NLRP3 inflammasomkomponenter - har blitt oppregulert i prionsykdom mikroglia [112,113]. Det har også blitt vist at prioninfeksjon påvirker mikroglial sensing og husholdningsevne gjennom forstyrrelse av Cx3cr1-fractalkine-banen [114]. Prionprotein PrPSc svekker mikroglial evne til å fagocytere avvikende proteiner, inkludert PrPSc og apoptotiske avfall eller celler. I tillegg fremmer denne svekkelsen produksjonen av den mikrogliale proinflammatoriske mediatoren, som dysregulerer vertsforsvaret [115]. Mikroglialfunksjon angående PrPSc er SR- og TLR-mediert på en Src-kinase-avhengig måte [116,117], noe som antyder at mikroglia i utgangspunktet kan engasjere seg i PrPSc-clearance, men deres konsekvente funksjonsfeil og aktivering i et annet eksempel svekker den vertsdefensive responsen. Normale mikrogliale funksjoner resulterer derfor i nevrotoksisk virkning og hjelper deretter til sykdomsprogresjon.

Så langt har to vanlige temaer for mikroglia-engasjement i forskjellige nevrodegenerative sykdommer dukket opp. Først utfører mikroglia sin vanlige vaktfunksjon etter å ha følt de avvikende eller feilfoldede proteinene som A, aggregert -synuklein, oksidert eller mutant SOD1 eller PrPSc (figur 1). Deretter prøver de å fjerne de giftige stimuli via SR-er og/eller andre PRR-er som deres vertsforsvarsfunksjon. Imidlertid reduserer vedvarende produksjon av avvikende proteiner mikrogliale vertsforsvars regulatoriske funksjoner og dysregulerer mikrogliale immunkontrollpunkter som holder mikroglia-indusert betennelse i kontroll, slik som Cx3cr1- eller progranulinveier. Dermed ledes normale mikroglia inn i en pro-inflammatorisk tilstand og en ytterligere respons i vertsforsvaret gjennom overdreven nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon. For det andre forårsaker noen nevrodegenerative sykdommer selv-autonome handlinger; mutasjoner i spesifikke gener, som Trem2, HTT og TDP43, og dysregulerer vertens evner til sansing, husholdning og forsvar. På denne måten initierer eller overdriver mikrogliale handlinger nevrotoksisitet og nevrodegenerasjon.

Cistanche Tubulosa

Konklusjoner

Mikroglialbiologi har fått betydelig oppmerksomhet de siste tiårene. Flere fremskritt har blitt introdusert, inkludert mikrogliale genekspresjonskontroller, levetidsanalyse i en enkelt celle i den nevrodegenerative sykdomsmodellen, veier som regulerer deres respons på nevronal skade, veier som sjekker mikrogliale inflammatoriske responser, og veier som fremmer skadelig stimuli-clearance. I tillegg har avansert forskning vist hvordan perifere påvirkninger fra tarmmikrobiomet kan endre slike skader. Imidlertid eksisterer det betydelige kunnskapshull som bremser prosessen med å finne terapi gjennom den mikroglialregulerte veien. En stor begrensning i denne prosessen er en pålitelig sykdomsmodell. Mer pålitelige cellulære in vitro sykdomsmodeller og tillegg av nye teknologier for in vivo-modellering for bedre avbildning og analyse kan styrke forståelsen av mikroglial involvering i nevrodegenerasjon. Videre viser analyse av transkriptomene og epigenetiske profiler i ulike sykdommer at det er viktig å forstå relevansen av aldring og sykdomsprogresjon om endringen i disse profilene på enkeltcellenivå og deretter korrelere slike endringer med mikroglial atferd. Til slutt kan disse trinnene gi et avgjørende gjennombrudd i mikroglia-mediert terapeutisk intervensjon i nevrodegenerative sykdommer.

Referanser

61. Selkoe, DJ; Hardy, J. Amyloidhypotesen om Alzheimers sykdom ved 25 år. Embo Mol. Med. 2016, 8, 595–608.

62. Frautschy, SA; Yang, F.; Irizarry, M.; Hyman, B.; Saido, TC; Hsiao, K.; Cole, GM Mikroglial respons på amyloidplakk i APPsw transgene mus. Er. J. Pathol. 1998, 152, 307–317.

63. Jonsson, T.; Stefansson, H.; Steinberg, S.; Jonsdottir, I.; Jonsson, PV; Snaedal, J.; Bjørnsson, S.; Huttenlocher, J.; Levey, AI; Lah, JJ; et al. En variant av TREM2 assosiert med risikoen for Alzheimers sykdom. Ny Engl. J. Med. 2013, 368, 107–116.

64. Lambert, JC; Ibrahim-Verbaas, CA; Harold, D.; Naj, AC; Sims, R.; Bellenguez, C.; DeStafano, AL; Bis, JC; Beecham, GW; Grenier-Boley, B.; et al. Metaanalyse av 74 046 individer identifiserer 11 nye mottakelighetssteder for Alzheimers sykdom. Nat. Genet. 2013, 45, 1452–1458.

65. Yoon, SS; Jo, SA Mechanisms of Amyloid-Peptid Clearance: Potensial Terapeutic Targets for Alzheimer's Disease. Biomol. Ther. 2012, 20, 245–255.

66. Frenkel, D.; Wilkinson, K.; Zhao, L.; Hickman, SE; Betyr, TK; Puckett, L.; Farfara, D.; Kingery, ND; Weiner, HL; El Khoury, J. Scara1-mangel svekker clearance av løselig amyloid- av mononukleære fagocytter og akselererer Alzheimers-lignende sykdomsprogresjon. Nat. Commun. 2013, 4, 2030.

67. El Khoury, J.; Hickman, SE; Thomas, CA; Cao, L.; Silverstein, SC; Loike, JD Scavenger reseptor-mediert adhesjon av mikroglia til beta-amyloid fibriller. Nature 1996, 382, ​​716–719.

68. Hong, S.; Beja-Glasser, VF; Nfonoyim, BM; Frouin, A.; Li, S.; Ramakrishnan, S.; Merry, KM; Shi, Q.; Rosenthal, A.; Barres, BA; et al. Komplement og mikroglia medierer tidlig synapsetap i Alzheimers musemodeller. Science 2016, 352, 712–716.

69. Mishra, VK; Shih, HH; Parveen, F.; Lenzen, D.; Ito, E.; Chan, TF; Ke, LY Identifisering av den terapeutiske betydningen av mesenkymale stamceller. Celler 2020, 9, 1145.

70. Venegas, C.; Kumar, S.; Franklin, BS; Dierkes, T.; Brinkschulte, R.; Tejera, D.; Vieira-Saecker, A.; Schwartz, S.; Santarelli, F.; Kummer, MP; et al. Microglia-avledede ASC-flekker på tvers av frø-amyloid- i Alzheimers sykdom. Natur 2017, 552, 355–361.

71. Hickman, SE; El Khoury, J. Nevroimmunsystemet ved Alzheimers sykdom: Glasset er halvfullt. J. Alzheimers Dis. Jad 2013, 33 (Suppl. S1), S295–S302.

72. Keren-Shaul, H.; Spinrad, A.; Weiner, A.; Matcovitch-Natan, O.; Dvir-Szternfeld, R.; Ulland, TK; David, E.; Baruch, K.; Lara-Astaiso, D.; Toth, B.; et al. En unik Microglia-type assosiert med å begrense utviklingen av Alzheimers sykdom. Cell 2017, 169, 1276–1290.e1217.

73. Dickson, DW Nevropatologi ved Parkinsons sykdom. Parkinsonisme relatert. Uorden. 2018, 46 (Suppl. S1), S30–S33.

74. McGeer, PL; Itagaki, S.; Boyes, BE; McGeer, EG Reaktive mikroglia er positive for HLA-DR i substantia nigra i hjernen med Parkinsons og Alzheimers sykdom. Neurology 1988, 38, 1285–1291.

75. Daniele, SG; Béraud, D.; Davenport, C.; Cheng, K.; Yin, H.; Maguire-Zeiss, KA Aktivering av MyD88-avhengig TLR1/2-signalering ved feilfoldet -synuklein, et protein knyttet til nevrodegenerative lidelser. Sci. Signal. 2015, 8, ra45.

76. Kumaran, R.; Cookson, MR Pathways to Parkinsonism Redux: Konvergerende patobiologiske mekanismer i genetikken til Parkinsons sykdom. Nynne. Mol. Genet. 2015, 24, R32–R44.

77. Daher, JP; Volpicelli-Daley, LA; Blackburn, JP; Moehle, MS; West, AB Opphevelse av -synuklein-mediert dopaminerg nevrodegenerasjon i LRRK-2-mangelfulle rotter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 9289–9294.

78. Halliday, GM; Stevens, CH Glia: Initiatorer og fremdrifter av patologi ved Parkinsons sykdom. man. Uorden. Av. J. Mov. Uorden. Soc. 2011, 26, 6–17.

79. Turner, MR; Cagnin, A.; Turkheimer, FE; Miller, CC; Shaw, CE; Brooks, DJ; Leigh, PN; Banati, RB Bevis for utbredt cerebral mikroglial aktivering i amyotrofisk lateral sklerose: En [11C](R)-PK11195 positronemisjonstomografistudie. Neurobiol. Dis. 2004, 15, 601–609.

80. Henkel, JS; Engelhardt, JI; Siklós, L.; Simpson, EP; Kim, SH; Pan, T.; Goodman, JC; Siddique, T.; Øl, DR; Appel, SH Tilstedeværelse av dendritiske celler, MCP-1 og aktiverte mikroglia/makrofager i amyotrofisk lateral sklerose ryggmargsvev. Ann. Neurol. 2004, 55, 221–235.

81. Øl, DR; Henkel, JS; Xiao, Q.; Zhao, W.; Wang, J.; Yen, AA; Siklos, L.; McKercher, SR; Appel, SH Villtype mikroglia forlenger overlevelsen i PU.1 knockout-mus med familiær amyotrofisk lateral sklerose. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16021–16026.

82. Boillée, S.; Yamanaka, K.; Lobsiger, CS; Copeland, NG; Jenkins, NA; Kassiotis, G.; Kollias, G.; Cleveland, DW Begynnelse og progresjon i arvelig ALS bestemt av motoriske nevroner og mikroglia. Science 2006, 312, 1389–1392.

83. Gurney, ME; Pu, H.; Chiu, AY; Dal Canto, MC; Polchow, CY; Alexander, DD; Caliendo, J.; Hentati, A.; Kwon, YW; Deng, HX; et al. Motorneurondegenerasjon hos mus som uttrykker en human Cu, Zn-superoksiddismutasemutasjon. Science 1994, 264, 1772–1775.

84. Frakes, AE; Ferraiuolo, L.; Haidet-Phillips, AM; Schmelzer, L.; Braun, L.; Miranda, CJ; Ladner, KJ; Bevan, AK; Foust, KD; Godbout, JP; et al. Microglia induserer motorneurondød via den klassiske NF-KB-banen i amyotrofisk lateral sklerose. Neuron 2014, 81, 1009–1023.

85. Yamanaka, K.; Boillee, S.; Roberts, EA; Garcia, ML; McAlonis-Downes, M.; Mikse, OR; Cleveland, DW; Goldstein, LS Mutant SOD1 i andre celletyper enn motoriske nevroner og oligodendrocytter akselererer utbruddet av sykdom hos ALS-mus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 7594–7599.

86. Apolloni, S.; Amadio, S.; Montilli, C.; Volonté, C.; D'Ambrosi, N. Ablasjon av P2 × 7-reseptor forverrer gliose og motoneurondød i SOD1-G93A-musemodellen for amyotrofisk lateral sklerose. Nynne. Mol. Genet. 2013, 22, 4102–4116.

87. Liao, B.; Zhao, W.; Øl, DR; Henkel, JS; Appel, SH Transformasjon fra en nevrobeskyttende til en nevrotoksisk mikroglial fenotype i en musemodell av ALS. Exp. Neurol. 2012, 237, 147–152.

88. Meissner, F.; Molawi, K.; Zychlinsky, A. Mutant superoksiddismutase 1-indusert IL-1beta akselererer ALS-patogenesen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 13046–13050.

89. Harraz, MM; Marden, JJ; Zhou, W.; Zhang, Y.; Williams, A.; Sharov, VS; Nelson, K.; Luo, M.; Paulson, H.; Schöneich, C.; et al. SOD1-mutasjoner forstyrrer redokssensitiv Rac-regulering av NADPH-oksidase i en familiær ALS-modell. J. Clin. Undersøk. 2008, 118, 659–670. [CrossRef]

90. Zhao, W.; Øl, DR; Henkel, JS; Zhang, W.; Urushitani, M.; Julien, JP; Appel, SH Ekstracellulær mutant SOD1 induserer mikroglial-mediert motoneuronskade. Glia 2010, 58, 231–243.

91. O'Rourke, JG; Bogdanik, L.; Yáñez, A.; Lall, D.; Wolf, AJ; Muhammad, AK; Ho, R.; Carmona, S.; Vit, JP; Zarrow, J.; et al. C9orf72 er nødvendig for riktig makrofag- og mikroglialfunksjon hos mus. Science 2016, 351, 1324–1329.

92. O'Rourke, JG; Bogdanik, L.; Muhammad, A.; Gendron, TF; Kim, KJ; Austin, A.; Cady, J.; Liu, EY; Zarrow, J.; Grant, S.; et al. C9orf72 BAC Transgene mus Display Typiske patologiske egenskaper ved ALS/FTD. Neuron 2015, 88, 892–901.

93. Spiller, KJ; Restrepo, CR; Khan, T.; Dominique, MA; Fang, TC; Canter, RG; Roberts, CJ; Miller, KR; Ransohoff, RM; Trojanowski, JQ; et al. Mikroglia-mediert utvinning fra ALS-relevant motorneurondegenerasjon i en musemodell av TDP-43-proteinopati. Nat. Neurosci. 2018, 21, 329–340.

94. Paolicelli, RC; Jawaid, A.; Henstridge, CM; Valeri, A.; Merlini, M.; Robinson, JL; Lee, EB; Rose, J.; Appel, S.; Lee, VM; et al. TDP-43-deplesjon i mikroglia fremmer amyloidclearance, men induserer også synapsetap. Neuron 2017, 95, 297–308.

95. Voet, S.; Prinz, M.; van Loo, G. Microglia i sentralnervesystembetennelse og multippel sklerosepatologi. Trender Mol. Med. 2019, 25, 112–123.

96. Kuhlmann, T.; Ludwin, S.; Prat, A.; Antel, J.; Brück, W.; Lassmann, H. Et oppdatert histologisk klassifiseringssystem for multippel skleroselesjoner. Acta Neuropathol. 2017, 133, 13–24.

97. Yamasaki, R.; Lu, H.; Butovsky, O.; Ohno, N.; Rietsch, AM; Cialic, R.; Wu, PM; Doykan, CE; Lin, J.; Cotleur, AC; et al. Differensielle roller til mikroglia og monocytter i det betente sentralnervesystemet. J. Exp. Med. 2014, 211, 1533–1549.

98. Palpagama, TH; Waldvogel, HJ; Faull, RLM; Kwakowsky, A. Rollen til mikroglia og astrocytter i Huntingtons sykdom. Front. Mol. Neurosci. 2019, 12, 258.

99. Ghosh, R.; Tabrizi, SJ Huntington sykdom. Handb. Clin. Neurol. 2018, 147, 255–278.

100. Vonsattel, JP; Keller, C.; Cortes Ramirez, EP Huntingtons sykdom - nevropatologi. Handb. Clin. Neurol. 2011, 100, 83–100.

101. Sapp, E.; Kegel, KB; Aronin, N.; Hashikawa, T.; Uchiyama, Y.; Tohyama, K.; Bhide, PG; Vonsattel, JP; DiFiglia, M. Tidlig og progressiv akkumulering av reaktive mikroglia i hjernen fra Huntingtons sykdom. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001, 60, 161–172.

102. Tai, YF; Pavese, N.; Gerhard, A.; Tabrizi, SJ; Barker, RA; Brooks, DJ; Piccini, P. Mikroglial aktivering i presymptomatiske genbærere av Huntingtons sykdom. Brain A J. Neurol. 2007, 130, 1759–1766.

103. Pavese, N.; Gerhard, A.; Tai, YF; Ho, AK; Turkheimer, F.; Barker, RA; Brooks, DJ; Piccini, P. Mikroglial aktivering korrelerer med alvorlighetsgrad i Huntington sykdom: En klinisk og PET-studie. Neurology 2006, 66, 1638–1643.

104. Crotti, A.; Benner, C.; Kerman, BE; Gosselin, D.; Lagier-Tourenne, C.; Zuccato, C.; Cattaneo, E.; Gage, FH; Cleveland, DW; Glass, CK Mutant Huntingtin fremmer autonom mikroglia-aktivering via myeloide avstamningsbestemmende faktorer. Nat. Neurosci. 2014, 17, 513–521.

105. Mackenzie, IR; Neumann, M.; Bigio, EH; Cairns, NJ; Alafuzoff, I.; Kril, J.; Kovacs, GG; Ghetti, B.; Halliday, G.; Holm, IE; et al. Nomenklatur og nosologi for nevropatologiske undertyper av frontotemporal lobar degenerasjon: En oppdatering. Acta Neuropathol. 2010, 119, 1–4.

106. Chang, MC; Srinivasan, K.; Friedman, BA; Suto, E.; Modrusan, Z.; Lee, WP; Kaminker, JS; Hansen, DV; Sheng, M. Progranulinmangel forårsaker svekkelse av autofagi og TDP-43-akkumulering. J. Exp. Med. 2017, 214, 2611–2628.

107. Arrant, AE; Onyilo, VC; Unger, DE; Roberson, ED Progranulin genterapi forbedrer lysosomal dysfunksjon og mikroglial patologi assosiert med frontotemporal demens og neuronal ceroid lipofuscinose. J. Neurosci. Av. J. Soc. Neurosci. 2018, 38, 2341–2358.

108. Walker, LC; Jucker, M. Nevrodegenerative sykdommer: Utvidelse av prionkonseptet. Annu. Rev. Neurosci. 2015, 38, 87–103.

109. Yamasaki, T.; Suzuki, A.; Hasebe, R.; Horiuchi, M. Flowcytometrisk deteksjon av PrP(Sc) i nevroner og gliaceller fra prioninfiserte musehjerner. J. Virol. 2018, 92.

110. Falsig, J.; Julius, C.; Margalith, I.; Schwarz, P.; Heppner, FL; Aguzzi, A. En allsidig prionreplikasjonsanalyse i organotypiske hjerneskiver. Nat. Neurosci. 2008, 11, 109–117.

111. Sorce, S.; Nuvolone, M.; Keller, A.; Falsig, J.; Varol, A.; Schwarz, P.; Bieri, M.; Budka, H.; Aguzzi, A. Rollen til NADPH-oksidase NOX2 i prionpatogenesen. PLoS Pathog. 2014, 10, e1004531.

112. Aguzzi, A.; Zhu, C. Microglia i prionsykdommer. J. Clin. Undersøk. 2017, 127, 3230–3239.

113. Hafner-Bratkoviˇc, I.; Bencina, M.; Fitzgerald, KA; Golenbock, D.; Jerala, R. NLRP3 inflammasomaktivering i makrofagcellelinjer av prionproteinfibriller som kilde til IL-1 og neuronal toksisitet. Celle. Mol. Life Sci. Cmls 2012, 69, 4215–4228.

114. Xie, WL; Shi, Q.; Zhang, J.; Zhang, BY; Gong, HS; Guo, Y.; Wang, SB; Xu, Y.; Wang, K.; Chen, C.; et al. Unormal aktivering av mikroglia ledsaget av forstyrret CX3CR1/CX3CL1-vei i hjernen til hamstere infisert med skrapemiddel 263K. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 51, 919–932.

115. Hughes, MM; Field, RH; Perry, VH; Murray, CL; Cunningham, C. Microglia i den degenererende hjernen er i stand til fagocytose av perler og apoptotiske celler, men fjerner ikke effektivt PrPSc, selv ved LPS-stimulering. Glia 2010, 58, 2017–2030.

116. Sakai, K.; Hasebe, R.; Takahashi, Y.; Sang, CH; Suzuki, A.; Yamasaki, T.; Horiuchi, M. Fravær av CD14 forsinker progresjon av prionsykdommer ledsaget av økt mikroglial aktivering. J. Virol. 2013, 87, 13433–13445.

117. Kouadir, M.; Yang, L.; Tan, R.; Shi, F.; Lu, Y.; Zhang, S.; Yin, X.; Zhou, X.; Zhao, D. CD36 deltar i PrP(106-126)-indusert aktivering av mikroglia. PLoS ONE 2012, 7, e30756.

Shofiul Azam 1, Md. Ezazul Haque 1 , In-Su Kim 2 og Dong-Kug Choi 1,2,*

1 Institutt for anvendt livsvitenskap og integrert biovitenskap, Graduate School, BK21-programmet, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); mdezazulhaque@yahoo.com (MEH)

2 Department of Integrated Bioscience & Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@hanmail.net

* Korrespondanse: choidk@kku.ac.kr; Tlf.: pluss 82-43-840-3610; Faks: pluss 82-43-840-3872