Modellering av påvirkningen av naturlig ervervet immunitet fra subklinisk infeksjon på utbruddsdynamikk og persistens av rabies hos tamhunder, del 2

Inkorporering av romlig struktur og insidensavhengig menneskelig respons

Den ikke-romlige modellen ble utvidet til en romlig patch-modell inkludert menneskelig formidlet bevegelse av hunder og forekomstavhengig menneskelig respons for å utforske de tre immunitetsscenariene (fig 3). Resultater fra romlige modellformuleringer som ekskluderer menneskemediert bevegelse og forekomstavhengig menneskelig respons er presentert i S2 og S3 fig.

Inkorporering av disse tilleggsantakelsene økte i forhold til den ikke-romlige modellen sannsynligheten for vedvarende rabies i fravær av immunitet, med sykdommen vedvarer i 82,9 prosent av simuleringene for scenario A. Utholdenhetssannsynligheten assosiert med scenario B, med lave nivåer av naturlig ervervet immunitet, var marginalt lavere, på 81,9 prosent. I scenariet med høy immunitet, C, vedvarte ikke rabies i noen simulering ved denne R0-verdien. Scenario C antok en høy overføringshastighet og for hver eksponering som førte til klinisk infeksjon (ϕ=0.05), blir 9,5 ganger mer immune ((1-ϕ)ρ hvor ρ=0.5 ). Som et resultat reduserte den raske uttømmingen av den mottakelige populasjonen innenfor flekkene sannsynligheten for utholdenhet.

Personer med svekket immunforsvar er mer utsatt for plakkdannelse. For eksempel vil eldre mennesker med svekket immunforsvar, langtidsrøykere, overdreven alkoholdrikkere eller personer med visse medisinske tilstander (som diabetes, høyt blodtrykk, fedme osv.) ha en høyere grad av plakkdannelse. Samtidig har enkelte studier også vist at langvarige lavgradige lentivirale infeksjoner (som cytomegalovirus, herpes simplex-virus etc.) i kroppen også kan forårsake skade på immunsystemet og øke risikoen for vaskulære plakk. Derfor er immunitet veldig viktig i dagliglivet. Cistanche kan forbedre immuniteten. Kjøttaske inneholder en rekke biologisk aktive ingredienser, som polysakkarider, to sopp og Huangli, etc. Disse ingrediensene kan stimulere immunsystemet. Ulike typer celler øker deres immunforsvar.

Klikk cistanche tubulosa ekstrakt pulver

For både scenario A og B var medianforekomsten høyere enn området som ble ansett som plausibelt, men forekomsten var lavere i scenarioet med lav immunitet (B) i forhold til scenarioet uten immunitet (A), med en median på 5 566/1{ {22}}0,000 (Scenario A, IQR: 2,583/100,000) i forhold til 7,810/100,000 (Scenario B, IQR: 3,485/ 100,000; Fig 3). Median befolkningsnedgang for scenario B var innenfor det plausible området, på 15 prosent (IQR: 3 prosent), mens nedgangen uten immunitet (scenario A) var større med 22 prosent (IQR: 5 prosent). I scenariet med lav immunitet (B) ble seroprevalens på et populasjonsdekkende nivå spådd å være lav, med en median på 0,97 prosent (IQR:0,42 prosent ). Inkorporering av lave nivåer av naturlig ervervet immunitet reduserte derfor den spådde forekomsten og dempet populasjonsnedgangen, til tross for en lav populasjonsomfattende spådd seroprevalens.

Varigheten av naturlig ervervet immunitet mot rabies er ikke fastslått, og primæranalysene antok en gjennomsnittlig varighet på 1 år, basert på persistensen av påvisbare antistoffer etter vaksinasjon fra feltstudier [36–38]. Å øke denne varigheten til tre år (δ=1/1095) endret imidlertid ikke modellens utdata vesentlig (fig 4). For scenario B, økte varigheten av immuniteten bare en liten økning i median seroprevalens, fra 0,97 prosent (IQR:0,42 prosent ) til 1,5 prosent (IQR:0,7 prosent ). På grunn av den raske omsetningen i tamhundpopulasjoner, med gjennomsnittlig levetid antatt å være 2,2 år (μ-1), vil seropositive hunder sannsynligvis dø før immuniteten avtar, og begrenser derfor påvirkningen av lengre varighet av naturlig ervervet immunitet.

Å anta høyere R{{0}}-verdier på 1,5 og 2 førte til betydelige endringer i modellutgangene (fig 4). Økning av R0 førte til en høyere sannsynlighet for utholdenhet for scenariet med høy immunitet, C, med rabies vedvarende i 13,8 prosent av simuleringene for en R0 på 1,5 og 89,3 prosent for en R0 av 2, i forhold til 0.0 prosent for en R{{20}} på 1,2. I simuleringer for scenario C der rabies vedvarte, var medianforekomsten for en R0 på 1,5 1141/1{{50}}0,000 (IQR : 631/100,000) og befolkningsnedgangen var 6,5 prosent (IQR: 0,8 prosent ), i samsvar med områdene som anses som plausible (fig 4). For en R0 på 2 var forekomsten høyere ved 3904/100,000 (IQR: 1313/100,000), men populasjonsnedgangen holdt seg innenfor det plausible området på 8,9 prosent (IQR: 1,7 prosent). Median forutsagt seroprevalens for dette scenario C-simuleringene var 6,8 prosent (IQR: 3,8 prosent) for en R0 på 1,5, og 26,1 prosent (IQR: 8,1 prosent) for en R0 på 2. For scenario A og B øker R0 til 1,5 led til høyere forekomst og større befolkningsnedgang, noe som ytterligere øker disse utgangene over nivåene som anses som plausible (fig 4). Ytterligere økning av R0 til 2 førte til at rabies ikke vedvarte under scenariet uten immunitet (A) i noen simuleringer, og bare vedvarte i 20,5 prosent av simuleringene under scenariet med lav immunitet (B).

Romlig variasjon i predikert seroprevalens

På et populasjonsnivå var antatt seroprevalens for en R{{0}} på 1,2 lav. Det oppsto imidlertid betydelig romlig variasjon i seroprevalens mellom lappene, som vist i fig. 5. En simulerende prøvetaking av 30 individer fra en enkelt tilfeldig valgt lapp for hver av simuleringene for scenario B ga en median predikert prøveseroprevalens på { {14}}. For de 11,1 prosent av simuleringene der seropositive ble påvist i utvalget, var median forutsagt seroprevalens 3,3 prosent, med et maksimum på 13,3 prosent, i forhold til populasjonsnivået seroprevalens på 0,97 prosent (IQR:0,42 prosent). Derfor, avhengig av fordelingen av prøvetakingen, kan seroprevalensen i prøven variere betydelig fra seroprevalensen på populasjonsnivå.

Diskusjon

Immunitet i modeller av hunde-rabies vurderes vanligvis bare ved vaksinasjon. Rabiesspesifikke antistoffer hos uvaksinerte individer er imidlertid påvist i flere studier av tamhundpopulasjoner. Selv om det fortsatt er debatt om viktigheten av disse antistoffene [16], garanterer de høye seroprevalensene som er oppdaget i noen studier, vurdering av deres potensielle implikasjoner. I denne studien ble det utviklet en modell for rabies hos husdyr for å utforske påvirkningen av subklinisk infeksjon og immunitet for rabiesdynamikk.

Utforskning av den ikke-romlige modellen viste at i fravær av andre faktorer som begrenser forekomsten av rabies, kan naturlig ervervet immunitet spille en rolle i å stabilisere rabiesutbrudd. Uten romlig struktur og forutsatt at rabiesoverføring var frekvensavhengig, med en R0-verdi på 1,2, ble introduksjonen av rabies spådd å føre til utarming av tamhundpopulasjonen i fravær av immunitet. I tidligere ikke-romlige modeller av rabies har befolkningsutarming blitt forhindret ved antakelser om tetthetsavhengig overføring, eller lave R0-verdier med høy befolkningsvekst [6,18,30]. Studier av overføringsdynamikken til rabies har antydet at disse antakelsene er potensielt urealistiske, med bevis for høyere R0-verdier og frekvensavhengig overføring [9,18,27,34,35]. Vår modell antyder at naturlig ervervet immunitet kan lette utbruddets utholdenhet under disse antakelsene ved å redusere forekomsten og forhindre uttømming av den mottakelige befolkningen, ettersom immunverter produserer mottakelige avkom som deretter kan bli infisert. Imidlertid kan det å ha høye nivåer av immuniserende subklinisk eksponering også presse forekomsten til lave nivåer, noe som fører til økt sannsynlighet for stokastisk falme ut av utbruddet. Den ikke-romlige modellen spådde derfor at endemisk infeksjon mest sannsynlig var på mellomnivåer av ervervet immunitet.

Mens den ikke-romlige modellen tillot utforskning av implikasjonene av ervervet immunitet med begrensede antakelser, klarer den ikke å fange opp nøkkelaspekter ved rabiesdynamikk. Tidligere studier har indikert viktigheten av romlig struktur, menneske-mediert hundebevegelse og menneskelig respons på økt rabies forekomst som viktige faktorer i rabies dynamikk [4,18,28,51,52]. Resultater fra den romlige modellen som inkorporerte disse faktorene, viste at vedvarende rabies kan oppstå i fravær av immunitet, ettersom romlig struktur og menneskelig intervensjon virker for å begrense forekomsten og forhindre befolkningsutryddelse.

Imidlertid forble modellspådommer for årlig forekomst og befolkningsnedgang høyere i fravær av immunitet enn empiriske estimater. Inkludering av finere romlig struktur og høyere nivåer av menneskelig intervensjon kan gi realistiske estimater i fravær av immunitet. For eksempel vurderte Beyer (2010) romlig struktur på skalaen til en enkelt landsby med 288 hunder [28], betydelig lavere i forhold til den totale bæreevnen på 63 434 hunder i denne modellen. Denne finskalastrukturen førte til realistiske utganger uten inkludering av immunitet. Videre, å anta en sterkere respons på høy rabies forekomst gjennom menneskelig intervensjon førte også til en lavere forekomst i fravær av immunitet (S2 Fig). Det er svært utfordrende å estimere styrken til denne responsen. Hampson et al. (2009) fant at i Tanzania reduserte avliving av smittsomme hunder smitteperioden med rundt 16 prosent.

Hvordan denne responsen skalerer med forekomst og varierer tidsmessig og romlig er imidlertid uklart. Inkludering av dette forholdet forhindrer urealistisk høye forekomster, men siden styrken til denne effekten ikke er estimert pålitelig, er det vanskelig å fastslå dens innflytelse i forhold til andre faktorer, som romlig struktur og immunitet. Selv om det å inkludere finere romlig struktur eller sterkere menneskelig intervensjon kan redusere forekomsten til nivåer innenfor det området som anses som plausible, tar ikke disse faktorene hensyn til seroprevalensene rapportert i empiriske studier [16]. Inkludering av immunitet for en R0 på 1,2 førte til lavere forekomster, til tross for lav predikert seroprevalens i forhold til observerte nivåer. Potensielt kan naturlig ervervet immunitet, i kombinasjon med romlig struktur og menneskelig intervensjon, derfor virke for å dempe utbrudd av rabies, noe som fører til endemisk infeksjon på lavt nivå.

For en R{0}}-verdi på 1,2 ga ingen av scenariene de vurderte nivåene av forekomst, befolkningsnedgang og seroprevalens som ble ansett som realistiske. I scenariene med høy immunitet ble det ikke spådd at vedvarende rabies skulle oppstå på grunn av utarming av den mottakelige befolkningen. For en R0 på 1,2 nås flokkimmunitet i et plaster effektivt en gang mer enn 16,7 prosent (1- 1/R0=0.167). av befolkningen er immun. Lokal følsom uttømming på grunn av immuniserende eksponering kan derfor føre til betydelige reduksjoner i overføring, til tross for lav seroprevalens på populasjonsnivå. Men å anta høyere R{{20}}-verdier på 1,5 og 2 førte til vedvarende rabies i henholdsvis 13,8 prosent og 89,3 prosent av simuleringene under scenariet med høy immunitet, ettersom terskelen for å nå flokkimmunitet er høyere . For en R0 på 1,5 var estimatene av forekomst og befolkningsnedgang under dette scenariet også i samsvar med empiriske estimater. Forutsatt høyere overføringshastigheter førte også til høyere median forutsagt seroprevalens på populasjonsnivå på 6,8 prosent og 24,7 prosent for R0-verdier på henholdsvis 1,5 og 2. Disse estimatene er nærmere nivåer observert i empiriske studier, for eksempel Cleaveland et al. (1999) rapporterte en seroprevalens på 7,4 prosent i Tanzania og Bahloul et al. (2005) på 28,8 prosent i Tunisia. De høyere R0-verdiene forblir innenfor området fra én til to som vanligvis rapporteres for hunde-rabies [9].

Under scenariet med høy immunitet ble det imidlertid antatt mye høyere eksponeringshastigheter og lavere sannsynlighet for å utvikle en klinisk infeksjon enn det som vanligvis vurderes for rabies hos hund. For eksempel, for en R0 på 2 under scenariet med høy immunitet, ble det antatt en rate på 12,9 eksponeringer per smittsom hund per dag, med bare 5 prosent av disse eksponeringene som førte til klinisk infeksjon. Denne parameteriseringen for scenariet med høy immunitet er sammenlignbar med det som er antatt for lyssavirusdynamikk hos flaggermus, der sannsynligheten for å utvikle immunitet anses å være mye høyere [29,53]. Imidlertid, Hampson et al. (2009) estimerte at en rabiat hund i gjennomsnitt biter 2,15 andre i løpet av sin smittsomme periode, hvorav 49 prosent utvikler en klinisk infeksjon, noe som tyder på at en eksponeringsrate på 12,9 per dag er urealistisk høy hvis bitt regnes som den eneste eksponeringskilden. Hvis de høye empiriske seroprevalensene som er oppdaget i noen populasjoner skyldes høyere eksponeringsrater, kan det tyde på at andre overføringsveier enn biteksponering fører til utvikling av en antistoffrespons, for eksempel gjennom oral eksponering under sosial kontakt eller næring av infiserte kadaver [12,13,54].

Mens høye seroprevalenser oppdaget i empiriske studier kan reflektere høyere overføringshastigheter, kan andre faktorer også være ansvarlige. Betydelig variasjon mellom serologitester er vist, med bevis for at nøytraliseringstester som for eksempel den raske fluorescerende fokushemmingstesten (RFFIT) kan være mindre spesifikke for å oppdage ikke-dødelige eksponeringer i forhold til ELISA [21]. For eksempel kan den høye seroprevalensen på 28 prosent oppdaget i Laikipia, ved bruk av RFFIT og en lav cut-off, delvis forklares med falske positive [22]. Imidlertid har selv studier som bruker ELISA med høyere cut-offs funnet høye seroprevalenser [23,24]. For eksempel, Cleaveland et al. (1999) fant en seroprevalens på 7,4 prosent i en tamhundpopulasjon i Tanzania ved bruk av en ELISA, og ingen falske positiver ble påvist på en rabiesfri øy ved å bruke denne testen, noe som tyder på høy spesifisitet. En ytterligere mulighet er at kryssreaktivitet forekommer med andre sirkulerende lyssavirus, men i mangel av ytterligere serologiske data og overvåkingsdata kan dette ikke bekreftes [16].

En ytterligere faktor som kan bidra til avviket mellom observerte seroprevalenser og predikert seroprevalens på populasjonsnivå er romlig variasjon. Som vist i figur 5, var predikerte seroprevalenser ikke konsistente over hele landskapet, derfor forventes den populasjonsomfattende predikerte seroprevalensen å avvike fra prøvens seroprevalens. For eksempel kan lokalisert prøvetaking i områder der det har vært et nylig utbrudd føre til høyere oppdaget empirisk seroprevalens. Under scenariet med lav immunitet var imidlertid den høyeste simulerte prøvens seroprevalens 13,3 prosent, og forble lavere enn rapportert i noen empiriske studier [16]. Videre har empiriske studier i de fleste tilfeller brukt større utvalgsstørrelser, og på en rekke steder, noe som bør føre til en nærmere tilnærming av seroprevalensen på populasjonsnivå [f.eks. 21,22].

En ytterligere utfordring ved tolkningen av rabiesserologi er at det foreløpig er ukjent om antistoffer fra naturlig eksponering gir beskyttelse mot gjeneksponering [16]. Det er begrenset evidens for at tidligere uvaksinerte seropositive individer viser en anamnestisk respons på vaksinasjon i samsvar med immunitet [15,23,38,55]. Men selv hos vaksinerte individer er ikke serologisk status et definitivt bevis på en effektiv immunrespons, og individer med en påvisbar titer kan fortsatt bukke under for sykdommen [56]. Hvis antistoffer fra ikke-letal eksponering gir ingen eller bare delvis beskyttelse, vil dette påvirke den forventede dynamikken. For eksempel kan delvis immunitet potensielt tillate høyere seroprevalens å forekomme i populasjoner uten samme reduksjon i overføring, potensielt øke sannsynligheten for persistens ved høyere seroprevalensnivåer.

Resultatene av denne studien bør vurderes i sammenheng med rabiesovervåking og kontroll. I denne studien antok vi at alle hunder var uvaksinerte, for å tillate vurdering av påvirkningen av naturlig ervervet immunitet på utholdenhet i fravær av kontroll. I Laikipia har massevaksinering bare blitt utført siden 2015, og før dette tidspunktet ville langt flertallet av hunder vært uvaksinerte [57]. Imidlertid kan lave nivåer av vaksinasjonsdekning virke på samme måte som naturlig ervervet immunitet, og dempe forekomsten av rabies og potensielt fremme utholdenhet. Kitala et al. (2002) modellerte en dekning på 24 prosent i Machakos-distriktet, Kenya, og fant at dette lave dekningsnivået økte overføringsstabiliteten og førte til endemisk etablering.

Selv om det ikke er innenfor rammen av denne artikkelen, kan fremtidig arbeid med å inkludere både vaksinasjon og ikke-dødelig eksponering føre til ytterligere innsikt i påvirkningen av naturlig ervervet immunitet i tamhundpopulasjoner i sammenheng med kontrollstrategier. Vaksinasjon kan redusere den forutsagte påvirkningen av naturlig ervervet immunitet på dynamikken, ettersom den resulterende reduksjonen i overføring vil redusere eksponeringen og dermed den forventede seroprevalensen. Som et resultat av dette, og usikkerheten rundt implikasjonene av uvaksinert seropositiv, bør høy seroprevalens i en populasjon ikke tas som bevis på at lavere vaksinasjonsdekning er nødvendig for å oppnå flokkimmunitet og utrydde rabies. Funn fra denne studien setter også spørsmålstegn ved bruken av serologi for rabiesovervåking. Mens serologi kan gi en mekanisme for å utføre rabiesovervåking som ikke er avhengig av rapportering av kliniske tilfeller, begrenser utfordringene med å tolke rabiesserologi, i tillegg til kostnadene ved implementering, gjennomførbarheten av denne strategien. Gitt antallet studier som rapporterer høy rabiesseroprevalens over et bredt geografisk område [16], bør imidlertid potensialet for høye overføringshastigheter som fører til subklinisk eksponering vurderes, spesielt ettersom høyere R0-verdier kan indikerer behovet for høyere vaksinasjonsdekning for effektiv kontroll.

Det var flere begrensninger for modelleringsmetodene som ble brukt. I modellen ble Laikipia behandlet som en isolert enhet. I realiteten er fylket sammenhengende med andre områder med tamhundbestander. Potensielt forekommer vedvarende rabies i en større skala med introduksjoner av rabies fra andre populasjoner som opprettholder sykdommen i Laikipia, som vist i tamhundpopulasjoner i N'Djamena, Chad og Bangui, Den sentralafrikanske republikk [43,45]. Ytterligere data er nødvendig for å forbedre parametriseringen av menneskemediert hundebevegelse og for å vurdere påvirkningen av både import fra utenfor fylket og bevegelse av hunder innenfor fylket [4]. I modellen ble det også antatt at kontakt mellom smittsomme individer i ulike flekker ble bestemt av avstand.

I virkeligheten vil fysiske trekk og menneskelig geografi ha innflytelse for kontakt, for eksempel avhengig av tilstedeværelsen av veier som forbinder eiendommer, eller fysiske barrierer som gjerder eller elver som skiller dem [27]. En ytterligere begrensning var manglende evne til å fange opp heterogenitet i visse parametere. Rabiesoverføring er svært heterogen med de fleste individer som ikke overfører i det hele tatt, mens andre infiserer et stort antall andre individer [9]. En negativ binomialfordeling har blitt foreslått å være den beste tilpasningen til å modellere denne dynamikken [18], men bruken av Gillespie-algoritmen for å modellere stokastisitet utelukket tilpasning av spesifikke distribusjoner. Variasjon i varigheten av den latente perioden har også vist seg å påvirke rabiespersistens [4]. Å inkludere denne heterogeniteten kan ha økt sannsynligheten for vedvarende rabies.

Som konklusjon antyder resultatene våre at subklinisk immuniserende eksponering kan spille en rolle i dynamikken til rabies hos tamhunder, og begrense sykdomsforekomst og populasjonsnedgang. Imidlertid er det også nødvendig å ta hensyn til andre faktorer, som romlig struktur og menneskelig respons på rabiate hunder, for å tilnærme realistisk rabiesdynamikk. Scenariene for naturlig ervervet immunitet som ble utforsket for en R0 på 1,2 ga lave predikerte seroprevalenser i forhold til de som ble observert i noen empiriske studier. Høyere seroprevalens kan forklares med høyere forekomst av immuniserende subklinisk infeksjon i tamhundpopulasjoner, men falske positiver eller romlig variasjon i seroprevalens kan også bidra. Hvis høye seroprevalenser indikerer høye overføringshastigheter, støtter dette behovet for høy vaksinasjonsdekning for å effektivt kontrollere denne sykdommen.

Støttende informasjon

S1 tekst. Ytterligere detaljer om modellparameterisering. (PDF)

S2 tekst. Metoder og resultater for sensitivitetsanalyse av den ikke-romlige modellen. (PDF) S1 Tabell. Modellresultater for de ikke-romlige modellene på tvers av alle 25 parameterkombinasjoner er presentert som varmekart i Fig. 2. (PDF)

S1 Fig. Påvirkning av insidensavhengig human respons på modellutganger i fravær av naturlig ervervet immunitet (scenario A). (PDF)

S2 Fig. Sammenligning av modellutdata fra immunitetsscenarier (A, B og C) på tvers av forskjellige modellformuleringer for R0=1.2. (PDF)

S3 Fig. Sammenligning av modellutdata fra immunitetsscenarier (A, B og C) på tvers av ulike modellformuleringer for R0=1.5. (PDF)

S1-kode. Denne filen inneholder et r-skript for å generere hendelsesdatarammen for menneskemediert hundebevegelse, et R-skript for å kjøre modellsimuleringer for både ikke-romlige og romlige modeller, og en CSV. Filen som inneholder kontaktmatrisen for den romlige modellen og formfilen til patchene som brukes. (GLIDELÅS)

Anerkjennelser

Vi takker Dr. Stefan Widgren for hans råd om bruk av SimInf-pakken til dette arbeidet.

Forfatterbidrag

Konseptualisering: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Formell analyse: Susannah Gold.

Etterforskning: Susannah Gold.

Metodikk: Susannah Gold, Pierre Nouvellet.

Veiledning: Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Visualisering: Susannah Gold. Skriving – originalutkast: Susannah Gold.

Skriving – anmeldelse og redigering: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Referanser

1. Hampson K, Coudeville L, Lembo T, Sambo M, Kieffer A, Attlan M, et al. Estimering av den globale byrden av endemisk hunderabies. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0003709. https://doi.org/10.1371/journal. og.0003709 PMID: 25881058

2. Rupprecht CE, Barrett J, Briggs D, Cliquet F, Fooks AR, Lumlertdacha B, et al. Kan rabies utryddes? Dev Biol. 2008; 131: 95–121. PMID: 18634470

3. Verdens helseorganisasjon. WHO-ekspertkonsultasjon om rabies: Andre rapport. World Health Organ Tech Rep Ser. 2013; 982.

4. Colombi D, Poletto C, Nakoune´E, Bourhy H, Colizza V. Langdistansebevegelser kombinert med heterogen inkubasjonsperiode opprettholder hunderabies på nasjonal skala i Afrika. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008317. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0008317 PMID: 32453756

5. Hampson K, Dushoff J, Bingham J, Bru¨ckner G, Ali YH, Dobson A. Synkrone sykluser av tamhundrabies i Afrika sør for Sahara og virkningen av kontrollinnsats. Proc Natl Acad Sci. 2007; 104: 7717–7722. https://doi.org/10.1073/pnas.0609122104 PMID: 17452645

6. Kitala PM, McDermott JJ, Coleman PG, Dye C. Sammenligning av vaksinasjonsstrategier for kontroll av hunderabies i Machakos District, Kenya. Epidemiol Infect. 2002; 129: 215–222. https://doi.org/10.1017/ s0950268802006957 PMID: 12211590

7. Zinsstag J, Du¨rr S, Penny MA, Mindekem R, Roth F, Gonzalez SM, et al. Overføringsdynamikk og økonomi for rabieskontroll hos hunder og mennesker i en afrikansk by. Proc Natl Acad Sci. 2009; 106: 14996–15001. https://doi.org/10.1073/pnas.0904740106 PMID: 19706492

8. Cleaveland S, Dye C. Vedlikehold av en mikroparasitt som infiserer flere vertsarter: rabies i Serengeti. Parasitologi. 1995; 111 Suppl: S33–47. https://doi.org/10.1017/s0031182000075806 PMID: 8632923

9. Hampson K, Dushoff J, Cleaveland S, Haydon DT, Kaare M, Packer C, et al. Overføringsdynamikk og utsikter for eliminering av rabies hos hund. PLOS Biol. 2009; 7: e1000053. https://doi.org/10. 1371/journal. bio.1000053 PMID: 19278295

10. Fekadu M, Baer GM. Utvinning fra klinisk rabies av 2 hunder inokulert med en rabiesvirusstamme fra Etiopia. Am J Vet Res. 1980; 41: 1632–1634. PMID: 7224288

11. Gnanadurai CW, Zhou M, He W, Leyson CM, Huang C, Salyards G, et al. Tilstedeværelse av virusnøytraliserende antistoffer i cerebral spinalvæske korrelerer med ikke-dødelig rabies hos hunder. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2375. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002375 PMID: 24069466

12. Bell JF, Moore GJ. Mottakelighet av Carnivora for rabiesvirus administrert oralt. Am J Epidemiol. 1971; 93: 176–182. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121244 PMID: 5104866

13. Ramsden RO, Johnston DH. Studier av oral smitteevne av rabiesvirus i Carnivora. J Wildl Dis. 1975; 11: 318–324. https://doi.org/10.7589/0090-3558-11.3.318 PMID: 1097742

14. Moore SM, Gilbert A, Vos A, Freuling CM, Ellis C, Kliemt J, et al. Rabiesvirusantistoffer fra oral vaksinasjon som en korrelat av beskyttelse mot dødelig infeksjon i dyreliv. Trop Med Infect Dis. 2017; 2: 31. https://doi.org/10.3390/tropicalmed2030031 PMID: 30270888

15. Smith TG, Millien M, Vos A, Fracciterne FA, Crowdis K, Chirodea C, et al. Evaluering av immunrespons hos hunder på oral rabiesvaksine under feltforhold. Vaksine. 2019; 37: 4743–4749. https:// doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.09.096 PMID: 29054727

16. Gold S, Donnelly CA, Nouvelles P, Woodroffe R. Rabies-virusnøytraliserende antistoffer hos friske, uvaksinerte individer: Hva betyr de for rabiesepidemiologi? PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0007933. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007933 PMID: 32053628

17. Gilbert AT, Fooks AR, Hayman DTS, Horton DL, Muller T, Plowright R, et al. Dechiffrere serologi for å forstå økologien til smittsomme sykdommer i dyrelivet. EcoHealth. 2013; 10: 298–313. https://doi. org/10.1007/s10393-013-0856-0 PMID: 23918033

18. Rajeev M, Metcalf CJE, Hampson K. Kapittel 20: Modellering av overføringsdynamikk for hunderabiesvirus. I: Fooks A, Jackson A, redaktører. Rabies: vitenskapelig grunnlag for sykdommen og dens håndtering. 2020. s. 655–670.

19. Jemberu WT, Molla W, Almaw G, Alemu S. Forekomst av rabies hos mennesker og husdyr og folks bevissthet i North Gondar Zone, Etiopia. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2216. https://doi. org/10.1371/journal.pntd.0002216 PMID: 23675547

20. Cleaveland S, Kaare M, Tiringa P, Mlengeya T, Barrat J. En hunde-rabiesvaksinasjonskampanje på landsbygda i Afrika: innvirkning på forekomsten av hunde-rabies og menneskelige hundebittskader. Vaksine. 2003; 21: 1965– 1973. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(02)00778-8 PMID: 12706685

21. Cleaveland S, Barrat J, Barrat MJ, Selve M, Kaare M, Esterhuysen J. En rabiesseroundersøkelse av tamhunder i landlige Tanzania: resultater av en rask fluorescerende fokusinhiberingstest (RFFIT) og en væskefaseblokkerende ELISA brukt i parallell. Epidemiol Infect. 1999; 123: 157–164. https://doi.org/10.1017/ s0950268899002563 PMID: 10487652

22. Prager KC, Mazet JAK, Dubovi EJ, Frank LG, Munson L, Wagner AP, et al. Rabiesvirus og hundevalpevirus hos ville og tamme rovdyr i Nord-Kenya: Er tamhunder reservoaret? EcoHealth. 2012; 9: 483–498. https://doi.org/10.1007/s10393-013-0815-9 PMID: 23459924

23. Bahloul C, Taieb D, Kaabi B, Diouani MF, Hadjahmed SB, Chtourou Y, et al. Sammenlignende evaluering av spesifikke ELISA- og RFFIT-antistoffanalyser ved vurdering av hundeimmunitet mot rabies. Epidemiol Infect. 2005; 133: 749–757. https://doi.org/10.1017/s095026880500381x PMID: 16050522

24. Laurenson K, Esterhuysen J, Stander P, Van Heerden J. Aspects of rabies epidemiology in Tsumkwe District, Namibia. Onderstepoort J Vet Res. 1997; 64: 39–45. PMID: 9204502

25. Kayali U, Mindekem R, Ye´madji N, Oussigue´re´A, Naa¨ssengar S, Ndoutamia AG, et al. Forekomst av rabies hos hunder i N'Djame´na, Tsjad. Forrige Vet Med. 2003; 61: 227–233. https://doi.org/10.1016/j. forhindret.2003.07.002 PMID: 14554145

26. Kitala PM, McDermott JJ, Kyule MN, Gathuma JM. Samfunnsbasert aktiv overvåking for rabies i Machakos District, Kenya. Forrige Vet Med. 2000; 44: 73–85. https://doi.org/10.1016/s0167-5877(99) 00114-2 PMID: 10727745

27. Brunker K, Lemey P, Marston DA, Fooks AR, Lugelo A, Ngeleja C, et al. Landskapsattributter som styrer lokal overføring av en endemisk zoonose: Rabiesvirus hos tamhunder. Mol Ecol. 2018; 27: 773– 788. https://doi.org/10.1111/mec.14470 PMID: 29274171

28. Beyer HL. Epidemiologiske modeller av rabies hos tamhunder: dynamikk og kontroll. Ph.D., University of Glasgow. 2010. Tilgjengelig: https://eleanor.lib.gla.ac.uk/record=b2768008

29. Blackwood JC, Streicher DG, Altizer S, Rohani P. Løsning av rollene til immunitet, patogenese og immigrasjon for rabiespersistens hos vampyrflaggermus. Proc Natl Acad Sci. 2013; 110: 20837–20842. https://doi.org/10.1073/pnas.1308817110 PMID: 24297874

30. Coleman PG, Dye C. Vaksinasjonsdekning kreves for å forhindre utbrudd av hunderabies. Vaksine. 1996; 14: 185–186. https://doi.org/10.1016/0264-410x(95)00197-9 PMID: 8920697

31. Rupprecht CE, Hanlon CA, Hemachudha T. Rabies undersøkt på nytt. Lancet Infect Dis. 2002; 2: 327–343. https://doi.org/10.1016/s1473-3099(02)00287-6 PMID: 12144896 32. Konstantin DG. Rabiesoverføring via nonbite-rute. Folkehelserepresentant 1962; 77: 287–289. PMID: 13880956

33. Delpietro H, Segre L, Marchevsky N, Berisso M. Rabiesoverføring til gnagere etter inntak av naturlig infisert vev. Medicina (Mex). 1990; 50: 356–360. PMID: 2130231

34. Morters MK, Restif O, Hampson K, Cleaveland S, Wood JLN, Conlan AJK. Evidensbasert kontroll av rabies hos hund: en kritisk gjennomgang av reduksjon av befolkningstetthet. J Animal Ecol. 2013; 82: 6–14. https://doi. org/10.1111/j.1365-2656.2012.02033.x PMID: 23004351

35. Townsend SE, Sumantra IP, Pudjiatmoko, Bagus GN, Brum E, Cleaveland S, et al. Utforme programmer for å eliminere hunde-rabies fra øyer: Bali, Indonesia som en casestudie. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7: e2372. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002372 PMID: 23991233

36. Cliquet F, Verdier Y, Sagne´L, Aubert M, Schereffer JL, Selve M, et al. Nøytraliserende antistofftitrering i 25,000 sera av hunder og katter vaksinert mot rabies i Frankrike, innenfor rammen av det nye regelverket som tilbyr et alternativ til karantene. Rev Sci Tech Int Off Epizoot. 2003; 22: 857–866. https://doi. org/10.20506/rs.22.3.1437 PMID: 15005543

37. Minke JM, Bouvet J, Cliquet F, Wasniewski M, Guiot AL, Lemaitre L, et al. Sammenligning av antistoffresponser etter vaksinasjon med to inaktiverte rabiesvaksiner. Vet Microbiol. 2009; 133: 283–286.

38. Tepsumethanon W, Polsuwan C, Lumlertdaecha B, Khawplod P, Hemachudha T, Chutivongse S, et al. Immunrespons på rabiesvaksine hos thailandske hunder: En foreløpig rapport. Vaksine. 1991; 9: 627–630. https://doi.org/10.1016/0264-410x(91)90186-a PMID: 1950096

39. Dodds WJ, Larson LJ, Christine KL, Schultz RD. Varighet av immunitet etter rabiesvaksinasjon hos hunder: The Rabies Challenge Fund forskningsstudie. Kan J Vet Res. 2020; 84: 153–158. PMID: 32255911

40. Moore MC, Davis RD, Kang Q, Vahl CI, Wallace RM, Hanlon CA, et al. Sammenligning av anamnestiske responser på rabiesvaksinasjon hos hunder og katter med nåværende og utdatert vaksinasjonsstatus. J Am Vet Med Assoc. 2015; 246: 205–211. https://doi.org/10.2460/javma.246.2.205 PMID: 25554936

41. Coyne MJ, Burr JHH, Yule TD, Harding MJ, Tresnan DB, McGavin D. Varighet av immunitet hos hunder etter vaksinasjon eller naturlig ervervet infeksjon. Vet Rec. 2001; 149: 509–515. https://doi.org/10.1136/vr. 149.17.509 PMID: 11708635

42. Woodroffe R, Donnelly CA. Risiko for kontakt mellom truede afrikanske villhunder Lycaon pictus og tamhunder: muligheter for patogenoverføring. J Appl Ecol. 2011; 48: 1345–1354. https://doi. org/10.1111/j.1365-2664.2011.02059.x

43. Laager M, Mbilo C, Madaye EA, Naminou A, Le'chenne M, Tschopp A, et al. Viktigheten av kontaktnettverksstrukturer for hundepopulasjoner ved rabiesoverføring. PLoS Negl Trop Dis. 2018; 12: e0006680. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006680 PMID: 30067733

44. Ferguson EA, Hampson K, Cleaveland S, Consunji R, Deray R, Friar J, et al. Heterogenitet i spredning og kontroll av smittsomme sykdommer: konsekvenser for eliminering av rabies hos hunder. Sci Rep. 2015; 5: 18232. https://doi.org/10.1038/srep18232 PMID: 26667267

45. Bourhy H, Nakoune´E, Hall M, Nouvellet P, Lepelletier A, Talbi C, et al. Avsløre mikroskalasignaturen til overføring av endemisk zoonotisk sykdom i en afrikansk urban setting. PLOS Pathog. 2016; 12: e1005525. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005525 PMID: 27058957

46. ​​Center for International Earth Science Information Network. Gridded Population of the World, versjon 4 (GPWv4): Population Count, revisjon 11. Palisades, NY: NASA Socioeconomic Data and Applications Center (SEDAC); 2018. https://doi.org/10.7927/H4JW8BX5

47. Romdata og kart – Mpala. [sitert 9. mars 2021]. Tilgjengelig: https://mpala.org/data/spatial-data-andmaps/

48. Widgren S, Bauer P, Eriksson R, Engblom S. SimInf: En R-pakke for datadrevne stokastiske sykdomsspredningssimuleringer. ArXiv160501421 Q-Bio Stat. 2018 [sitert 12. november 2020]. Tilgjengelig: http://arxiv.org/ abs/1605.01421

49. Conan A, Akerele O, Simpson G, Reininghaus B, Rooyen J van, Knobel D. Population Dynamics of Owned, Free-Roaming Dogs: Impplications for Rabies Control. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9: e0004177. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004177 PMID: 26545242

50. Morters MK, McKinley TJ, Restif O, Conlan AJK, Cleaveland S, Hampson K, et al. Demografien til frittgående hundepopulasjoner og applikasjoner til sykdom og populasjonskontroll. J Appl Ecol. 2014;

51: 1096–1106. https://doi.org/10.1111/1365-2664.12279 PMID: 25657481 51. Beyer HL, Hampson K, Lembo T, Cleaveland S, Kaare M, Haydon DT. Metapopulasjonsdynamikk av rabies og effekten av vaksinasjon. Proc R Soc B Biol Sci. 2011; 278: 2182–2190. https://doi.org/10. 1098/RSPB.2010.2312 PMID: 21159675

52. Laager M, Le'chenne M, Naissengar K, Mindekem R, Oussiguere A, Zinsstag J, et al. En metapopulasjonsmodell for overføring av hunderabies i N'Djamena, Tsjad. J Theor Biol. 2019; 462: 408–417. https://doi. org/10.1016/j.jtbi.2018.11.027 PMID: 30500602

53. Hayman DTS, Luis AD, Restif O, Baker KS, Fooks AR, Leach C, et al. Mors antistoff og vedlikehold av et lyssavirus i populasjoner av sesongmessig avl afrikansk flaggermus. Rupprecht CE, redaktør. PLOS EN. 2018; 13: e0198563. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198563 PMID: 29894488

54. Dimitrov DT, Hallam TG, Rupprecht CE, Turmelle AS, McCracken GF. Integrative modeller for flaggermusrabiesimmunologi, epizootiologi og sykdomsdemografi. J Theor Biol. 2007; 245: 498–509. https://doi.org/ 10.1016/j.jtbi.2006.11.001 PMID: 17184793

55. Gilbert A, Greenberg L, Moran D, Alvarez D, Alvarado M, Garcia DL, et al. Antistoffrespons av storfe på vaksinasjon med kommersielle modifiserte levende rabiesvaksiner i Guatemala. Forrige Vet Med. 2015; 118: 36–44. https://doi.org/10.1016/j.prevetmed.2014.10.011 PMID: 25466762

56. Moore SM, Hanlon, CA. Rabies-spesifikke antistoffer: Måling av surrogater for beskyttelse mot en dødelig sykdom. PLoS Negl Trop Dis. 2010; 4: e595. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000595 PMID: 20231877

57. Ferguson AW, Muloi D, Ngatia DK, Kiongo W, Kimuyu DM, Webala PW, et al. Frivillig-basert tilnærming til hundevaksinasjonskampanjer for å eliminere menneskelig rabies: Leksjoner fra Laikipia County, Kenya. PLoS Negl Trop Dis. 2020; 14: e0008260.

For more information:1950477648nn@gmail.com