Molekylære mekanismer av astaxanthin som et potensielt nevroterapeutisk middel del 2

2. Parkinsons sykdom

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 år) opptil 3 prosent [78,79]. PD oppstår hovedsakelig på grunn av motoriske og ikke-motoriske dysfunksjonelle forstyrrelser, som kan tilskrives tap av dopaminerge nevroner, ødeleggelse av ikke-dopaminerge og akkumulering av alfa-synuklein, som er hovedkomponenten i Lewy-legemer. og spiller en betydelig rolle i utviklingen og progresjonen av PD [80,81]. Det er sterke bevis for at det først påvirker den motoriske kjernen i vagusnerven, luktløkene, kjernen, deretter locus coeruleus, og dermed, til slutt, substantia nigra. Kortikale områder av hjernen på et senere tidspunkt er svekket. Skader på disse spesielle nevrale strukturene er resultatet av en rekke patofysiologiske endringer som ikke bare påvirker motorsystemet, men også nevrologiske og nevropsykologiske systemer [82]. Selv om mange behandlingsmodaliteter for tiden er godkjent for PD-behandling, har mange uønskede hendelser blitt assosiert, og derfor har mange tilnærminger blitt gjort for å oppdage nye multi-targeting-modaliteter for å behandle PD riktig. I løpet av det siste tiåret har mange miRNA-er blitt anerkjent og foreslått som sentrale genuttrykksregulatorer i humane celler [83].

Nesten alle gener relatert til PD har blitt observert å være mediert av miRNA, inkludert alfa-synuklein (SNCA), LRRK2 og flere transkripsjons- og vekstfaktorer [84]. MiR-7 ble funnet å påvirke SNCA-akkumuleringen og var engasjert i PD-etiologien [85]. MiR-7-reduksjon av SN-området var kjent som en terapeutisk indikator på PD, som ikke bare involverte SNCA-akkumulering, men også tap av dopaminerge nevroner og miR-7-erstatningsterapi [86]. Dette ble indikert av Shen et al. [87], som rapporterte at ASX kunne redusere det tidligere induserte stresset i det endoplasmatiske retikulumet ved å virke på miR-7/SNCA-aksen for å redusere den potensielle nerveskaden som kan være forårsaket av PD. SNCA er hovedgenet som vanligvis er ansvarlig for utvikling og tidlig initiering av PD. Under initiering og utvikling av flere nevrodegenerative lidelser som PD, presenteres miRNA-er romlig og tidsmessig, noe som antyder at miRNA-er spiller en nøkkelrolle i PD-patogenesen. In vivo fant de også at ASX har en potensiell beskyttende effekt mot nevronskaden indusert av 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) via en miR-7/SNCA-akse. På den annen side ble de gunstige hendelsene av ASX ikke rapportert i dyrestudiet av Grimmig et al. [88] som rapporterte at forbindelsens effekt var begrenset hos gamle dyr med PD da den ikke var i stand til å motvirke toksisiteten til MPTP. Imidlertid fant de at hos både unge og gamle mus ble nevronskaden i den betydelige nigraen forhindret av ASX. Derfor foreslo de at eventuelle kliniske anbefalinger for PD bør ta aldring som en viktig faktor. Tidligere studier har undersøkt de potensielle effektene som modifiserte ASX-forbindelser kan ha på PD. Disse forbindelsene inkluderer dokosaheksaensyre (DHA)-acylert ASX-ester og ASX i kombinasjon med ikke-esterifisert ASX og DHA.

Klikk her for å kjøpeCistanche kosttilskudd

Bevis viser at den første forbindelsens effekt var signifikant bedre enn den sistnevnte for å redusere utviklingen av MPTP-indusert PD hos mus [89]. Wang et al. [89] beviste også at DHA-ASX kunne redusere progresjonen av PD betydelig ved å redusere de apoptotiske fenomenene til dopaminnevronene ved å virke gjennom P38 MAPK- og JNK-veiene (Figur 2). Selv om de tre ASX-avledede forbindelsene viste gunstige hendelser for å redusere oksidativt stress, var DHA-ASX den eneste signifikante forbindelsen som kan begrense PD-progresjon ved å redusere celleapoptose. En tidligere studie indikerte også ASXs evne til å hemme aktivitetene til den mitogenaktiverte proteinkinasen og P13K/AKT, noe som kan favorisere dens handlinger på mange nevrologiske sykdommer, slik som PD [90]. Dessuten har det blitt indikert at ASX også har antioksidativt stress som kan tilskrives MPP-mekanismer i PC12-celler ved å virke gjennom NOX2/HO-1- og NR1/SP1-banene [91,92]. Tidligere studier indikerte de gunstige hendelsene av ASX som viste at ASX-administrasjon er assosiert med redusert syntese av reaktive oksygenarter, redusert mitokondriell dysfunksjon og redusert cellulær apoptose [93,94].

3. Nevropatiske smerter og skader i sentralnervesystemet

Nevropatisk smerte utvikler seg når en lidelse eller en skade oppstår innenfor den somatosensoriske banen, og stimulerer de underliggende berørte nevronene [95]. Nevropatisk smerteutvikling ble tidligere forklart av mange mekanismer og veier, hovedsakelig avhengig av effektormediatoren. Mange inflammatoriske mediatorer, som prostaglandiner, cytokiner og reaktive oksygenarter, i tillegg til nevromodulatorene, som hovedsakelig inkluderer glutamat, har ofte blitt observert i slike smertefulle hendelser [96–99]. Disse faktorene kan forårsake smerte gjennom apoptose, nevronfyring og påvirke mange strukturer og prosesser, som mikroglia, astrocytter og ionestrømmer [100]. Selv om mange behandlingsmodaliteter kan brukes til å håndtere nevropatiske smerter, er det viktig å nærme seg gunstige modaliteter som kan ha flere fordeler for å forbedre kvaliteten på omsorgen. En av behandlingsmetodene som har vist vellykkede resultater nylig, er å motvirke den nevroinflammatoriske prosessen. Gugliandolo et al. [101] fant at reversering av nevroinflammasjonen var beskyttende mot perifer nerveskade og nevropatisk smerte i en eksperimentell studie. Når det gjelder eksperimentelle studier på ASX, har Keudo et al. [51] rapporterte at gunstige effekter av å redusere smerte i karragenan-indusert smerte og ødem hos mus var signifikant assosiert med ASX som også ble oppnådd fra Litopenaeus vannamei og var effektiv for å redusere smertefulle opplevelser og betennelse. Sharma et al. [102] støttet dette ved å konkludere med at ASX reduserte det oksidative stresset som resulterte i atferdsmessige og kjemiske vekslinger in vivo og in vitro eksperimenter, der objektene led av indusert nevropatisk smerte.

Dessuten ble de effektive antiinflammatoriske effektene av ASX ytterligere bevist av dens evne til å redusere kronisk smerte ved å redusere potensiell termisk hyperalgesi og mulig tilstedeværelse av depressive symptomer hos de berørte musene [103]. En annen rapport fra Fakhri et al. [104] viste at ASX signifikant kan hemme ERK1/2 og aktivere proteinkinase B (AKT), som igjen er ansvarlig for å starte kjemiske og termiske smertefulle opplevelser. En annen potensiell mekanisme for ASX-handlinger er at den blokkerer den inflammatoriske signaleringen og reduserer de assosierte mediatorene som glutamatergisk-foto-p38- mitogenaktivert proteinkinase (p-p38MAPK) og NR2B [105]. Langvarig eksponering av nevroner for glutamat bidrar til celledød [106]. Det er mange uønskede effekter som tilskrives nevronal eksponering for glutamat, inkludert nevronal skade utløst av L-glutamat, retinal ganglioncelledød på grunn av glutamatstress, og cytotoksisitet av HT22-celler, som er mediert av mitokondriell dysfunksjon, inaktivering av caspase og dysregulering av AKT/GSK-3b-signalveien [107–110]. Heldigvis gir ASX nevrobeskyttende effekter mot alle disse uønskede effektene. I tilfeller av ryggmargsskade (SCI) er det kjent at NMDAR-underenheter som NMDAR 2B (NR2B) og glutamat deltar i nevropatismerteveien [99,111]. NR2B er en kationkanal som er essensiell for mange former for synaptisk plastisitet og medierer nevrotransmisjonen av glutamat og mange andre aspekter ved utvikling og synaptisk overføring ved nevropatismerter [112].

Cistanche tubulosaogTørr Cistanche

Imidlertid kan NR2B-aktivering være giftig for ryggmargen. Det har blitt foreslått at ASX deltar i å redusere nevropatisk smerte ved å hemme den glutamat-initierte signalveien ved å redusere uttrykket av NR2B og p-p38MAPK [2,105,113]. Dessuten hemmer ASX MIF-, p-p38MAPK-, p-ERK- og AKT-banene og stimulerer p-AKT- og ERK-banene [114]. MIF oppregulerer NR2B; derfor kan det betraktes som en viktig mediator av nevropatisk smerte, og det har blitt vist av flere cellelinjer i det perifere og sentralnervesystemet, spesielt innenfor celler lokalisert i sensoriske overføringsregioner [115]. Videre, som svar på vevsskade og stress, er det dramatisk forhøyet, og når ofte konsentrasjoner rundt 1000 ganger høyere enn andre cytokiner som forårsaker smerte [116]. Generelt, gitt dens antioksidant-, anti-inflammasjons- og anti-apoptotiske mekanismer, kan ASX betraktes som et nytt perspektiv for å redusere nevropatisk smerte i dyremodeller. Reduksjonen av NR2B og MIF, som er svært signifikant i forekomsten av nevropatisk smerte etter SCI, kan delvis være involvert (figur 3).

4. Autisme

Prevalensen av autisme har nylig økt, med mange sosiale, atferdsmessige og kommunikasjonsmessige belastninger over de berørte pasientene og de omkringliggende individene [117–119]. I tillegg til å ha mange nevrodegenerative hendelser involvert i dens mekanisme [120–122], er autisme også assosiert med økte nivåer og frekvenser av syntese og frigjøring av ulike proinflammatoriske mediatorer [123]. Gastrointestinale (GI) symptomer er vanlige blant autismepasienter. Tarmmikrobiotaen regulerer nevropsykologiske funksjoner, intestinal homeostase og funksjonelle GI-forstyrrelser gjennom mikrobiota-tarm-hjerne-aksen [124]. Dessuten har tidligere studier antydet at pasienter med autisme kan ha en underliggende grad av oksidativt stress [125–128]. Følgelig har tidligere studier vist at ASX kan ha en potensiell rolle i å redusere inflammatorisk tilstand og oksidativt stress som kan være tilstede hos autistiske pasienter [129,130]. Videre ble det antatt at ASX kunne redusere bakteriebelastningen betydelig og dempe magebetennelse hos mus infisert med H. pylori, og øke produksjonen av IgA-antistoff-utskillende celler i tynntarmen hos mus. Derfor kan ASX ha potensial i forebygging eller behandling av dysbiose og dens tilknyttede sykdommer som autisme, AD og PD [131].

Fernandez et al. [132] tidligere foreslått administrering av karotenoider som rutinemat hos pasienter med autisme for å redusere potensielt oksidativt stress og inflammatorisk tilstand. Al-Amin et al. [133] rapporterte også at ASX reduserte handlingene til katalaseaktiviteter, begrenset lipidperoksidasjon og reduserte nivåene av nitrogenoksid, som er involvert i å utvikle oksidativt stress. Dette har ført til en betydelig forbedring av de vurderte atferdsparametrene og en betydelig økning i den vurderte latenstiden for poteuttak hos de studerte musene som led av autisme, sekundært til induksjon av valproinsyre [133].

5. Cerebral iskemi

Langvarig cerebral iskemi kan føre til utvikling av irreversible bivirkninger. Tidligere undersøkelser viste en potensiell effekt av ASX karotenoid for å redusere alvorlighetsgraden av cerebral iskemi og potensere sjansene for gjenoppretting av hjernevev. Xue et al. [134] rapporterte at ASX var signifikant i stand til å redusere iskemi og forbedre kognitive og læringsevner i deres modell av mus som ble utsatt for gjentatt cerebral iskemi ved å redusere apoptose og skade på hippocampus. Noen mekanismer kan forklare forebygging av hjernesykdommer ved ASX ved å øke reperfusjonshastigheter etter iskemi. Disse inkluderer aktivering av Nrf2-ARE-banen, redusere nivåene av reaktive oksygenarter, redusere apoptose og forbedre nerveregenerering [135].

Dessuten viser bevis at ASX har en viktig rolle i å gi nødvendig oksygenering for det apoptotiske hjernevevet gjennom GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt-banene [136]. Wang et al. [135] bekreftet dette ved å indikere at ASX var i stand til å forbedre prognosen og motoriske funksjoner gjennom cAMP/proteinkinase A (PKA)/cAMP respons element-bindende protein (CREB). Tidligere studier viste også at ASX har beskyttende roller ved akutte hjerneinfarkter og hjerneskade [137,138].

Cistanche piller

Potensialet til Astaxanthin i å motvirke nevroinflammasjon

En stor mengde litteratur støtter rollen til ASX i å forhindre nevroinflammasjon, noe som gjør den til en potensiell kandidat for videre testing i ulike nevrologiske lidelser, der nevroinflammasjon spiller en nøkkelrolle i sykdomspatologi og -progresjon, inkludert AD, PD, nerveskade, cerebral iskemi og autisme.

For eksempel, Che et al. [55] rapporterte forbedrede kognitive evner hos AD transgene mus ved å redusere nevroinflammasjon og den relaterte oksidative nøden [56,57], og Kidd et al. [9] rapporterte lignende gunstige resultater på mitokondriene og mikrosirkulasjonen [69]. Gugliandolo et al. [101] rapporterte også at reversering av nevroinflammasjonen var effektiv for å beskytte mot perifer nerveskade og nevropatisk smerte. Tilsvarende har det nylig vist seg å motvirke nevroinflammasjonen å forbedre utvinningen i eksperimentelle modeller for Parkinsons sykdom [139]. Impellizzeri et al. rapporterte også at reversering av nevroinflammasjonen var en alternativ strategi for behandling av cerebral iskemi og spesielt for vaskulær demens.

Basert på de nevnte ASX-virkningsmekanismene, de lovende funnene i eksperimentelle studier, og det faktum at nevroinflammasjon spiller en nøkkelrolle i AD, PD, nerveskade, cerebral iskemi og autisme, støtter vi utviklingen av denne nevroterapeutiske kandidaten til videre testing i kliniske studier.

Sikkerhet for Astaxanthin

Mange studier rapporterte at ASX er trygt og har ingen bivirkninger eller toksiske effekter når det akkumuleres i dyre- eller menneskevev [26]. Imidlertid kan overdreven inntak av ASX føre til å endre pigmenteringen av huden til dyr [24]. Akkumulering av ASX ble også observert i øynene til rottene [140]. Administrering av ASX var assosiert med økte antioksidantenzymer og redusert blodtrykk hos hypertensive rotter [141]. Som et fôrtilsetningsstoff godkjente United States Food and Drug Administration (FDA) ASX med opptil 80 mg/kg, mens European Food Safety Authority (EFSA) godkjente opptil 100 mg/kg [142].

Når det gjelder daglig inntak, ble det rapportert at 0.034 mg/kg/dag av naturlig ASX er det akseptable daglige inntaket hos mennesker [143]. Imidlertid rapporterte nyere kliniske studier gunstige resultater med høyere doser på opptil 8 mg per dag eller enda høyere [144,145]. I en sikkerhetsrapport har etterforskerne vurdert mer enn 80 kliniske studier for å oppdage bivirkninger og sikkerhetsproblemer ved ASX [146]. Funnene deres fremhevet at det ikke var noen alvorlige bivirkninger rapportert i noen av de evaluerte studiene, selv i studiene som administrerte høye doser ASX (opptil 45 mg) [147]. Noen milde bivirkninger som økt frekvens av avføring ble rapportert [148]. Dessuten var det ingen påvisbar endring i leverparametrene [149].

Cistanche ekstrakt

Konklusjoner

ASX, et ketocarotenoid ekstrahert fra marine karotenoider, gir ulike helsemessige fordeler for en lang rekke sykdommer. Som et multi-target nevrobeskyttende middel, takler ASX nevrodegenerative sykdommers patofysiologi gjennom antioksidant-, anti-inflammatoriske og anti-apoptotiske mekanismer. Dessuten, gjennom sine fettløselige egenskaper, vil ASX effektivt kunne passere gjennom blod-hjerne-barrieren. Derfor ser ASX ut til å være en utmerket kandidat for mer evaluering av de nevrobeskyttende egenskapene, noe som til slutt vil resultere i at ASX blir et nytt nevroterapeutisk middel. Selv om dagens bevis støtter de nevrobeskyttende farmakologiske effektene av ASX, er det mangel på et effektivt medikamentleveringssystem i de tidligere studiene. Derfor bør fremtidige kliniske studier utføres for å undersøke mulige leveringsmetoder. Dessuten er det behov for å undersøke de nøyaktige patofysiologiske veiene som er involvert i nevrodegenerasjon og de mulige nevrobeskyttende mekanismene til ASX hos mennesker.

Referanser

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Ikke-motoriske symptomer ved essensiell tremor, akinetisk rigide og tremordominante undertyper av Parkinsons sykdom. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Effekten av obstruktiv søvnapné på kognitive og motoriske funksjoner ved Parkinsons sykdom. man. Uorden. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Parkinsons prevalens estimert av et statlig register. man. Uorden. Av. J. Mov. Uorden. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologi ved Parkinsons sykdom. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Nevrorehabilitering ved Parkinsons sykdom. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkører ved Parkinsons sykdom: En oppdatering. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Perception of Speech by Individuals with Parkinsons Disease: A Review. Parkinsons sykdom 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 utøver nevrobeskyttende effekter i en cellulær modell av Parkinsons sykdom indusert av 6-hydroksydopamin via inhibering av PTEN/AKT/mTOR-signalveien. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. mikroRNA ved Parkinsons sykdom: Fra patogenese til nye diagnostiske og terapeutiske tilnærminger. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. Tap av mikroRNA-7-regulering fører til -synukleinakkumulering og dopaminergt nevronalt tap in vivo. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 erstatningsterapi ved Parkinsons sykdom. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxanthin undertrykker endoplasmatisk retikulumstress og beskytter mot nevronskade ved Parkinsons sykdom ved å regulere miR-7/SNCA-aksen. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxanthin er nevrobeskyttende i en gammel musemodell av Parkinsons sykdom. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Docosahexaensyre-acylert astaxanthin-ester viser overlegen ytelse i forhold til ikke-esterifisert astaxanthin når det gjelder å forhindre atferdssvikt kombinert med apoptose hos MPTP-induserte mus med Parkinsons sykdom. Matfunksjon. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Reversering av homocysteinindusert nevrotoksisitet i rotte hippocampale nevroner av astaxanthin: bevis for mitokondriell dysfunksjon og signalkrysstale. Celledød Discover. 2018, 4, 50.

91. Ja, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin undertrykker MPP(pluss)-indusert oksidativ skade i PC12-celler gjennom en Sp1/NR1-signalvei. Mars Drugs 2013, 11, 1019–1034.

92. Ja, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin beskytter mot MPP( plus )-indusert oksidativt stress i PC12-celler via HO-1/NOX2-aksen. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin hemmer reaktive oksygenarter-mediert cellulær toksisitet i dopaminerge SH-SY5Y-celler via den mitokondrie-målrettede beskyttelsesmekanismen. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Beskyttende effekter av astaxanthin på 6-hydroksydopamin-indusert apoptose i humane neuroblastom SH-SY5Y-celler. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Nevropatiske smerter: Et oppdatert karaktersystem for forskning og klinisk praksis. Smerte 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Nevropatisk smerte etter traumatisk ryggmargsskade: modeller, måling og mekanismer. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Oppregulering av vedvarende og rampende natriumstrøm i dorsalhornneuroner etter ryggmargsskade. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Rollen til mikroglia og astrocytt i sentralt smertesyndrom etter elektrolytisk lesjon ved spinothalamiske kanalen hos rotter. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Nevropatisk smerte etter ryggmargsskade: Hva vi vet om mekanismer, vurdering og behandling. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritme for nevropatisk smertebehandling: Et evidensbasert forslag. Smerte 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Effekt av PEA-OXA på nevropatisk smerte og funksjonell utvinning etter isjiasnervens knusing. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin forbedrer atferdsmessige og biokjemiske endringer i en in vitro og in vivo modell av nevropatisk smerte. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Kronisk trans-astaxanthin behandling utøver antihyperalgetisk effekt og korrigerer komorbid depressiv-lignende atferd hos mus med kronisk smerte. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Effekter av astaxanthin på sensorisk-motorisk funksjon i en kompresjonsmodell av ryggmargsskade: Involvering av ERK og AKT signalvei. Eur. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxanthin demper nevroinflammasjon bidro til nevropatisk smerte og motorisk dysfunksjon etter kompresjonsskader i ryggmargen. Brain Res. Okse. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Song, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA To N-metyl-Daspartat-reseptorer i rottedorsalrotganglier med forskjellig underenhetssammensetning og lokalisering. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Tilstander som påvirker utbruddet, alvorlighetsgraden og progresjonen av en spontan smertelignende oppførsel etter eksitotoksisk ryggmargsskade. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Effekter av agmatin, interleukin-10 og ciklosporin på spontan smerteatferd etter eksitotoksisk ryggmargsskade hos rotter. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, f.Kr.; Waxman, SG Natriumkanaluttrykk og den molekylære patofysiologien til smerte etter SCI. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Nevronal plastisitet og signaltransduksjon i nociseptive nevroner: Implikasjoner for initiering og vedlikehold av patologisk smerte. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortikoider og makrofagmigrasjonshemmende faktor (MIF) er nevroendokrine modulatorer av betennelse og nevropatisk smerte etter ryggmargsskade. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Farmakologisk behandling av nevropatisk smerte etter ryggmargsskade. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. De nevroprotektive effektene av Astaxanthin: Terapeutiske mål og klinisk perspektiv. Molecules 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Nevroprotektiv effekt av astaxanthin mot rotte retinal ganglion celledød under ulike påkjenninger som induserer apoptose og nekrose. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Blokkering av NMDA-reseptorer og apoptotisk nevrodegenerasjon i den utviklende hjernen. Science 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Makrofagmigrasjonshemmende faktor (MIF) er avgjørende for inflammatorisk og nevropatisk smerte og forsterker smerte som respons på stress. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Analyserer statusen til autismespekterforstyrrelsen blant barn med intellektuelle funksjonshemninger i Bangladesh. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trender i prevalensen av utviklingshemming hos amerikanske barn, 1997-2008. Pediatri 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Bevis for nevrodegenerasjon ved autismespekterforstyrrelse. Overs. Nevrodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Nevropatologi av infantil autisme. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Court, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Nikotiniske reseptorabnormiteter i cerebellar cortex ved autisme. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Kartlegging av tidlig hjerneutvikling ved autisme. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Forhøyet immunrespons i hjernen til autistiske pasienter. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Gut mikrobiota metabolitter hos autistiske barn: Et epigenetisk perspektiv. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Oksidativt stress i barndommen – i helse- og sykdomstilstander. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Den autistiske fenotypen viser en bemerkelsesverdig lokalisert modifikasjon av hjerneproteinbiprodukter fra frie radikal-indusert lipidoksidasjon. Er. J. Biochem. Bioteknologi. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oksidativt stress ved autisme: Forhøyede cerebellare 3-nitrotyrosinnivåer. Er. J. Biochem. Bioteknologi. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Hjerneregionspesifikke endringer i oksidativt stress og nevrotrofinnivåer ved autismespekterforstyrrelser (ASD). Lillehjernen 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Plasmakonsentrasjoner av utvalgte antioksidanter hos autistiske barn og ungdom. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Forebygging eller forbedring av autismelignende symptomer i dyremodeller: Vil det bringe oss nærmere behandling av menneskelig ASD? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Karotenoidtilskudd og retinsyre i immunglobulin A-regulering av tarmmikrobiota dysbiose. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernandez, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Matkomponenter med potensial til å bli brukt i den terapeutiske tilnærmingen til psykiske sykdommer. Curr. Pharm. Bioteknologi. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin forbedrer atferdsforstyrrelser og oksidativt stress i prenatal valproinsyre-indusert musemodell av autisme. Oppførsel. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Den beskyttende effekten av astaxanthin på lærings- og hukommelsessvikt og oksidativt stress i en musemodell av gjentatt cerebral iskemi/reperfusjon. Brain Res. Okse. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Sun, MH; Dang, YK Effekter av astaxanthin på aksonal regenerering via cAMP/PKA-signalvei hos mus med fokalt hjerneinfarkt. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Nevroprotektive effekter av astaxanthin mot oksygen- og glukosemangelskade via PI3K/Akt/GSK3/Nrf2-signalveien in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X; Gao, H.; Ren, C. Beskyttende effekt av astaxanthin på akutt hjerneinfarkt hos rotter. Nynne. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO gunstige effekter av astaxanthin på hjerneskade på grunn av iskemi-reperfusjonsskade. Kam. Chem. Skjerm med høy gjennomstrømning. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Å motvirke nevroinflammasjon i eksperimentell Parkinsons sykdom favoriserer gjenoppretting av funksjon: Effekter av administrasjon av Er-NPCs. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Sikkerhetsvurdering av astaxantinrik mikroalgebiomasse: Akutt og subkronisk toksisitetsstudier hos rotter. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Antihypertensive og nevrobeskyttende effekter av astaxanthin i forsøksdyr. Biol. Pharm. Okse. 2005, 28, 47–52.

142. EFSA Panel for Dietetic Products, N. Allergies. Vitenskapelig mening om sikkerheten til astaxanthinrike ingredienser (AstaREAL A1010 og AstaREAL L10) som nye matingredienser. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Tilsetningsstoffer, EPO; Feed, POSUIA Vitenskapelig mening om sikkerheten og effekten av syntetisk astaxanthin som fôrtilsetning for laks og ørret, annen fisk, prydfisk, krepsdyr og prydfugler. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Det på.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Effekter av kosttilskudd av astaxanthin og sesamin på daglig tretthet: en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, toveis crossover-studie. Næringsstoffer 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin forbedrer glukosemetabolismen og reduserer blodtrykket hos pasienter med type 2 diabetes mellitus. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Hvor mye er for mye? En sikkerhetsgjennomgang. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Studie om sikkerheten ved høydoseadministrasjon av astaxanthin. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Effekten av den naturlige antioksidanten astaxanthin i behandling av funksjonell dyspepsi hos pasienter med eller uten Helicobacter pylori-infeksjon: En prospektiv, randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert studie. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. En sub-kronisk toksisitetsevaluering av et naturlig astaxanthin-rikt karotenoidekstrakt av Paracoccus carotinifaciens hos rotter. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Attia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. Sahab Uddin 9, Md. , og Jesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Det medisinske fakultet, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Institutt for biologi, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Saudi-Arabia; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Farmakologisk avdeling, Fakultet for veterinærmedisin, Suez Canal University, Ismailia 41522, Egypt; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Department of Pharmacy, Southeast University, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Nutrition and Bromatology Group, Institutt for analytisk og matkjemi, Fakultet for matvitenskap og teknologi, Universitetet i Vigo—Ourense Campus, E32004 Ourense, Spania