Molekylære mekanismer for forstyrrelser av lipidmetabolisme ved kronisk nyresykdom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi et al

1. ABSTRAKT

Kronisk nyresykdom (CKD) er en progressiv tilstand preget av langvarig nyreskade som over tid kan føre til sluttstadium nyresykdom (ESRD). CKD kan kategoriseres i forskjellige stadier basert på omfanget av nyreskade og grad av nyredysfunksjon, med ESRD som krever nyreerstatningsterapi anses som det siste stadiet. Det er viktig å merke seg at CKD i alle dens former er assosiert med akselerert aterosklerose, kardiovaskulær (CV) sykdom og dårlige CV-utfall. Mens en rekke faktorer bidrar til den høye risikoen for CV-dødelighet i denne pasientpopulasjonen, anses dyslipidemi å være en nøkkelspiller i patogenesen av CV-sykdom ved CKD. Molekylære mekanismer som er ansvarlige for CKD-assosierte lipidforstyrrelser er unike og sterkt påvirket av stadiet av nyresykdom, tilstedeværelse og grad av proteinuri, og hos pasienter med ESRD, modaliteten for nyreerstatningsterapi. Denne artikkelen gir en detaljert oversikt over de molekylære mekanismene som forårsaker dyslipidemi og arten av lipidforstyrrelser assosiert med CKD og ESRD.

Cistanche deserticola forebygger nyresykdom, klikk her for å få prøven

2. INNLEDNING

Prevalensen av kronisk nyresykdom (CKD) fortsetter å øke over hele verden, og det er anslått at det er omtrent 25 millioner pasienter med moderat til alvorlig CKD (stadium III-V) i USA (USA) (1). Videre indikerer nyere fremskrivningsestimater at Kina kan ha en høyere prevalens av pasienter med CKD enn USA i nær fremtid (2, 3). Derfor er CKD en global epidemi med betydelige samfunnsmessige, helsemessige og økonomiske konsekvenser hvis fulle virkning gjenstår å realisere. Det er viktig å merke seg at mens progressivt tap av nyrefunksjon ved CKD er en viktig bidragsyter til sykelighet og dødelighet, bukker flertallet av disse pasientene etter for CV-sykdom og dens komplikasjoner i stedet for nyresvikt (4). Derfor har det betydelig forebyggende og terapeutisk verdi å forstå mekanismene som er ansvarlige for CKD-assosiert CV-sykdom og dødelighet. I denne forbindelse er det velkjent at nyresykdom og -skade er assosiert med betydelige endringer i lipidmetabolisme og plasmalipoproteinprofil. Mens CVD assosiert med CKD er kompleks med mange elementer som bidrar til patogenesen, er det sannsynlig at dyslipidemi er en av faktorene som spiller en kausativ rolle i CV-komplikasjonene ved CKD inkludert utvikling og progresjon av aterosklerose (5) (6, 7). Det er flere viktige faktorer som kan endre lipidmetabolismen og påvirke arten av lipidavvik observert hos pasienter med CKD. Disse inkluderer stadium og alvorlighetsgrad av nyresykdom, tilstedeværelse og grad av proteinuri, og egenskaper som er unike for hver modalitet av nyreerstatningsterapi. Mens vi kort vil nevne noen av de unike egenskapene til dyslipidemi assosiert med proteinuri og spesifikke modaliteter for nyreerstatningsterapi, er en detaljert diskusjon av disse emnene utenfor rammen av denne gjennomgangen. I dette manuskriptet gir vi en oversikt over arten av lipidforstyrrelser og de molekylære mekanismene som er ansvarlige for disse abnormitetene hos pasienter med CKD. faktor

3.1. Dyslipidemi av CKD og ESRD

Dyslipidemi hos de fleste CKD-pasienter uten signifikant proteinuri og hos ESRD-pasienter som opprettholdes i hemodialyse er karakterisert ved hypertriglyseridemi, forhøyede plasmanivåer av svært lavdensitetslipoprotein (VLDL), middels tetthet lipoprotein (IDL) og chylomikronrester, akkumulering av oksiderte lipider og lipoproteiner, den lave plasmakonsentrasjonen av apolipoprotein I (ApoAI) og high-density lipoprotein (HDL) kolesterolnivåer (figur 1) (8–10). I motsetning til pasienter med tung proteinuri som har hyperkolesterolemi, er serumkolesterol og low-density lipoprotein (LDL) kolesterolverdier ofte innenfor eller under de normale grensene hos ESRD-pasienter som opprettholdes på hemodialyse og CKD-pasienter uten proteinuri i nefrotisk område. I tillegg er deres LDL svært aterogen og består av små tette partikler som inneholder betydelige mengder gjenværende triglyserider (10–12). Videre er plasmakonsentrasjonen av lipoprotein(a), (Lp(a)), spesielt den lavmolekylære Lp(a), forhøyet og bidrar til risikoen for kardiovaskulære hendelser hos CKD/ESRD-pasienter (13, 14). Imidlertid viser CKD-pasienter med betydelig proteinuri ofte hyperkolesterolemi og forhøyede plasma-LDL-konsentrasjoner. Likeledes kan tap av protein i peritonealdialysevæske resultere i hyperkolesterolemi og forhøyet LDL-nivå hos ESRD-pasienter som opprettholdes i peritonealdialyse (15, 16). Endelig er plasma HDL-nivået forhøyet hos et mindretall av ESRD-pasienter som viser en paradoksalt nok høyere risiko for total og kardiovaskulær dødelighet (17).

3.1.1. Endringer i triglyserid- og triglyseridrik lipoproteinmetabolisme

For å forstå patogenesen av unormal triglyseridmetabolisme ved CKD, gir vi en kort oversikt over de fysiologiske prosessene som er nøkkelen til triglyseridhomeostase under normale forhold. De viktigste bærerne for transport og levering av triglyserider i plasma er lipoprotein med svært lav tetthet (VLDL) og chylomikroner. Disse triglyseridrike lipoproteinene gir en viktig kilde til fettsyrer for celler/vev i kroppen som er avhengige av dem for generering og lagring av energi. Fettsyrer absorbert i tarmen av enterocytter settes sammen til triglyserider og inkorporeres i apolipoprotein B-40 (ApoB-40) i tarmcellene og danner begynnende chylomikroner som deretter frigjøres i lymfesystemet og til slutt systemisk sirkulasjon. I mellomtiden pakkes hepatiske triglyserider sammen med kolesterolestere og fosfolipider i apolipoprotein B-100 (ApoB-100) for å danne begynnende VLDL og frigjøres i sirkulasjonen. Det er i serumet at VLDL og chylomikroner erverver apolipoprotein E (ApoE) og C (Apoc) fra kolesterolesterrikt høydensitetslipoprotein-2 (HDL-2). Anskaffelsen av disse apolipoproteinene er et kritisk trinn i normal metabolisme av triglyseridrike lipoproteiner gitt at deres binding til endoteloverflaten i kapillærene er avhengig av ApoE. Når det er bundet til endotelet til kapillærene i perifert vev, aktiveres enzymet lipoproteinlipase (LPL), som er ansvarlig for hydrolysen av triglyseridinnholdet og frigjøring av fettsyrer fra disse lipoproteinene, via apolipoprotein CII (ApoCII). Frigjøring av fettsyrer via virkningen av LPL fører til transformasjon av VLDL til lipoprotein med middels tetthet (IDL) og chylomikroner til chylomikronrester. De fleste av fettsyrene som frigjøres i denne prosessen tas opp av nabocellene og enten lagres eller brukes som energikilde. I mellomtiden kommer IDL- og chylomikronrester inn i sirkulasjonen igjen der chylomikronrestene til slutt fjernes av det hepatiske lavdensitetslipoprotein (LDL) reseptorrelatert protein (LRP). Når det gjelder IDL, gjennomgår den ytterligere endring når triglyserid- og fosfolipidinnholdet byttes ut med kolesterolester fra HDL-2 gjennom virkningen av kolesterolesteroverføringsprotein (CETP). I tillegg fjernes triglyserid- og fosfolipidinnholdet i IDL ytterligere av enzymet hepatisk lipase for opptak i leveren. De siste trinnene resulterer i uttømming av triglyseridkomponenten og anrikning av IDL med kolesterolestere som fører til transformasjon til LDL, et lipoprotein som normalt ikke inneholder betydelige mengder triglyserider. Det er viktig å merke seg at en del av sirkulerende VLDL-innhold også kan fjernes av VLDL-reseptoren, et medlem av LDL-reseptorfamilien som binder og internaliserer VLDL. Denne reseptoren er sterkt uttrykt i vev som myocytter og adipocytter som er avhengige av triglyserider for produksjon og lagring av energi (18, 19).

fordel med cistanche: behandle nyresykdom

Det er velkjent at CKD er assosiert med nedsatt clearance av chylomikroner, VLDL og deres rester, noe som fører til en signifikant økning i serumtriglyseridene (20). Det er flere molekylære mekanismer som forklarer disse abnormitetene. For det første er det en betydelig reduksjon i VLDL-reseptorer som kan føre til redusert VLDL-clearance (21–23). Dette ble demonstrert i studier med dyr med eksperimentell CKD hvor hjerte- og skjelettmuskel-mRNA-ekspresjon og proteinoverflod av VLDL-reseptor var signifikant redusert sammenlignet med kontroller (21). Disse funnene støttes videre av nyere bevis som avslørte at forhøyede VLDL- og chylomikronnivåer hos diabetespasienter med CKD er assosiert med redusert leverproduksjon av VLDL ApoB-100, og identifiserer derfor redusert apolipoproteinfjerning snarere enn økt syntese, som en hovedårsak. av hypertriglyseridemi i denne pasientpopulasjonen (24). En annen kritisk mekanisme som er ansvarlig for hypertriglyseridemi ved CKD har betydelig redusert LPL-enzymnivå og aktivitet (25, 26). Som det hastighetsbegrensende trinnet i hydrolysen av fettsyrer i chylomikroner og VLDL, spiller LPL en avgjørende rolle i triglyserid- og energimetabolismen. I likhet med VLDL-reseptoren er LPL sterkt uttrykt i celler involvert i energimetabolisme. Enzymet syntetiseres i cellene og frigjøres til det ekstracellulære rommet hvor det binder seg til endotelet i kapillærene via interaksjon av dets positivt ladede heparinbindende domener med de negativt ladede heparansulfatproteoglykanene (27). Dette oppnås hovedsakelig via det endotelavledede glykosylfosfatidylinositol-forankrede bindingsproteinet 1 (GPIHBP1) som forankrer LPL på endotelet i tillegg til å tjene som ligand for binding av chylomikroner (28, 29). Dette gjør at LPL kan komme i kontakt med og mediere hydrolyse av triglyserider i chylomikroner og VLDL. LPL-funksjonen vurderes vanligvis ved å måle dens enzymatiske aktivitet i heparinbehandlet vev eller plasma gitt at heparin kan løsne og frigjøre LPL fra endotelet. Som nevnt tidligere spiller ApoCII-innholdet i triglyseridrike lipoproteiner en nøkkelrolle i denne prosessen ved å aktivere LPL. Dette i motsetning til apolipoprotein CIII (ApoCIII) som har vist seg å hemme LPL-funksjonen. De molekylære mekanismene som ligger til grunn for redusert LPL-ekspresjon og aktivitet ved CKD er flere ganger. For det første er forholdet mellom ApoCIII og ApoCII betydelig økt hos pasienter med CKD, noe som fører til en samlet hemmende effekt på LPL-aktivitet (9, 30). Videre har sekundær hyperparatyreoidisme, som ofte forekommer ved CKD og gradvis blir mer alvorlig med fremskreden nyresykdom, vist seg å nedregulere LPL mRNA-ekspresjon og dets proteinoverflod hos dyr med eksperimentell CKD (31–35). Den skadelige effekten av hyperparatyreoidisme på LPL-nivået ble ytterligere bekreftet i studier som viste at post-heparin plasma lipolytisk aktivitet er signifikant forbedret hos CKD-dyr som gjennomgikk paratyreoidektomi (36). En annen viktig mekanisme som er ansvarlig for LPL-dysfunksjon ved CKD er GPIHBP1-mangel. Som nevnt tidligere, spiller GPIHBP1 en nøkkelrolle i LPL-funksjon og metabolisme ved å forankre LPL til endotel og forbedre dets interaksjon med triglyseridrike lipoproteiner som chylomikroner. Det er vist at dyr med eksperimentell CKD har en signifikant reduksjon i mRNA-ekspresjon og proteinoverflod av GPIHBP1 i skjelettmuskulatur, myokard og fettvev sammenlignet med normale kontroller (37). Studier på pasienter med ESRD på vedlikeholdshemodialyse har også bekreftet den markerte reduksjonen av plasma post-heparin lipolytisk aktivitet (38–40). Det antas at heparinantikoagulasjon brukt for å forhindre koagulering i hemodialysekretsen forårsaker frigjøring og nedbrytning av endotelbundet LPL som til slutt fører til LPL-mangel (41). I tillegg fører heparinisering av pasienter i hemodialyse til frigjøring av angiopoietin-lignende proteiner (ANGPTL) 3 og 4 som igjen forårsaker hypertriglyseridemi. ANGPTL4 er et glykoprotein som kommer til uttrykk i leveren, tynntarmen, skjelettmuskulaturen, myokard og fettvev (42, 43). Bindingen av ANGPTL4 til LPL fører til konvertering av LPL fra aktiv dimer til inaktiv monomer og fører derfor til LPL-hemming. Følgelig forårsaker oppregulering av ANGPTL4 svekkelse av VLDL og chylomikron metabolisme og fremmer hypertriglyseridemi gjennom inaktivering av LPL. Det er vist at plasma ANGPTL4-nivåer hos pasienter med ESRD på vedlikeholdshemodialyse er flere ganger høyere enn kontrollpersoner og korrelerer positivt med de serumfrie fettsyrenivåene (44). Det er også viktig å merke seg at ANGPTL4 hemmer hepatisk lipase, og begrenser dermed fjerningen av HDL- og IDL-triglyseridinnhold i leveren, noe som kan øke plasmakonsentrasjonen av triglyserider ytterligere (45). De skadelige effektene av ANGPTL4 og ANGPTL3 på LPL reduseres av GPIHBP1, som stabiliserer dette enzymet og forhindrer dets hemming (46). Derfor virker økte serumkonsentrasjoner av ANGPTL4 og 3 sammen med redusert proteinoverflod av GPIHBP1 sammen for å forårsake betydelig LPL-dysfunksjon ved CKD og ESRD (47). Det bør også bemerkes at andre faktorer som reduserer LPL-ekspresjon og aktivitet som insulinresistens, redusert fysisk aktivitet og redusert tyroksin (T4) til trijodtyronin (T3)-konvertering ofte forekommer ved avansert CKD og kan derfor bidra til LPL-mangel (48 –51). En annen viktig mekanisme som er ansvarlig for unormal triglyseridmetabolisme ved CKD er LDL-reseptor-relatert protein (LRP) mangel. Hepatisk LRP-genekspresjon og proteinoverflod er betydelig redusert hos dyr med eksperimentell CKD sammenlignet med kontroller (52).

Det intracellulære enzymet, 11beta-hydroksysteroiddehydrogenase (11beta-HSD), katalyserer omdannelsen av inert kortison til aktivt kortisol og kortikosteron. 11beta-HSD type 1, som er en dominerende versjon av 11beta-HSD i de fleste celler, katalyserer regenereringen av aktive glukokortikoider og forsterker derved de cellulære virkningene til glukokortikoider. 11beta-HSD1 er vidt uttrykt i lever, fettvev, muskler, bukspyttkjerteløyer, voksen hjerne, inflammatoriske celler og gonader (53). Nylige in vitro-eksperimenter og in vivo-studier av dyremodeller av CKD viste at CKD resulterer i økning av hepatisk 11beta-HSD1, som ved å forsterke den intracellulære glukokortikoidsignaleringen bidrar til oppregulering av lipogene gener, akkumulering av intracellulære lipider og økning av serumglukose, fettsyrer og triglyserider (54, 55).

Til sammen er hypertriglyseridemi av CKD forårsaket av en rekke mekanismer, inkludert LPL- og LRP-mangel og dysfunksjon, VLDL-reseptormangel og oppregulering av hepatisk 11beta-HSD type 1 (se figur 2).

3.1.2. Endringer i kolesterol og lavdensitetslipoproteinmetabolisme

De to kildene til kolesterol er absorpsjon i kosten og endogen produksjon. Endogen produksjon av kolesterol kompenseres vanligvis av katabolismen via omdannelse til gallesyrer. Det hastighetsbegrensende enzymet i kolesterolbiosyntesen er HMG-CoA-reduktase og det hastighetsbegrensende enzymet i kolesterolkatabolisme er kolesterol 7alfa-hydroksylase. Kolesterolestere produsert av leveren eller annet perifert vev transporteres i serumet via kolesterolesterrike lipoproteiner, hovedsakelig LDL. Under normale forhold omdannes det store flertallet av IDL-partikler til LDL gjennom virkningen av enzymer som LPL, CETP og hepatisk lipase. Denne prosessen fører til kolesterolanrikning og ekstraksjon av gjenværende triglyseridinnhold av IDL, og transformerer det til LDL. LDL-partikler fjernes fra sirkulasjonen via LDL-reseptor som uttrykkes i leveren og perifert vev inkludert makrofager og mesangiale celler. I leveren blir nysyntetisert eller importert kolesterol forestret av acyl-CoA kolesterol acyltransferase (ACAT) som muliggjør intracellulær lagring i cytoplasmatiske vesikler eller pakking og sekresjon i VLDL. Ved å fremme esterifisering og intracellulær retensjon av kolesterol i det perifere vevet, kan økt ACAT-aktivitet fremme lipidtoksisitet og skumcelledannelse. I tillegg, ved å redusere intracellulært fritt kolesterol, spiller ACAT en viktig rolle i transkripsjonell og posttranslasjonell regulering av cellulært kolesterolproduksjonsmaskineri. Kronisk nyresykdom i fravær av tung proteinuri endrer ikke uttrykket eller aktivitetene til verken HMG CoA-reduktase eller kolesterol 7alfa-hydroksylase signifikant (56). Dette er i motsetning til CKD med nefrotisk proteinuri som fører til betydelig oppregulering av HMG-CoA-reduktasegenekspresjon, proteinoverflod og enzymatisk aktivitet (57). Videre viser pasienter med ESRD opprettholdt på kronisk peritonealdialyse også en lignende serumlipidprofil gitt at betydelig proteintap i peritonealdialysatavløpet kan etterligne tung proteinuri (15). Det er vist at lever LDL-reseptoruttrykk er uendret i eksperimentelle modeller av CKD uten signifikant proteinuri (56). I nærvær av betydelig glomerulosklerose og kraftig proteinuri utvikler imidlertid lever-LDL-reseptormangel som fører til hyperkolesterolemi (16). I mellomtiden har det blitt vist at CKD er assosiert med betydelig oppregulering av ACAT-genuttrykk, proteinoverflod og enzymatisk aktivitet i lever, nyre og vaskulært vev (58–60). Økt ACAT-aktivitet fører til akkumulering av intracellulære lipider som kan forårsake lipotoksisitet og aterosklerose. Mens de sistnevnte abnormitetene kan spille en rolle i den avvikende kolesterolmetabolismen i CKD, er en mer nyansert og likevel kritisk komponent av CKD-assosiert dyslipidemi den defekte transformasjonen av IDL til LDL. Som nevnt tidligere fører leverlipase- og skjelettmuskel- og fettvevs-LPL-mangel ved CKD til nedsatt konvertering av triglyseridrik IDL til triglyseridfattig kolesterolrik LDL (22, 61). Derfor er LDL-sammensetningen hos pasienter med avansert CKD endret slik at den for det meste består av små og tette partikler (liten tett LDL) som inneholder unormalt høye nivåer av gjenværende triglyserider (26, 62). Disse LDL-partiklene er betydelig mer utsatt for oksidasjon og vanskeligere å fjerne av LDL-reseptorer. I denne forbindelse er det også betydelige bevis som indikerer at avansert CKD er assosiert med økte serumnivåer av Lp(a). Lp(a) er et aterogent og protrombotisk lipoprotein som strukturelt består av en modifisert LDL-partikkel som har en høyglykosylert ApoA knyttet til ApoB-100 av en disulfidbro. Lp(a) utøver sine aterogene effekter ved å fremme LDL-oksidasjon, hemme fibrinolyse via konkurranse med plasminogenbindingssteder og lette monocyttadhesjon (63–65). Forhøyede serumnivåer av små isoformer av Lp(a) anses som en risikofaktor for CVD og forhøyede Lp(a)-konsentrasjoner er resistente mot lipidsenkende legemidler som HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner). Serum Lp(a)-nivåer ble funnet å være forhøyet hos pasienter med ESRD på hemodialyse, og det har vist seg at plasmaoppholdstiden for disse partiklene er doblet sammenlignet med forsøkspersoner uten CKD(66). Syntesehastigheten for Lp(a) hos disse pasientene ble funnet å være lik den for kontrollpersoner, og det er derfor mindre sannsynlig at økt syntese er en faktor i forhøyede serum Lp(a)-nivåer (67, 68). På den annen side er det sannsynlig at økte serum Lp(a)-nivåer ved CKD er forårsaket av mangel på nyrekatabolisme av dette lipoproteinet. Denne antakelsen støttes av observasjonen at gjenoppretting av nyrefunksjon ved transplantasjon er assosiert med reduserte Lp(a)-nivåer (13). Siden rutinemetodene som brukes for å måle kolesterol ikke skiller mellom LDL- og Lp(a)-avledet kolesterol, reflekterer serum-LDL-kolesterolmålinger kolesterolinnholdet i begge lipoproteinene. Derfor, mens serum-LDL-kolesterolnivået kan være i normalområdet hos pasienter med avansert CKD, kan deres forhøyede serum-Lp(a)-innhold betydelig bidra til de totale målte eller beregnede LDL-kolesterolnivåene. Derfor er det ikke overraskende at pasienter med avansert CKD og ESRD lider av en betydelig økt risiko for CV-sykdom og dødelighet til tross for at flertallet av dem mangler hyperkolesterolemi og forhøyede LDL-kolesterolnivåer som tradisjonelt har vært assosiert med verre CV-utfall (69 ). Det kan også tenkes at akkumulering av proatherogen Lp(a) og oksidert liten tett LDL som kan bidra til oksidativt stress og betennelse av CKD har en betydelig innvirkning på den aterogene diatesen i denne pasientpopulasjonen uavhengig av total- og LDL-kolesterolnivåer i serum.

fordel med cistanche: anti-inflammatorisk

3.1.3. Endringer i lipoproteinmetabolisme med høy tetthet

Det er mange studier som viser at økende serumkonsentrasjoner av HDL-kolesterol i den generelle befolkningen er assosiert med redusert risiko for CV-sykdom og dødelighet og forbedrede resultater (70, 71). Faktisk er HDL et mangefasettert lipoprotein som ikke bare spiller en nøkkelrolle i avhending av overskudd av kolesterol fra det perifere vevet (omvendt kolesteroltransport), men som også har viktige antioksidant-, anti-inflammatoriske og antitrombotiske egenskaper som spiller en avgjørende rolle i dets generelle beskyttende effekt. Derfor er dets funksjonelle egenskaper viktigere enn serum HDL-kolesterolkonsentrasjoner. Betydningen av dette punktet blir tydeligere gitt nye bevis på at under visse forhold, som kroniske betennelser hos pasienter med avansert CKD, kan HDL transformeres til en proinflammatorisk partikkel som kan spille en kausativ rolle i CV-sykdom (72). For å forstå de molekylære prosessene som gjør at HDL kan bli dysfunksjonell, gir vi først en kort oversikt over prosessene involvert i HDL-metabolisme og dets tilhørende funksjoner under normale forhold.

Det første trinnet i genereringen av HDL er en syntese av proteinryggraden som for det meste består av ApoAI og i mindre grad apolipoprotein AII (ApoAII). Etter å ha blitt generert i leveren og tarmene, frigjøres disse apolipoproteinene til sirkulasjonen hvor de binder lever- og tarm-ATP-bindende kassetttransportør A1 (ABCA-1) og tilegner seg fosfolipider og kolesterol, og danner den begynnende (lipidfattige) HDL-partikkel (73–75). Videre fører binding av begynnende HDL til ABCA-1 og ATP-bindende kassetttransportør G1 (ABCG-1) på perifert vev (som makrofager) til aktivering av kolesterolesterhydrolase (CEH) og mobilisering av overskudd intracellulært kolesterol i form av fritt kolesterol og dets utstrømning til overflaten av den lipidfattige HDL-partikkelen (73–77). I tillegg får HDL betydelige mengder lipider og fosfolipider fra de sirkulerende ApoB-holdige lipoproteinene (som chylomikroner og VLDL og IDL). Fritt kolesterol blir deretter re-esterifisert av lecitin-kolesterol acyltransferase (LCAT), og denne konverteringen genererer hydrofobe kolesterolestere som blir innebygd i kjernen av den lipidfattige diskoide HDL-partikkelen, en handling som kan beskrives som "lasting" av HDL partikkel. Denne prosessen resulterer i transformasjonen av diskoid lipidfattig HDL3 til kolesterolesterrik sfærisk HDL2, også kjent som moden HDL (78). Modning av HDL er viktig gitt at lipidfattig HDL kan fjernes fra sirkulasjonen og brytes ned av hepatisk betakjede ATP-syntase. HDL mottar også triglyserider fra IDL og LDL i bytte mot kolesterolestere gjennom virkningen av CETP. Deretter blir overflødig lipider og annen last fraktet tilbake til leveren. HDL på dette tidspunktet kan binde seg til sine leverreseptorer, inkludert scavenger-reseptor-B1 (SR-B1). Bindingen av HDL til SR-B1 resulterer ikke i dets internalisering; snarere dokker og losser det lipidinnholdet via virkningene av lipoprotein og hepatisk lipase. Dokking av HDL gjør at det deretter kan frigjøres tilbake til sirkulasjonen i sin lipid- og triglyserid-utarmede form for å gjenta denne syklusen (73–76). Denne prosessen som involverer fjerning av overflødige lipider og triglyserider fra det perifere vevet (som lipidladede makrofager) som skal metaboliseres i leveren kalles omvendt kolesteroltransport og er et kritisk aspekt ved HDL-funksjonen. I tillegg, for å reversere kolesteroltransport, har HDL en rekke viktige antiinflammatoriske, antioksidanter og antitrombotiske egenskaper (79). HDL-komplekset inneholder et stort antall proteiner inkludert antioksidantenzymer som paraoksonase-1 og glutationperoksidase som kan hemme/reversere oksidativ skade forårsaket av reaktive oksygenarter (ROS) (78). HDL har også antitrombotisk aktivitet via sin assosiasjon til den blodplateaktiverende faktoren (PAF) acetylhydrolase (80). Videre er det en økende mengde bevis som indikerer at HDL gjennom ulike mekanismer har viktig antiinflammatorisk aktivitet (81). For eksempel kan HDL i seg selv forhindre LDL eller cytokin-indusert produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner som monocytt kjemoattraktant protein-1 (MCP-1) (82, 83). I tillegg er HDL og ApoAI i stand til å forhindre adhesjon av monocytter til endotelceller, ved å redusere LDL-indusert ekspresjon av adhesjonsmolekyler som vaskulært celleadhesjonsmolekyl-1 og intercellulært adhesjonsmolekyl-1 på endotelceller og CD 11b på monocytter (84, 85). Faktisk har de betydelige antiinflammatoriske egenskapene til ApoAI ført til potensiell bruk av ApoAI-mimetiske peptider som et terapeutisk verktøy i behandlingen av en rekke inflammatoriske tilstander (86, 87). Helsefordelene ved HDL anti-inflammatorisk funksjon går utover dens kardiobeskyttende rolle, da det er bevis på at HDL også kan spille en rolle i forebygging/reversering av kronisk systemisk betennelse ved å fjerne oksiderte fosfolipider og fettsyrer fra andre lipoproteiner og ved å eliminere pro-inflammatorisk molekyler som endotoksiner og serumamyloid-A (SAA) (88–90). Følgelig har HDL en rekke funksjonelle egenskaper som går utover dens rolle i omvendt kolesteroltransport og gir betydelige bidrag til dens generelle beskyttende effekt.

fordel med cistanche: behandle nyresykdom og forbedre nyrefunksjonen

Det er tre komponenter i unormal CKD-assosiert HDL-metabolisme og funksjon. For det første er CKD assosiert med betydelig ApoAI- og HDL-mangel, og dette kan føre til redusert omvendt kolesteroltransport og redusert HDL-funksjon. For det andre er CKD assosiert med defekt HDL-modning og svekket revers kolesteroltransport som hovedsakelig er drevet av svekket ApoAI-mediert kolesterolutstrømning, LCAT-mangel og ACAT-overuttrykk. Til slutt er CKD assosiert med en signifikant reduksjon i HDL-antitrombotisk, antioksidant- og antiinflammatorisk aktivitet som kan være en årsak og konsekvens av oksidativ modifikasjon av HDL som vist hos pasienter med ESRD (91). Følgelig kan HDL-mangel, svekket modning og HDL-dysfunksjon føre til intensivering av oksidativt stress, inflammasjon og akkumulering av oksidert LDL og fosfolipider som skaper et proaterogent og inflammatorisk miljø som fører til uønskede utfall (92).

CKD og dens progresjon til ESRD resulterer i betydelige abnormiteter i HDL-størrelse, innhold og metabolisme (79). Avansert CKD er assosiert med reduserte serum HDL-kolesterolnivåer og svekket modning av HDL fra diskoid kolesterolesterfattig HDL til sfærisk kolesterolesterrik HDL (8, 17, 93, 94). En av de underliggende mekanismene for HDL-mangel ved CKD er reduserte ApoAI-nivåer i plasma som vist i en serie in vivo og in vitro studier er forårsaket av ustabilitet av ApoAI RNA og nedregulering av leverbiosyntesen (95, 96). I tillegg har pasienter med CKD og ESRD på vedlikeholdshemodialyse vist seg å ha økt katabolisme av ApoAI som forsterker den reduserte produksjonen (97, 98). Videre er det funnet at pasienter med ESRD har høy forekomst av anti-ApoAI-autoantistoffer som kan forårsake funksjonell ApoAI-mangel og dysfunksjon (99). En annen viktig faktor som bidrar til HDL-dysfunksjon ved CKD er oksidative og myeloperoksidase-induserte modifikasjoner av ApoAI som ved å begrense HDL-evnen til å binde seg til ABCA-1, svekker omvendt kolesteroltransport i CKD (100) (101). En hovedmekanisme som er ansvarlig for svekket modning av HDL ved CKD er betydelig nedregulering av hepatisk LCAT mRNA-ekspresjon og redusert plasma LCAT-nivå og aktivitet som ved å begrense omdannelsen av fritt kolesterol til kolesterolestere begrenser opptak av kolesterol av HDL (102–106) (107) ). Videre er det økt HDL-triglyseridinnhold hos pasienter med ESRD som mest sannsynlig skyldes redusert LPL og hepatisk lipaseaktivitet ga at serum CETP-nivåer og aktivitet er normale hos disse pasientene (35, 108, 109). I tillegg fører CKD til markert oppregulering av nyre og arteriell ACAT1 som favoriserer lagring av intracellulære lipider i form av kolesterolestere og reduserer dermed tilgjengeligheten av fritt kolesterol for opptak av HDL (58–60).

Det er akkumulerende bevis for at CKD er assosiert med betydelig svekkelse av HDL-antioksidant og antiinflammatoriske egenskaper (79, 110). Forringelsen av HDL-antioksidantaktiviteten hos ESRD-pasienter er assosiert med en betydelig reduksjon av de HDL-assosierte antioksidantenzymer, paraoxonase1 og glutationperoxidase (107, 111). Videre er reduserte HDL-antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper blitt vist hos CKD-pasienter uavhengig av alder, kjønn, stadium av CKD, komorbiditeter eller nyreerstatningsmodaliteter (112–114) (115). Det er også nye bevis for at avansert CKD og ESRD ikke bare er assosiert med betydelig redusert HDL-anti-inflammatorisk aktivitet, men hos en undergruppe av pasienter blir HDL paradoksalt nok pro-inflammatorisk (116, 117). Dette ble vist i en serie studier som viste at HDL fra hemodialysepasienter hadde redusert anti-kjemotaktisk aktivitet og paradoksalt nok stimulert produksjon av inflammatorisk cytokin av immunceller (113, 118). De pro-inflammatoriske egenskapene til ESRD-pasienters HDL ble funnet å være assosiert med tilstedeværelsen av aterogent proteininnhold inkludert lipoprotein beriket med serumamyloid A hvis pro-inflammatoriske virkninger ble demonstrert ved in vitro-eksperimenter (119). Den pro-inflammatoriske naturen til HDL kan forsterke det gjennomgripende oksidative stresset og betennelsen hos ESRD-pasienter. Faktisk er det bevis for at økte nivåer av oksidert ApoAI er assosiert med høy risiko for kardiovaskulær dødelighet hos hemodialysepasienter (120). Den kliniske betydningen av de ovennevnte abnormitetene er fremhevet i nyere studier som har vist sammenhengen mellom forhøyede serum HDL-kolesterolnivåer med forbedret CV-dødelighet er betydelig redusert hos pasienter med redusert estimert GFR (121). I tillegg har vi vist at hos pasienter med ESRD på vedlikeholdshemodialyse, var redusert serum triglyserid til HDL ratio og forhøyede serum HDL kolesterolnivåer paradoksalt nok assosiert med økt CV og dødelighet av alle årsaker (122). En fersk studie i en stor gruppe amerikanske veteraner fant at de laveste og høyeste desilene av serum HDL-kolesterolnivåer var assosiert med signifikant økt risiko for forekomst og progresjon av CKD (123). Forhøyede HDL-kolesterolkonsentrasjoner i serum er derfor ikke nødvendigvis assosiert med forbedrede resultater hos pasienter med CKD (121). Dette kombinert med det faktum at HDL fra pasienter med CKD/ESRD på vedlikeholdshemodialyse har vist seg å ha nedsatt evne til revers kolesteroltransport som kan føre til HDL-dysfunksjon og forklare de paradoksale assosiasjonene til serum HDL-nivå med utfall notert i epidemiologiske studier (124 125).

fordel med cistanche: behandle nyresykdom

4. OPPSUMMERING OG PERSPEKTIV

CKD resulterer i dyptgripende endringer i lipidmetabolisme og plasmalipidprofil preget av hypertriglyseridemi, forhøyede triglyseridrike lipoproteiner, økt lite tett LDL, forhøyet Lp(a) og redusert plasmanivå, endret

sammensetning og nedsatt funksjon av HDL og akkumulering av aterogene og proinflammatoriske oksiderte lipoproteiner. Abnormalitetene i lipidmetabolismen bidrar til den rådende systemiske betennelsen, oksidativt stress og den høye forekomsten av kardiovaskulær og generell sykelighet og dødelighet i denne populasjonen. I tillegg spiller svekket levering av lipiddrivstoff til skjelettmuskulaturen og fettvev som resulterer i hypertriglyseridemi en stor rolle i patogenesen av sløsingssyndrom, svakhet og redusert fysisk kapasitet som ofte observeres hos pasienter med avansert CKD. De for tiden tilgjengelige terapeutiske midlene som brukes til å behandle dyslipidemi i den generelle befolkningen er ikke effektive for å lindre CKD-assosierte lipidlidelser. Gitt den skadelige rollen som endret lipidmetabolisme kan spille i patogenesen av uønskede utfall i CKD-populasjonen, er det et presserende behov for nye og effektive diagnostiske og terapeutiske strategier for å forbedre resultatene i denne sårbare og ekspanderende befolkningen. I denne forbindelse er det viktig å merke seg at evaluering av sammensetningen og funksjonelle aspekter av lipider/lipoproteiner ved CKD ikke bare kan gi verdifull informasjon om risikoen for CVD og dødelighet, men også kan brukes til å identifisere potensielle terapeutiske mål. For eksempel har nyere kliniske studier hos ikke-CKD-pasienter vist en sterk korrelasjon mellom in vitro HDL-kolesterolutstrømningskapasitet og forekomst/prevalens av CVD126. Mens HDL-kolesterolutstrømningskapasiteten ikke har vist seg å ha samme prognostiske verdi hos pasienter med CKD, kan ytterligere detaljerte evalueringer av disse aspektene ved lipoproteinfunksjon (som HDL-antioksidant og antiinflammatoriske egenskaper) avdekke viktig informasjon som kan være av verdi i omsorg for pasienter med CKD127–129. Fremtidige studier er nødvendig for å ytterligere avgrense rollen til disse utviklende områdene av lipid- og lipoproteinforskning i patogenesen, progresjonen og dødeligheten av CVD assosiert med CKD.

5. TAKK

HM støttes av en karriereutviklingspris fra kontoret for forskning og utvikling ved Institutt for veteransaker (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri og Dr. Moradi bidro like mye til denne artikkelen.

6. REFERANSER

1. USRDS. USRDS, Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease i USA. National Institutes of Health NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy og K. Kalantar-Zadeh: Gå inn i dragen: en kinesisk epidemi av kronisk nyresykdom? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li og H. Wang: Prevalens av kronisk nyresykdom i Kina: en tverrsnittsundersøkelse. Lancet. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita og CP Wen: Kronisk nyresykdom og kardiovaskulær risiko: epidemiologi, mekanismer og forebygging. Lancet. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura og AM Gotto, Jr.: Lipid- og lipoproteinavvik ved nyresykdom. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman og P. Alaupovic: Patogenese av hyperlipidemi i nefrotisk syndrom. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman og RJ Havel: Serumlipid- og lipoproteinendringer ved nefrose. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dyslipidemi av kronisk nyresvikt: natur, mekanismer og potensielle konsekvenser. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mekanismer for dyslipidemi av kronisk nyresvikt. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Ny innsikt i lipidmetabolisme ved kronisk nyresykdom. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy og J. Best: Partikkelstørrelsesfordeling av lav-densitet lipoprotein ved nyresykdom i sluttstadiet behandlet med hemodialyse eller peritonealdialyse. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall og DC Wheeler: Low-density lipoprotein subfraksjonsprofiler ved kronisk nyresvikt. Nephrol-skivetransplantasjon. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger og A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) serumkonsentrasjoner og apolipoprotein(a) fenotyper ved lett og moderat nyresvikt. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)