Del Ⅰ: Langvarig dipeptidylpeptidase 4-hemming forverrer hypertensjon og nyre- og hjerteabnormiteter hos rotter med spontan hypertensiv hjertesvikt med overvekt

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Edwin K.Jackson; Zaichuan Mi; Delbert G.Gillespie; Dongmei Cheng; Stevan P. Tofovic

BAKGRUNN: The long-term effects of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors on blood pressure and cardiovascular and renal health remain controversial, Herein, we investigated the extended (>182 dager) effekter av DPP4-hemming i en modell av spontan hypertensjon, hjertesvikt, diabetes melitus, fedme og hyperlipidemi.

METODER OG RESULTATER:Voksne rotter med overvekt spontant hypertensiv hjertesvikt (SHHF) ble implantert med radiosendere for måling av arterielt blodtrykk. To uker senere ble SHHF randomisert til å motta enten en DPP4-hemmer (sitagliptin, 80 mg/kg per dag i drikkevann) eller placebo. På slutten av radiotelemetrimålingene ble nyre- og hjertefunksjon og histologi, samt andre relevante biokjemiske parametere vurdert. I de første 25 dagene var gjennomsnittlig arterielt blodtrykk likt i sitagliptin-behandlet versus kontroll-SHHF; etterpå økte gjennomsnittlig arterielt blodtrykk mer i sitagliptin-behandlet SHHF (P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

KONKLUSJONER:Disse funnene indikerer at i noen genetiske bakgrunner er langvarig DPP4-hemmerbehandling skadelig og identifiserer en dyremodell for å studere mekanismer for, og teste måter å forhindre, DPP4-hemmer-induserte patologiske tilstander.

Stikkord:dipeptidylpeptidase 4-hemmere, hjerteskade, hypertensjon, nyreskader, spontant hypertensive hjertesviktrotter

Nyrebeskyttende effekt av Cistanche

Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4)-hemmere (DPP4ls; f.eks. sitagliptin, saksagliptin og alogliptin) er en mye brukt klasse av antidiabetiske legemidler som øker inkretinnivået ved å hemme deres metabolisme av DPP4. Fordi aktivering av inkretinreseptorer øker insulinfrigjøringen og undertrykker glukagonsekresjonen, forbedrer DPP4I-terapi glukosehomeostase.1.2

Det er imidlertid betydelig bevis på at DPP4-er gir suboptimale kardiovaskulære og renale utfall hos pasienter med type 2 diabetes mellitus. For eksempel rapporterte SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus [SAVOR]-Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIM]53) studie at saksagliptin signifikant økte sykehusinnleggelse for hjertesvikt, induserte nyreabnormiteter og tended. å øke dødeligheten av alle årsaker. Selv om en analyse av EXAMINE (undersøkelse av kardiovaskulære utfall med alogliptin vs standard omsorg hos pasienter med type 2-diabetes meltus og akutt koronarsyndrom) konkluderte med at alogliptin ikke øker den totale sykehusinnleggelsen for hjertesvikt,4 viste denne analysen en betydelig økt frekvensen av sykehusinnleggelser for hjertesvikt i en undergruppe av pasienter uten hjertesvikt i anamnesen som ble behandlet med alogliptin.4 En rådgivende komité fra US Food and Drug Administration konkluderte faktisk med at alogliptin øker sykehusinnleggelsen for hjertesvikt. I tråd med denne konklusjonen konkluderte flere observasjonsstudier med at DPP4I øker sykehusinnleggelse for hjertesvikt.5.6En omfattende metaanalyse som involverte 54 studier som inkluderte 74 737 pasienter, bemerket en nesten signifikant 10,6 prosent økt risiko for sykehusinnleggelse for hjertesvikt hos pasienter tok DPP4ls.7 Dessuten konkluderte Chen et al med at sitagliptin ikke hadde noen kardiovaskulære fordeler, men økte risikoen for tilbakevendende hjerteinfarkt og koronar revaskularisering, og PROLOGUE (Program of Vascular Evaluation under Glucose Control by DPP-4 Inhibitor) studien fant ingen bevis for at sitagliptin reduserer progresjonen av carotis intima-medial tykkelse.9 I beste fall tyder kardiovaskulære utfallsforsøk på at DPP4ls ikke forbedrer kardiovaskulær dødelighet, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-dødelig hjerneslag.2 Dette er i sterk kontrast til glukagon -lignende peptid-1 reseptoragonister (GLP-1RA), som tydelig gir kardiovaskulære og renale fordeler i pat. ienter med type 2 diabetes mellitus ved direkte å aktivere inkretinreseptorer.2

Cistanche acteosid for nyrehelse

En bedre forståelse av hvorfor DPP4ls underpresterer, i forhold til GLP-1RA, med hensyn til å forbedre kardiovaskulære og renale utfall hos pasienter med type 2 diabetes mellitus, kan avsløre viktige ledetråder om årsaker til og behandlinger for kardiovaskulære og nyresykdommer og kan foreslå måter å forbedre resultatene med DPP4I-terapi på. Det som trengs for å oppnå disse målene er en pålitelig dyremodell der DPP4ls forbedrer glykemisk kontroll, men forverrer hjerte- og nyreutfall. Ved å bruke en slik dyremodell kan det være mulig å avklare følgende:(1) hvilke biokjemiske systemer aktivert av DPP4ls som nøytraliserer de gunstige kardiovaskulære og renale effektene av DPP4ls hos pasienter; (2) hvilke pasienter som vil ha mest nytte av DPP4I-behandling; og (3) hvilke koterapier som kan kombineres med DPP4ls for å forbedre pasientresultatene.

Dessverre, i sterk kontrast til diabetespasienter, er dyremodeller av diabetes mellitus overveldende og viser konsekvent markant forbedrede nyre- og kardiovaskulære resultater med DPP4I-terapi.10-22 Vårt nylige arbeid viser imidlertid kontekstavhengige effekter av langtidsbehandling med sitagliptin på blodtrykk i dyremodeller. I denne forbindelse observerte vi at sitagliptin øker arterielt blodtrykk hos spontant hypertensive rotter (SHR), har liten effekt på blodtrykket hos normotensive Wistar-Kyoto-rotter (WKY), og er antihypertensivt hos rotter med en polygenetisk drevet versjon av det metabolske syndromet. (Zucker diabetiske Sprague-Dawley rotter).23 Fordi disse studiene brukte samme medikament, samme dose og samme eksperimentelle design, men likevel ga kvalitativt forskjellige effekter på blodtrykket, konkluderte vi med at effekten av DPP4ls er kontekstavhengig.24

Nyreeffekter av urt cistanche

Det faktum at sitagliptin forverrer hypertensjon i SHR, men ikke påvirker blodtrykket negativt hos WKY eller Zucker diabetiske Sprague-Dawley rotter, motiverte denne studien til å undersøke de "utvidede" langtidseffektene av sitagliptin hos overvektige spontant hypertensive hjertesviktrotter ( SHHF). Fordi overvektige SHHF har en SHR-genetisk bakgrunn, bør de være følsomme for de negative effektene av DPP4ls. Dessuten, fordi SHHF har en fenotype som inkluderer det metabolske syndromet (fedme, diabetes mellitus, dyslipidemi og hypertensjon) og hjerte- og nyrepatologiske egenskaper og dysfunksjon,25 bør de være mer følsomme for de negative kardiovaskulære og renale effektene av DPP4ls og bør bedre modeller demografien til pasienter som ofte er foreskrevet DPP4ls. Derfor antok vi at denne dyremodellen kan være ideell for å avsløre de negative effektene av DPP4ls. Den nåværende studien viser utvetydig at, i passende genetisk bakgrunn (kontekst), øker utvidet administrering av DPP4ls blodtrykket og forverrer hjerte- og nyrestruktur og funksjon. Disse funnene har implikasjoner for dagens bruk av DPP4I og antyder at overvektig SHHF kan være en nyttig preklinisk modell for å oppnå en bedre forståelse av de farmakologiske egenskapene til DPP4ls. Denne bedre forståelsen kan i sin tur forbedre behandlingsparadigmer med DPP4ls og identifisere nye mål for legemidler rettet mot å forebygge og behandle kardiovaskulære og nyresykdommer.

Cistanche kosttilskuddfor nyrehelsen

Merk: Den tradisjonelle kinesiske medisinske urten cistanche (også kjent som "drageurten" og "ørkenginseng"), vokser bare i de tørre og varme ørkenene. Som en av de ni udødelige urtene, inneholder Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/ørkenlevende cistanche/cistanche salsa) rike effektive ingredienser som echinacosid, acteosid, totale fenylethanoidglykosider, flavonoider, polysakkarider og effektive ingredienser laget av disse, etc. nærende urter og matmateriale for menneskers immunitet, indre organer og hjerneceller og nevroner, etc. Moderne farmakologiske studier har bekreftet følgende effekter av cistanche (fordeler med cistanche): forbedre immunitet; forbedre seksuell funksjon og nyrefunksjon; anti-tretthet; anti-aldring; forbedre hukommelsen; anti-Parkinsons sykdom; anti-Alzheimers sykdom; antioksidasjon; letthet-forstoppelse; anti-inflammatorisk; fremme beinvekst, bleking av hud; beskytte leveren; etc.