Humørsymptomer og kronisk utmattelsessyndrom på grunn av residiverende-remitterende multippel sklerose er assosiert med immunaktivering og avvik i erythronet del 2

3.1.2. Prediksjon av funksjonshemminger og alvorlighetsgrad av MS av immune biomarkører

Cistanche kan fungere som en anti-tretthets- og utholdenhetsforsterker, og eksperimentelle studier har vist at avkok av Cistanche tubulosa effektivt kunne beskytte leverhepatocytter og endotelceller skadet i vektbærende svømmende mus, oppregulere uttrykket av NOS3 og fremme hepatisk glykogen syntese, og utøver dermed anti-tretthetseffekt. Phenylethanoid glykosid-rik Cistanche tubulosa-ekstrakt kan redusere serumkreatinkinase, laktatdehydrogenase og laktatnivåer betydelig, og øke hemoglobin (HB) og glukosenivåer i ICR-mus, og dette kan spille en anti-tretthetsrolle ved å redusere muskelskaden. og forsinke melkesyreanrikningen for energilagring hos mus. Compound Cistanche Tubulosa Tabletter forlenget den vektbærende svømmetiden betydelig, økte den hepatiske glykogenreserven og reduserte serumureanivået etter trening hos mus, noe som viste dens anti-tretthetseffekt. Avkoket av Cistanchis kan forbedre utholdenhet og akselerere eliminering av tretthet hos trenende mus, og kan også redusere økningen av serumkreatinkinase etter belastningstrening og holde ultrastrukturen til skjelettmuskulaturen til mus normal etter trening, noe som indikerer at det har effektene. for å øke fysisk styrke og anti-tretthet. Cistanchis forlenget også overlevelsestiden til nitrittforgiftede mus betydelig og forbedret toleransen mot hypoksi og tretthet.

Klikk på Extreme Fatigue

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Regresjoner #1 og #2 ble utført på alle deltakerne (tabell 3) og viser at en betydelig del av variansen (42,2 %) i PC_funksjonshemminger kan forklares av Th1, CIRS og Th{{7} }akser. Likevel, innenfor den utvalgte gruppen av MS-pasienter, kunne ingen slike korrelasjoner påvises. Regresjon #2 viser at T-cellevekst, CIRS og Th1 kan forklare en betydelig mengde av variansen (53,3%) i MS, med alle prediktorer som er positivt assosiert. Figur 1 viser den delvise regresjonen av MS-skåren på Th1-profilen. I den utvalgte gruppen av pasienter med MS ble 17,8 % av variansen i MS-skåren predikert av Th1- og CIRS-funksjoner kombinert. I den kombinerte studiegruppen fant vi signifikante inverse korrelasjoner mellom PC_RBC og PC_funksjonshemminger (r {{20}} −0.264, p { {23}}.011, n=93) og PC_MSSS (r=−0.251, p=0.015, n=93). Likevel var disse effektene og PC_RBC-indeksene ikke signifikante i de multiple regresjonsanalysene vist i tabell 3.

3.1.3. Prediksjon av nevropsykiatriske (NP) symptomer etter erytronvariabler og immunindekser

Vi utførte regresjonsanalyse med nevropsykiatriske symptomer som de avhengige variablene og PC{0}}RBC, PC_RBC-indekser og immunprofiler som forklaringsvariabler (tabell 4). Regresjon #1 viser at en stor del av variansen (50,6 %) i PC_PP ble forklart av Th17-aksen, antall hvite blodlegemer (WBC), CIRS (alle positivt assosiert) og PC_RBC-er (omvendt assosiert). Den tvungne innføringen av sex i denne regresjonsanalysen viste at sex ikke var signifikant (t=−0.52, p=0.607) og at PC_RBC forble signifikant (t {{15 }} −2,55, s=0.013). Figur 2 og 3 viser delvis regresjon av PC_PP på henholdsvis Th17-aksen og PC_RBC. I tillegg viser den tvungne inntredenen av MSSS i analysen (regresjon #2) at 56,3 % av variansen i PC_PP ble forklart av MSSS, WBC, T-cellevekst (positivt assosiert) og kjønn. Regresjon #3 viser at når vi bare inkluderte pasienter, kunne 17,1 % av variansen i PC_PP forklares av WBC (positiv assosiasjon) og PC_RBC (invers assosiasjon). Disse assosiasjonene forble signifikante etter innføring av sex, noe som ikke var signifikant (t=0.52, p=0.603). Regresjoner #4 til #9 viser regresjonene til de forskjellige subdomene-skårene på cytokinene og RBC-profilene, samtidig som de tar hensyn til effektene av demografiske data. Den høyeste effektstørrelsen ble etablert for rene psykosomatiske symptomer som viste at 50,3 % av variansen kunne forklares av Th17--aksen, WBC-er, CIRS (alle positivt assosiert) og kjønn (regresjon #4). PC_RBC-er viste en signifikant effekt på alle underdomener bortsett fra de rene psykosomatiske, tretthets- og søvndomenene. Disse effektene forble signifikante selv etter tvungen inntreden av sex i regresjonsanalysene. En større del av variansen i fatigue (41,7 %) ble forklart av nevrotoksisitet, kjønn og CIRS. Figur 4 viser den delvise regresjonen av fatigue på nevrotoksisitet.

3.2. Resultater av automatiske lineære modelleringsanalyser med overfifit-forebygging

Tabell 5 viser resultatene av automatisk lineær modellering (beste delsett med overfit-forebyggende kriterium) med PC_funksjonshemminger, PC_PP og subdomene-skårene som avhengige variabler, og serum-erytronvariablene, WBCs, cytokiner, kjemokiner og vekstfaktorer som forklaringsvariabler, samtidig som de tillater alder, kjønn, BMI og røyking. Regresjon #1 viser at de beste prediktorene for PC-funksjonshemminger er IFN- , IL-17 og sIL-RA (alle positivt assosiert), som til sammen forklarer 45,9 % av variansen i PC-funksjonshemminger. Regresjon #2 indikerte at 47,4 % av variansen i PC_PP-poengsum kunne forklares av WBCs, IL-10, IL-6 (positivt) og PC_RBCs (omvendt). De beste prediktorene for subdomene-skårene var WBC og forskjellige cytokiner inkludert IFN-, IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, TNF-, MIP1A, MCP1 (alle positivt), og PC_RBC og sIL-1RA (begge omvendt).

4. Diskusjon

4.1. Immunprofiler i remittert fase

Det første hovedfunnet i denne forskningen er at en betydelig andel (50,9 %) av remitterte RRMS-pasienter viser aktivert IRS og CIRS, M1, Th1, Th17 og T-cellevekstfaktorprofiler. Dessuten har vi fastslått at en kombinasjon av Th1- og Th17-akseaktivering med økt IFN- og IL-17 og økte CIRS-indikatorer er assosiert med MS-relaterte funksjonshemminger. Som sådan viser en andel av de remitterte pasientene en pågående generalisert immuninflammatorisk prosess med økt nevrotoksisk kapasitet, noe som indikerer at de patofysiologiske faktorene ved RRMS fortsatt er aktive til tross for behandlinger med for eksempel betaferon (IFN-1) og natalizumab .

De nåværende funnene utvider tidligere resultater som rapporterer at betydelige økninger av sentrale og perifere Th-1/Th-2 cytokiner, inkludert TNF-, IL-10, sIL-RA og andre komponenter i IRS /CIRS er observert hos RRMS-pasienter som er i remisjonsfasen [51,52]. Kallaur et al. oppdaget en ubalanse mellom Th1, Th2 og Th17 cytokiner hos remitterte MS-pasienter [53]. Hollifield et al. rapporterte et betydelig redusert TGF- og IFN-, IL-1, T-cellemitogen (PHA) og myelinbasisprotein i perifere mononukleære blodceller (PBMC) hos remitterte MS-pasienter [54]. Det ble antydet at den aktive fasen skiller seg fra remisjonsfasen når det gjelder unormale cytokinprofiler [18]. For eksempel, under tilbakefallsfasen av RRMS (definert som nye eller forverrede symptomer som vedvarer 24 timer eller mer, som vises minst 30 dager etter forrige tilbakefall), ble TGF- 1 signifikant redusert mens dette cytokinet ble økt i remisjonsfasen , som indikerer oppregulerte CIRS- og Treg-aktiviteter [55–58]. Dessuten er Th17 oppregulert sammen med en betydelig økning i IFN- -uttrykkende Th17-lymfocytter i CSF hos MS-pasienter under tilbakefallsfasen [59,60]. Videre er økt Th17 ofte observert i RRMS [61], og IL-17A og IL-17F er assosiert med antall tilbakefall [62].

Den pågående IRS/CIRS-responsen med oppregulerte M1-, Th1- og Th17-akseprofiler og IFN-produksjon under den remitterte fasen kan bidra til nedbryting av blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​og kronisk nevrotoksisitet [63], og dermed demyelinisering. CNS-nevroinflammasjon kan forverres ved migrering av perifere inflammatoriske mediatorer over de skadede hjerneendotelcellene til BBB [64]. Dessuten kan immunaktivering, enten IRS eller CIRS, forårsake viral reaktivering, som kan spille en rolle ved MS. For eksempel kan økt CIRS-aktivitet føre til immunsuppresjon, som kan reaktivere latente virusinfeksjoner. Etter tilbakefall kan kvinnelige, men ikke mannlige, pasienter vise reaktivering av Epstein-Barr-virus (EBV) i B-lymfocytter [65]. Den høyere tilbakefallsraten i RRMS er ledsaget av økt ekspresjon av noen humane endogene retrovirus (HERV) [66]. Reaktivering av MS-assosiert retrovirus (MSRV) fra HERV-W-familien kan drive IRS-aktivering via Toll-Like Receptor-aktivering, selv om MSRV-reaktivering også kan være et resultat av IRS-aktivering [67]. Det bør legges til at økt produksjon av IFN- og IL-17, som er assosiert med økte funksjonshemminger i den remitterte fasen, kan spille en rolle i autoimmunitet via forskjellige mekanismer [68].

Påfølgende undersøkelser bør undersøke om kohorten av pasienter som har oppnådd remisjon og viser forsterkede immunreaksjoner er disponert for å oppleve nye tilbakefall eller manifestere et akselerert tilbakefall eller overgang til SPMS. Det foreslås at et medikamentmål for å forhindre nye tilbakefall bør involvere en bredere aktivering av immunsystemet, som omfatter M1-, Th1-, IFN- , Th17-akse-, IRS- og CIRS-profiler, i stedet for å målrette et enkelt aspekt av immunsystemet.

4.2. Immunprofiler og depresjon, angst og fysiosomatiske symptomer på grunn av MS

Det andre hovedfunnet i den nåværende studien er at tretthet, depresjon og angstskår er betydelig høyere hos remitterte RRMS- og SPMS-pasienter sammenlignet med friske kontroller, og at MS-relaterte funksjonshemminger under remittert fase er sterkt assosiert med kronisk tretthet, depresjon, og angst, psykosomatiske og autonome symptomer og søvnløshet. Siden vi vurderte HAMD-, HAMA- og FF-skalaer i løpet av de tre månedene før studien, indikerer resultatene at små økninger i funksjonshemminger er ledsaget av økt kronisk tretthet og kroniske affektive symptomer. Ved tilbakefall er depressive symptomer mer fremtredende enn i remisjonsfasen [69], selv om andre rapporter viser ikke-signifikante assosiasjoner mellom depressive symptomer og ulike kliniske faser [70].

Viktigere er at kronisk tretthet og affektive symptomer under remisjons-RRMS-fasen i stor grad forutses av Th17-aksen og økte CIRS- og WBC-tall, sammen med økt IL-10, IL-6, IL -9, IL-13, IL-4 og IFN-. Som sådan kan økt aktivering av Th17--aksen og CIRS under den remitterte fasen av RRMS føre til kronisk tretthet og affektive symptomer på grunn av MS. Tidligere rapporter viste at IL-6 er positivt assosiert med depressive symptomer på grunn av RRMS [2,71,72] og PMS [73]. Kronisk utmattelsessyndrom anses å være en immuninflammatorisk sykdom med mange patofysiologiske likheter med multippel sklerose, inkludert en rekke immunologiske og nevrologiske abnormiteter, som immunaktivering, immunsuppresjon, mitokondriell dysfunksjon, forhøyet syntese av nukleær faktor-κB og autoimmunitet, samt økt oksidativ skade og redusert antioksidantkapasitet [16]. På samme måte er depresjon preget av aktiverte IRS-, CIRS- og oksidativt stressbaner [27,74–76].

Tidligere ble det rapportert at økt IL-17, IL-6 og TNF- (komponentene i Th17-aksen i denne studien) bidrar til alvorlig depressiv lidelse og kroniske utmattelsessymptomer [16,27,33,49,77–82]. Interessant nok fant den første artikkelen som rapporterte økt TNF- ved alvorlig depresjon at serumnivåene av dette cytokinet var høyere ved alvorlig depresjon enn ved MS [83]. Morris og Maes konkluderte med at ved MS kan immunaktivering, inkludert aktivering av Th17--aksens komponenter, føre til kronisk tretthet og psykosomatiske symptomer [16].

De nevrotoksiske effektene av Th17--aksekomponentene, som spiller en nøkkelrolle i MS og tretthet og affektive symptomer på grunn av MS, oppstår fra deres rolle i perifer betennelse, tarmbarriere og BBB-nedbrytning, mikroglial aktivering, nevroinflammasjon og nevrotoksisitet til CNS-kretsløp [49,77,81,84,85]. Aktiverte immun-inflammatoriske veier og påfølgende avvik i hjernestruktur og funksjoner kan gjøre MS-pasienter utsatt for å utvikle humørsymptomer og kronisk utmattelsessyndrom [16,73,86]. Det bør legges til at økt tretthet og affektive symptomer under akutte tilbakefall [87,88] kan tilskrives aktiverte immuninflammatoriske og nitrooksidative stressveier [19,75,81,89–91].

【For mer informasjon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】