Nano-medikamentdesign basert på de fysiologiske egenskapene til glutation Ⅱ

Nano-Drug med -SMono tioeterbinding (-S-) som bindemiddel er mye brukt ianti-tumorog design av nano-legemiddelleveringssystem. Cong et al. [73] utviklet med suksess et nytt dobbelt redoks-responsivt prodrug nanosystem (PTX-S-OA/TPGS NPs) satt sammen av hydrofobe småmolekylære prodrugs. PTX-S-OA/TPGS NP-er var betydelig bedre enn disulfifidkonjugat (PTX-2S-OA) når det gjelder dobbel redoks-sensitiv medikamentfrigjøring og in vivoantitumor effekt. PTX-S-OA/TPGS NP-er har en imponerende høy medikamentbelastning og er effektive for selektivt frigjøring av medikamenter på tumorstedet, som vist i figur5A. Meng et al. [74] syntetiserte et nytt prodrug DTX-S-LA, som brukte monotioeterbinding som en linker for å bygge bro mellom linolsyre (LA) og docetaxel (DTX). DTX-S-LA selvmontert med DEPEG-PEG for å danne nanopartikler med en medikamentbelastningskapasitet på 53,4 prosent. Disse nanopartikler hadde egenskapene til jevn partikkelstørrelse, høy blodstabilitet og rask frigjøring av medikamenter i tumorceller og hadde høyere tumorhemmingshastigheter in vivo sammenlignet med fri DTX, som vist i figur5B. Zhang et al. [75] syntetiserte en slags CUR-S-CUR prodrug ved å koble to CUR-molekyler med mono-tioeterbindinger for GSH-responsiv medikamentlevering, som vist i figur5C. Disse CUR-S-CUR NP-ene viste god kolloidstabilitet, mer effektivt cellulært opptak og intracellulær/nukleær medikamentlevering sammenlignet med fri CUR.

Figur 5. Skjematisk design av forskjellige GSH-responsivekreftmedisinermed -S-. (A) Skjematisk representasjon av fremstillingen av PEGylerte prodrug NP-er av PTX-S-OA og spalting av GSH eller ROS [73]; (B) skjematisk representasjon av DTX-S-LA selvmontering i vann og spaltning med GSH i tumorceller [61]; (C) skjematisk representasjon av selvmontering av CUR-S-CUR prodrug og dets opptak av tumorceller [75].

Nano-Drug med Pt-O

Pt-O-binding kan reduseres og spaltes av GSH for å frigjøre aktiv metabolitt Pt(II). Basert på denne teorien har Ling et al. [76] designet de GSH-sensitive prodrug nanopartikler Pt(IV) for effektiv medikamentlevering og kreftbehandling. Pt(IV) nano-medisiner kunne motstå tiol-mediert avgiftning gjennom GSH-utarming. Etter at Pt(IV) nanopartikler er redusert med GSH, brøt Pt-O ned og frigjorde nok aktive Pt(II)-metabolitter, som kovalent bundet seg til mål-DNA og induserte apoptose (Figur 6A). Huang et al. [77] fant at Pt(IV)NP-cRGD viste sterke ekkogene signaler og utmerket ekko-persistens under ultralydavbildning. Videre maksimerte det GSH-sensitive legemiddelleveringssystemet ikke bare den terapeutiske effekten, men reduserte også toksisiteten til kjemoterapi. Pt(IV)NP-cRGD, sammen med ultralydavbildning, utarmet GSH og økte ROS-nivåer, noe som fører til mitokondriemediert apoptose (Figur 6B).

Figur 6. Selvmonterte Pt (IV) nanopartikler for spesifikk levering av Pt-medisiner. (A) Pt (IV) ble redusert med GSH til Pt (II) [76]. (B) Pt(IV)NP-cRGD ble redusert med GSH til Pt(II) [77].

Nano-Drug med Se-Se Diselenid-konjugert binding (Se-Se) har en unik dobbel redoksfølsomhet. Høy ekspresjon av GSH i svulster eller ROS-generering ved oksidativt stress, som H2O2, kan bryte den diselenid-konjugerte bindingen for å fullføre redoksresponsen. Manjare et al. [78] syntetiserte en ny GSH-reduksjonsutløst flfluorescerende probe (A) ved å koble to molekyler av BODIPY-Se med den diselenid-konjugerte bindingen, som kunne brukes til å oppdage GSH eller H2O2 i kreftceller. Diselenid-konjugert binding til den flfluorescerende proben (A) ble spaltet av GSH, deretter reagert med ROS for å avgi fluorescens. Han et al. [79] forberedte det flfluorescerende molekylet diselenid SeDSA nanopartikler som inneholdt 9, 10-distyrylantracen (DSA) derivat (SeDSA) med aggregasjonsindusert emisjon (AIE). SeDSA kunne settes sammen med antitumor-prodruget og diselenid-holdig paklitaksel (SePTX), for å danne SeDSA-SePTX Co-NPs (Co-NPs). SeDSA-SePTX Co-NPs desintegrerer raskt og frigjør AIE-fargestoff og PTX under det reduserende miljøet, som spilte rollen som tumoravbildning og tumorterapi. Zhao et al. [80] designet diselenid-tverrbundne polymergeler (SeSey-PAA-TPEx) via friradikal-kopolymerisering. Diselenid-tverrbinderen i gelene kan bli fragmentert i nærvær av H2O2 eller GSH på grunn av dens redoks-responsive egenskap for diagnostisering av en svulst.

Klikk her for å få Cistanche Urter For Anti-Kreft

Nano-Drug med Se-N

Den konjugerte bindingen til Se-N er en ny dobbel redoksfølsom binding, som ikke bare reagerer med GSH for å danne Se-H, men også reagerer med H2O2 for å danne Se-N, og oppnår dobbel redoksrespons. Xu et al. [81] utviklet en ny dobbel redokssensitiv flfluorescerende probe (Cy-O-Eb) basert på denne teorien, som dynamisk kunne spore endringene av H2O2 og GSH i levende celler, og direkte overvåket redoksstatusen til cellene. Apoptoseprosessen til HepG2-svulsten ble vellykket observert av Cy-O-Eb. I denne rapporten forårsaker brudd og generering av Se-N-binding i strukturen en endring i fluorescens i den fluorescerende sonden under to forskjellige miljøer. Under påvirkning av GSH bryter Se-N-bindingen og genererer Se-H-struktur, og fluorescensintensiteten reduseres kraftig. Tvert imot ble Se-N-bindingen regenerert og fluorescensen ble gjenopprettet under påvirkning av H2O2, som vist i figur 7.

Figur 7. Den doble reaksjonen av probe (Cy-O-Eb) med GSH/H2O2 [81]. Se-N-bindingen (sterk fluorescens) i Cy-O-Eb ble redusert med GSH for å danne Se-H-binding (svak fluorescens). Se-N ble regenerert og fluorescensen ble gjenopprettet under påvirkning av H2O2.

Nano-medikament med -Se Mono-selenbinding (-Se-) er en oksidasjonsstimuli-responsiv binding, som hovedsakelig oksideres av ROS, slik som H2O2, og brytes for å frigjøre nano-medikamenter. Wang et al. [82] forberedte de medikamentbelastede polymere nanopartikler av seleninnsatt kopolymer (I/D Se-NPs). I/D-Se-NPs dissosieres raskt i løpet av noen få minutter mediert av ROS og fremmet kontinuerlig frigjøring av antitumormedisiner. Dessuten har Jiang et al. [83] utviklet et dobbeltstimuli-responsivt og ormelignende micellesystem (C11-Se-C11) ved bruk av et vekslebart selenholdig overflateaktivt middel. Zhang et al. [84] designet en viskoelastisk ormelignende micellær løsning basert på et nytt redoks-responsivt overflateaktivt middel, nemlig natriumdodecylselanylpropylsulfat (SDSePS). Ovennevnte selenbinding i nanopartikler kan oksideres av H2O2 for å danne Se=O for å spille relativ aktivitet.

5.3.4. Glutation responsiv fotodynamisk terapi

Fototerapi kan deles inn i fototermisk terapi (PTT) og fotodynamisk terapi (PDT). PTT er en behandlingsmetode for å drepe svulster ved å injisere fototermiske materialer i kroppen og bestråle dem med nær-infrarødt lys (750~1400 nm). Når tumorvev/celler varmes opp til 40–45 ◦C, blir cellemembraner og nukleinsyrer skadet eller mitokondriell dysfunksjon oppstår i prosessen med hypertermi. Langvarig eksponering for høy varme fører til slutt til død av tumorvev/celler. Under PTT har tumorvev/celler lavere varmetoleranse enn normalt vev/celler. Derfor er det mulig å selektivt drepe svulstvev/celler ved å bruke evnen til lokal svulstoppvarming, uten å skade det normale vevet/cellene [85].

PDT har dukket opp som en teknikk for sykdomsbehandling som krever tre essensielle komponenter: fotosensibilisatorer (PS), spesifikke bølgelengder av lys (ultrafiolett lys, synlig og nær-infrarødt lys) og oksygen. Lyseksitasjon på et spesifikt sted utløser en fotokjemisk reaksjon i PS som resulterer i produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), som deretter gir vev/celleskade og død. PDT kan gi en nøyaktig stimulus som utløser ROS-produksjon på et definert tidspunkt og spesifikt sted, noe som resulterer i en betydelig reduksjon av effekter utenfor målet på sunt vev [86,87].

Konsentrasjonen av intracellulær ROS bestemmer direkte effekten av fotodynamisk terapi. Derfor kan en nedgang i GSH øke nivået av ROS og fremme celleapoptose, som gir den primære teorien for fotodynamisk terapi. Ruan et al. [88] konstruerte et nanosystem, Cu-tryptone nanopartikler (Cu-Try NPs), som fremmet fotodynamisk terapi gjennom inntak av GSH. Det viste at Cu-Try NP-er kunne tømme GSH for å øke intracellulær ROS og forbedre fotodynamisk terapi. Chen et al. [89] utviklet en slags hydrofobe cysteinbaserte polydisulfifidamid (Cys-PDSA) polymerer og brukte dem som svarte fosfor kvanteprikker nanobærer. Paclitaxel (PTX) ble lastet inn i nanopartikler for å oppnå en kombinasjon av kjemoterapi og fototermisk terapi for kreft gjennom GSH-reduksjon mediert av disulfifidbindingen. Yang et al. [90] utarbeidet en ny type pH/GSH multi-respons kitosan nanopartikler (SA-CS-NAC), og SA-CS NAC-lastet fotosensibilisator ICG for å danne de amfotere merkapto kitosan nanopartikler (SA-CS-NAC@ICG NPs) ved selvmontering. SA-CS-NAC@ICG NPS oppnådde vellykket multirespons på frigjøring av ICG i et mikromiljø med lav pH og høy GSH i tumorceller. Samtidig bekreftet in vitro celleeksperimenter at SA-CS-NAC@ICG NPS hadde sterk celleopptaksevne, lav biotoksisitet og god tumorhemming.

6. Nano-medikamentdesign basert på rollen til GSH i nevrologiske sykdommer

GSH tar deltatt i nevrodegenerative endringer avParkinsons sykdom, hovedsakelig mot produksjon av intracellulær ROS under oksidativt stress. Konsentrasjonen av GSH i substantia nigra hos pasienter med Parkinsons sykdom sank dramatisk, noe som indikerer en nær sammenheng mellom GSH, oksidativt stress og Parkinsons sykdom. Basert på teorien ovenfor har Ma et al. [91] forberedte Ag44(SR)30 sølv nanocluster med en ligand av 5-merkapto-2-nitrobenzoic acid og fullførte høypresisjonsdeteksjonen av GSH, som muliggjør mer nøyaktig og omfattende diagnose og vurdering av Parkinsons sykdom. Det hadde blitt rapportert at autismespekterforstyrrelser (ASD) også var assosiert med GSH [92–95]. Forskningen fant at både reduserte GSH- og totale GSH-nivåer var lavere i ASD-gruppen enn i kontrollgruppen [96]. I tillegg hadde noen studier funnet at behandlingen med GSH effektivt kunne beskytte renale tubulære epitelceller, redusere forekomsten av akutt nyreskade eller til og med akutt nyresvikt, og forbedre overlevelsesraten for pasienter med hjerneblødning [97]. Selv om GSH er direkte eller indirekte involvert i patogenesen av nevrologiske sykdommer, har ikke nano-medikamentdesign basert på rollen til GSH i oksidativt stress blitt rapportert. Dette er et svakt og blindt område i nanovitenskapelig forskning, vi kan utnytte fordelene med nanoteknologi til fulle, og kombinere egenskapene til nervesystemsykdommer for å utvikle nye målrettede nanomedisiner.

7. Fluorescerende nano-probedesign basert på fysiologiske egenskaper til GSH

De tradisjonelle metodene for visuell kvantitativ bestemmelse av intracellulær ROS og GSH er for det meste instrumentelle analyser. Imidlertid er prøveforbehandlingsprosessen komplisert, bestemmelsen er tidkrevende, og GSH og ROS in vivo kan ikke overvåkes i sanntid. I motsetning til dette har flfluorescerende probeteknologi fordelene med høy følsomhet, god selektivitet og god sanntidsytelse, som viser fremragende funksjoner for overvåking av GSH og ROS in vivo og in vitro [98–100]. Det følgende er en introduksjon til utformingen av flfluorescerende nanoprober basert på de fysiologiske egenskapene til GSH, i håp om å gi noen referanser for klinisk anvendelse av nanoprober gjennom sammendraget av denne artikkelen.

Liu et al. [101] syntetiserte en ny to-foton fluorescensprobe MT-1 for påvisning av biologiske merkaptaner hovedsakelig GSH i mitokondrier. 4-dinitrobenzensulfonylgruppe (DNBS) i en fluorescerende probe, som fungerte som den responsive gruppen til GSH. Fluorescensen til sonden ville bli slukket på grunn av den elektronabsorberende virkningen av DNBS. Men når proben reagerte med GSH i mitokondrier, ble DNBS eliminert, og fluorescensen til proben ble gjenopprettet for å direkte observere biologisk merkaptan i levende celler og vev, som ble brukt til å oppdage og observere cellestatus. Chen et al. [102] forberedte en flfluorescerende probe for påvisning av GSH i vandig løsning og levende celler ved å introdusere dinitrofenyleter i 2-(20 -hydroksy-30 -etoksyfenyl)benzotiazol. Fluorescensen til proben ble slukket på grunn av den sterke elektronabsorberingen av nitrogruppen, men når proben ble redusert med GSH, ble fluoroforen frigjort for å avgi en sterk fluorescens ved 485 nm. Begge de ovennevnte designene introduserer en sterk elektronabsorberende gruppe i probestrukturen, og fluorescensen til proben slukkes eller gjenoppstår etter GSH-regulering. Det er også noen referanser for anvendelsen av dette designet [103–109].

Alle de ovennevnte er små molekylære flfluorescerende prober, og deres dårlige tumormålrettede evne og løselighet har begrenset deres anvendelse in vivo. For å effektivt penetrere svulster, spesielt de svulstene med tett stroma, har Niko et al. [110] designet en GSH-responsiv flfluorescerende probe der det amfifile flfluorescerende materialet NR12D var selvmontert og belagt med en polymer DSP som inneholder disulfifidbindinger. Li et al. [111] forberedte miceller ved å kovalent koble NIR flfluorescerende fargestoffet dimetyl-4H-pyran (DCM) med antitumormedisinen gemcitabin ved å bruke en disulfifidbinding som en bro for å oppnå målrettet posisjonering og terapeutisk effekt av nanoproben. Zhang et al. [112] syntetiserte en GSH-responsiv sonde ved å bruke det flfluorescerende materialet amantadin-naftalimid og kreftmedisinen camptothecin for å oppnå aktiv fluorescensavbildning i kreftceller. Lu et al. [113] brukte hult mesoporøst karbon (HMC) belagt med doksorubicin og podet reduksjonssensitivt nær-infrarødt fargestoff (HMC SS-CDPEI) for å klargjøre en nanoprobe for å overvåke frigjøringen av doksorubicin. Choi et al. [114] designet og syntetiserte en GSH-responsiv flfluorescerende karbon nanoprobe. Alle disse probene går i oppløsning under påvirkning av GSH, og fluorescensemisjonen kan overvåke medikamentfrigjøringen i sanntid.

8. Nanobildedesign basert på fysiologiske egenskaper til GSH

Nano-avbildningsteknologi er å designe GSH-responsive nanopartikler der nano-avbildningsmaterialer er innkapslet i nanopartikler for dual-mode avbildning og kombinasjonsterapi. Li et al. [115] rapporterte at stoffet paklitaxel (PTX) og hydroksyetylstivelse var bundet av disulfifidbindinger, og deretter ble fluoroforen DiR innkapslet i nanopartikkelkjernen under selvmontering, hvorved DiR-fluorescensen ble slukket. Når nanopartikler ble endocytert av tumorceller, ble disulfifidbindingene spaltet av overdreven GSH, noe som resulterte i samtidig frigjøring av DiR og PTX i nanopartikler. Fluorescensen til DiR ble gjenvunnet og kunne brukes i fotoakustisk avbildning. Yang et al. [116] syntetiserte en GSH-responsiv hyaluronsyre (HA) og poly (ε-kaprolakton) kopolymer nanopartikkel innkapslet med DOX og superparamagnetisk jernoksid (SPIO). Under påvirkning av høye nivåer av GSH brøt disulfifidbindinger av disse nanopartikler, og frigjorde intern DOX og SPIO. SPIO kunne brukes i magnetisk resonansavbildning, mens DOX ble brukt i kjemoterapi, noe som tillot kombinasjonen av avbildning og kjemoterapi. Yang et al. [117] rapporterte at amfifile dekstranderivater ble utviklet fra disulfidbundet dekstran-g-poly-(N-3-karbobenzyloksy-L-lysin) podepolymer (Dex-g-SS-PZLL) og brukt som teranostiske nanobærere for kjemoterapi og magnetisk resonansavbildning. Følgelig er disse reduksjonssensitive nanopartikler lovende teranostiske nanobærere for magnetisk resonansavbildning og kjemoterapi.

9. Anvendelse av GSH i nanoskala i matfeltet

Utformingen av natriumalginat og kitosan-dobbeltlagsmodifiserte GSH-nanoliposomer ble rapportert av Wei et al. [118]. Resultatene av lagringsstabilitet og gastrointestinal stabilitet viste at natriumalginat og chitosan-dobbeltlagsmodifiserte liposomer ikke bare forbedret stabiliteten til GSH, men reduserte frigjøringshastigheten av GSH signifikant i mage-tarmkanalen. Derfor, i et komplekst matforedlingssystem, kan bruk av natriumalginat og chitosan-dobbeltlagsmodifiserte liposomer unngå rask frigjøring av GSH, øke stabiliteten til GSH, og dermed fremme absorpsjonen av GSH av gastrointestinale celler, og forbedre ernæringsmessige verdien av mat. Denne studien gir et referansegrunnlag og datastøtte for bruk av GSH-nanoliposomer modifisert av natriumalginat og kitosan i matvareområdet.

10. Sammendrag og perspektiver

GSH-tabletter og GSH-injeksjoner er mye brukt i klinikker. GSH er et slags polypeptid som ikke eksisterer stabilt under transport og konservering, noe som gir noen vanskeligheter forklinisk konservering, transport og applikasjon. Derfor er det veldig viktig å utvikle segnano-legemidlerog teknologier basert påpatologiske egenskaper ved GSHslik at GSH kan spille en mye større rolle i klinisk praksis. GSH nanopartikler er imidlertid begrenset til grunnleggende eksperimenter og har ikke vært mye brukt i klinisk praksis. I lys av problemene som nanoteknologi står overfor i kliniske sykdommer, er det nødvendig å designe intelligente nanopartikler ved hjelp av tverrfaglig integrasjon. Nanopartikler justerer sine kjemiske og biologiske funksjoner vedstimulere responsive strukturelle endringer, for å realisere intelligente biomedisinske applikasjoner, som er en ny tverrfaglig forskningsretning.

av GSH og utvikle utmerkede designmetoder for nanomedisin, som gir viktig vitenskapelig betydning og bruksverdi for forskning på relaterte sykdommer som GSH deltar i.

Finansiering: Forfatterne takker Harbin Medical University Daqing Campus Yu Weihan Outstanding Youth Fund (DQYWH201603) og Heilongjiang-provinsens ordinære ungdomsopplæringsprogram for innovativt personell (UNPYSCT-2015036). National Natural Science Foundation of China (82173153).

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Referanser

1. Liu, Y.; Hyde, AS; Simpson, MA; Barycki, JJ Emerging Regulatory Paradigms in Glutathione Metabolism. Adv. Kreft Res. 2014, 122, 69–101.

2. Harington, CR; Mead, TH Syntese av glutation. Biochem. J. 1935, 29, 1602–1611. [CrossRef]

3. Penninckx, MJ; Elskens, MT Metabolisme og funksjoner til glutation i mikroorganismer. Adv. Microb. Physiol. 1993, 34, 239-301.

4. Bachhawat, AK; Yadav, S. Glutation-syklusen: Glutation-metabolisme utover gamma-glutamyl-syklusen. IUBMB Life 2018, 70, 585–592. [CrossRef]

5. Bachhawat, AK; Kaur, A. Glutathione Degradation. Antioksid. Redoks. Signal. 2017, 27, 1200–1216. [CrossRef] [PubMed]

6. Jana, A.; Joseph, MM; Munan, S.; Sharma, K.; Maiti, KK; Samanta, A. En enkelt benzenfluorescerende sonde for effektiv formaldehydføling i levende celler ved bruk av glutation som forsterker. J. Photochem. Fotobiol. B 2021, 214, 112091. [CrossRef] [PubMed]

7. Shuhua, X.; Ziyou, L.; Ling, Y.; Fei, W.; Sun, G. A Role of Fluoride on Free Radical Generation and oxidative stress in BV-2 Microglia Cells. Medit. Inflflamm. 2012, 2012, 102954. [CrossRef] [PubMed]

8. Meister, A. Glutation, askorbat og cellulær beskyttelse. Kreft Res. 1994, 54, 1969–1975.

9. Rodrigues, C.; Percival, SS immunmodulerende effekter av glutation, hvitløksderivater og hydrogensulfid. Næringsstoffer 2019, 11, 295. [CrossRef]

10. Song, D.; Lin, Z.; Yuan, Y.; Qian, G.; Li, C.; Bao, Y. DPEP1 Balanse GSH involverer i kadmiumstressrespons i blodmusling Tegillarca granola. Front. Physiol. 2018, 9, 964. [CrossRef] [PubMed]

11. Agarwal, P. Vurdering av antialdringseffekten til masterantioksidanten glutation. Int. J. Sci. Grunnleggende appl. Res. 2017, 33, 257–265.