Nefrotoksisitet av immunkontrollpunkthemmere: en disproporsjonalitetsanalyse fra 2013 til 2020

Nefrotoksisitetforekommer av og til under behandling medimmunkontrollpunkthemmere(ICI-er). Få relaterte studier sammenligner forskjellene mellom disse stoffene. Denne studien hadde som mål å karakteriserenefrotoksisitetetter ICI-initiering systematisk. Data ble hentet fra US FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Disproporsjonalitetsanalyse, inkludert informasjonskomponenter (IC) og rapportering av oddsratio (ROR), ble utført for å bestemme den potensielle nyretoksisiteten til ICI. Totalt 7 204 rapporter om nyrebivirkninger (AE) ble identifisert i FAERS-databasen. ble oftest rapportert for nivolumab (46,84 %). Sterke signaler ble oppdaget hos mannlige pasienter kombinert med ICI. Ved klinisk anvendelse av ICI bør oppmerksomhet rettes mot pasienter, spesielt mannlige pasienter medakutt nyreskade, nefritt, autoimmun nefritt, og andre nefrotoksiske bivirkninger. Bruken av ICI-er vil sannsynligvis forverre tilstanden deres.

Nøkkelord:uønskede hendelser; Rapporteringssystem for uønskede hendelser; uforholdsmessighetsanalyse;immunkontrollpunkthemmere; nefrotoksisitet

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Introduksjon

Immunkontrollpunkthemmere (ICI) er en ny klasse med medisiner i behandlingen av kreft. De har raskt oppnådd popularitet for sin suksess med å forbedre kliniske resultater i svært mange krefttyper (Wrangle et al. 2018). Immunsjekkpunktene programmerte celledødsprotein 1-vei (PD-1/PD-L1) og cytotoksisk T-lymfocyttassosiert protein 4 (CTLA-4) ​​fungerte som en "brems"-rolle i immunfunksjonen og foreslo at immunkontrollpunkthemming kan reaktivere T-celler og eliminere kreftceller effektivt (Ljunggren et al. 2018).

Akkumulerende bevis indikerer at hemming av PD-1 fremmer en effektiv immunrespons mot kreftceller (Messenheimer et al. 2017). I tillegg har utviklingen av PD-L1 sjekkpunkthemmere endret landskapet for behandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), med 2 godkjenninger fra US Food and Drug Administration (FDA) av PD-1-hemmere for andrelinjeterapi (Sacher og Gandhi 2016). Når det gjelder de kliniske manifestasjonene av CTLA-4, resulterte førstelinjebehandling med nivolumab pluss ipilimumab i lengre varighet av total overlevelse enn kjemoterapi hos pasienter med NSCLC, uavhengig av PD-L1-ekspresjonsnivået (Hellmann et al. 2019) ).

Imidlertid har risikoen for uønskede hendelser (AE) av ICIs vakt oppmerksomhet i klinisk praksis.Nefrotoksisiteter en allestedsnærværende AE. Det kan indusere alvorlige og dødelige hendelser hvis legene ikke gjenkjenner og behandler det umiddelbart. Nyreimmunrelaterte bivirkninger er sjeldne, med en estimert forekomst på 2 % med anti-PD-1/PD-L1 og 5 % med kombinasjonsbehandling i en gjennomgang av publiserte fase 2 og 3 studier, men nyere studier har antydet at forekomsten avakutt nyreskadeer høyere enn det som opprinnelig ble rapportert (Li et al. 2021).

I denne studien ble en disproporsjonalitetsanalyse utført for å karakterisere og evaluere nefrotoksisitet assosiert med ICI-regimer ved bruk av AE-data i FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Selv om dataene i FAERS-databasen kan mangle detaljert klinisk informasjon, kan denne tilnærmingen bidra til å oppdage potensielle assosiasjoner til medikamenttoksisitet.

Materialer og metoder

Studiedesign og datakilder

Denne retrospektive, legemiddelovervåkingsstudien er en uforholdsmessighetsanalyse basert på FAERS-databasen, en samling av rapporter om bivirkninger fra forbrukere, helsepersonell, legemiddelprodusenter og andre. Det gir mulighet for signaldeteksjon og kvantifisering av assosiasjonen mellom legemidler og rapportene om AE (Min et al. 2018). Inndata for denne studien ble hentet fra den offentlige utgivelsen av FAERS-databasen, som dekker perioden fra første kvartal 2013 til andre kvartal 2020.

Fremgangsmåte

Legemidlene som ble studert inkluderteantistofferrettet mot PD-1 (nivolumab og pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab og durvalumab) og CTLA-4 (ipilimumab og tremelimumab). Generiske navn og merkenavn ble brukt for å identifisere postene knyttet til ICI-ene fordi det ikke er noe enhetlig kodesystem for medisiner.

Denne studien inkluderte alle nyresykdommer (unntatt nefropatier) (Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) kode 10038430) og alle nefropatier (MedDRA-kode 10029149) i henhold til MedDRA versjon 23.0. I FAERS-databasen er hver rapport kodet ved hjelp av de foretrukne termene (PTs) fra MedDRA, den internasjonale medisinske terminologien utviklet av International Council for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

Statistisk analyse

Uforholdsmessighet vises når et legemiddel er assosiert med en spesifikk bivirkning i legemiddelovervåkingsstudier. To-og-to beredskapstabeller ble brukt for å telle AE-rapportene for de mistenkte medikamentene og andre legemidler (tabell 1). To datautvinningsmetoder, rapportering av oddsforhold (ROR) og Bayesianske konfidensutbredelsesnevrale nettverk (BCPNN) av informasjonskomponenter (IC), ble brukt for å beregne uforholdsmessighet.

ROR kan uttrykkes som (Stricker og Tijssen 1992)

Standardfeilen til ln (ROR) og 95 % konfidensintervall kan beregnes ved

BCPNN og dens varians kan beregnes som (Weinstein et al. 2009)

og ij {{0}}, i=1,=2, j=1 og=2; C er det totale antallet rapporter i databasen, Cij er antall kombinasjoner mellom ICI-medikamentene (i) og nefrotoksisitetsreaksjonen (j), Ci er det totale antallet rapporter om ICI-medikamentene (i) i databasen og Cj er det totale antallet rapporter om nefrotoksisitetsreaksjonen (j) i databasen. Signalet ble ansett som signifikant hvis den nedre grensen for 95 % konfidensintervallet (ROR025) var høyere enn 1, eller hvis den nedre enden av 95 % konfidensintervallet til informasjonskomponenten (IC025) var større enn 0. Alle analyser ble utført. med SAS versjon 9.4 og R versjon 3.6.3. Etikkgodkjenning og samtykke til å delta er ikke aktuelt.

Resultater

Deskriptiv analyse

Totalt 52 583 692 poster fra FAERS-databasen var involvert i denne studien, og 7 204 rapporter var bivirkninger av nefrotoksisitet etter behandling med ICI. De kliniske egenskapene til pasienter mednyretoksisitet using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) var større enn de ikke-eldre (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tabell 2 viser de kliniske egenskapene til pasienter med nyretoksisitet som bruker ICI og andre legemidler. Tallet og prosenten vises. *Manglende verdi i FAERS-databasen. AEer, uønskede hendelser; IC025, den nedre enden av 95 % konfidensintervallet til IC; ROR025, den nedre grensen for 95 % konfidensintervall for ROR; Tomme celler; det er ikke nok data til å beregne.

Imidlertid ble forskjeller i ulike spesifikke nefrotoksiske bivirkninger observert i alle ICI-regimer. Blant alle rapportene om bivirkninger av nefrotoksisitet, akutt nyreskade (2 404, 33,37 %), nyresvikt (1 128, 15,66 %), nedsatt nyrefunksjon (778, 10,8 %), tubulointerstitiell nefritt (617, 505 %) (505 %) (8,6 %) 4,86%) og nyresykdom (299, 4,15%) var de hyppigst rapporterte (tabell 5). Disse rapportene utgjør 77,47 % av alle rapportene. De andre rapportene om bivirkninger av nefrotoksisitet anses som sjeldne.

Spekteret av nefrotoksisitets-AE er forskjellig i immunterapiregimer

Generelt var ICI-er knapt assosiert med nyrebivirkninger. Når ytterligere analyse ble gjort, var det en signifikant forskjell mellom AE relatert til nefrotoksisitet og atezolizumab totalt (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), men ikke andre ICI-er (tabell 6). Elleve foretrukne termer (PT-er) var signifikant assosiert med atezolizumab-behandling, alt fra pyelonefritt (ROR025=1.20, IC025=0.07) til kronisk glomerulonefritt (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab hadde det bredeste spekteret av nyrebivirkninger med 26 PT-er påvist som signaler, alt fra anuri (ROR025=1.02, IC025=-0.03) til autoimmun nefritt (ROR025=29.03) , IC025=3.46). Tjueen PT-er var signifikant assosiert med pembrolizumab-behandling, alt fra renal tubulær nekrose (ROR025=1.06, IC025=0.04) til immunmediert nyrelidelse (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Ni PT-er var signifikant assosiert med ipilimumab-behandling, alt fra nefrotisk syndrom (ROR025=1.08, IC025=-0.04) til autoimmun nefritis (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). For durvalumab ble 7 disproporsjonalitetssignaler påvist, alt fra biotisk mikroangiopati (ROR025= 1.97, IC025=0.77) til autoimmun nefritt (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Et lite antall av de andre signalene ble rapportert. Men noen veldig sterke signaler ble funnet. Avelumab var mye sterkere assosiert med pyelonefritt (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab var mye sterkere assosiert med autoimmun nefritt (ROR025=375.35, IC025=0.83) og nyretransplantasjonsavstøting (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab var mye sterkere assosiert med nefritt (ROR025=27.90, IC025=2.83), osv. (fig. 1 og 2).