Sirtuiner i nyrehelse og sykdommerⅤ

Kronisk nyresykdom og fibrose

Uavhengig av den opprinnelige årsaken, er utfallet av nesten all progressiv kronisk nyresykdom (CKD) utbredt fibrose som det primære patologiske fenomenet. I CKD-rottemodellen ble NAD+-biosyntesen betydelig nedregulert, noe som indikerer at aktiviteten til SIRT-er også er svekket, inkludert de som er relatert til deres anti-fibrotiske mekanismer.

Klikk til Cistanche for nyresykdom

SIRT1-ekspresjon er rapportert å være redusert i nyrebiopsiprøver fra pasienter med fokal segmentell glomerulosklerose. Demping av SIRT1 kan forverre fibrose hos mus med unilateral ureteral obstruksjon (UUO) mens stimulering av SIRT1 gjennom medikamentintervensjon eller genetisk manipulasjon kan utøve antiinflammatoriske effekter og redusere matriseproteinakkumulering i eksperimentelle modeller av progressiv fibrotisk nefropati. Den anti-fibrotiske aktiviteten til SIRT1 er relatert til dens evne til å hemme TGF-signalveien gjennom regulering av Smad-proteiner. SIRT1 deacetylerer Smad3 og Smad4, og svekker dermed transkripsjonen av profibrotiske gener, inkludert type IV kollagen, fibronektin og matrisemetalloproteinase 7 (MMP7). De ekstra anti-fibrotiske effektene av SIRT1 tilskrives dens evne til å modulere endotelcellefunksjon. Hos mus fører målrettet sletting av SIRT1 i endotelet til nedsatt vasodilatasjon på grunn av nedregulering av matrisemetalloproteinase 14 (MMP14), stimulering av HIF2-Notch1-aksen og frigjøring av proteolytiske fragmenter av endotelglykokalyxen. og fremme fibrose.

SIRT6 har også vist seg å ha en beskyttende effekt på nyre interstitiell fibrose. Hos mus er SIRT6 oppregulert etter fibrotisk fornærmelse og interagerer med -catenin. Det resulterende komplekset binder seg til promoteren til det fibrogene -catenin-målgenet og forhindrer dets transkripsjon gjennom SIRT6-avhengig histon-deacetylering. I tillegg forhindrer SIRT6-overekspresjon nyre-interstitiell fibrose hos mus matet med høy adenin-diett ved å nedregulere homeodomene-interagerende proteinkinase 2 (HIPK2), som virker på forskjellige profibrotiske veier. av oppstrøms. I renale tubulære celler fosforylerer glykogensyntasekinase 3 (GSK3 ) SIRT6 for å forhindre dens proteasomale nedbrytning, og gir derved en anti-fibrotisk effekt.

Mitokondrier er viktige bidragsytere til fibrose i organer inkludert nyrene. SIRT3 har vist seg å ha anti-fibrotiske effekter i hjertet, men lite er kjent om dens rolle i nyrefibrose. Hos mus med Sirt3-mangel øker aldersavhengig nyrefibrose, muligens på grunn av økt TGF-signalering og GSK3-hyperacetylering, noe som til slutt fører til Smad3-aktivering. Mus med Sirt3-mangel har reduserte Opa1- og Mfn1-nivåer og økte Drp1-nivåer, noe som fører til mitokondriell fisjon, som er assosiert med nyredysfunksjon og fibrose. En annen studie fant at redusert SIRT3-ekspresjon ble ledsaget av økt mitokondriell acetylering i renale tubulære celler i de tidlige stadiene av nyrefibrose. Acetylomanalyse av UUO-modeller av nyretubulære celler viser at SIRT3-mediert deacetylering av pyruvatdehydrogenase E1 (PDHE1) ved lysin 385 spiller en nøkkelrolle i metabolsk omprogrammering assosiert med nyrefibroseeffekt. Honokiol aktiverer SIRT3 for å forhindre UUO-indusert nyrefibrose ved å regulere mitokondriell dynamikk og NF-κB–TGF- 1–Smad signalvei. SIRT3 har også vist seg å deacetylere KLF15, en negativ regulator av ekstracellulær matriseproteinsyntese, i podocytter. Overekspresjon av SIRT3 i endotelceller beskytter mot diabetesassosiert nyrefibrose hos mus med en fibrotisk fenotype. Motsatt induserer Sirt3-mangel i endotelceller metabolsk omprogrammering som stimulerer TGF-Smad3-avhengig mesenkymal overgang i tubulære epitelceller.

Natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere er en effektiv behandling som reduserer utviklingen av CKD hos mennesker. Det er rapportert at SGLT2-hemmeren canagliflozin gjenoppretter SIRT3-ekspresjon og forbedrer epitel-til-mesenkymal overgang hos rotter med hypertensiv nyreskade. SGLT2-hemmere induserer et karakteristisk mønster av gunstige effekter, inkludert å redusere oksidativt stress, gjenopprette mitokondriell helse, forbedre mitokondriell biogenese, redusere pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske veier, og opprettholde cellulær og organintegritet og aktivitet. De renobeskyttende effektene av SGLT2-hemmere kan oppheves ved spesifikt å hemme autofagi og AMPK, noe som antyder at SIRT3 kan spille en rolle i disse beskyttelsesmekanismene.

Vaskulær forkalkning

Vaskulær forkalkning forekommer i intima og media i vaskulaturen og er preget av fortykning og tap av elastisitet av muskulære arterielle vegger. Den høye forekomsten av vaskulær forkalkning bidrar til kardiovaskulær morbiditet og dødelighet hos CKD-pasienter. Mekanismen for vaskulær forkalkning ved CKD er ikke fullt ut forstått, og utviklingen av målrettede terapier er ikke tilfredsstillende. Nye data tyder på at SIRT-er kan spille en viktig rolle i patogenesen av vaskulær forkalkning.

SIRT1 har blitt rapportert å være nedregulert i aortas hos gamle mus, noe som fører til uttrykk for en undergruppe av SASP-faktorer, inkludert det benfremmende molekylet beinmorfogenetisk protein 2 (BMP2) og den vaskulære glatte muskelcelle (VSMC)-fremmende ) alderdom. I en CKD-rottemodell oppregulerer det naturlige polyaminspermidinet SIRT1 og demper vaskulær forkalkning.

SIRT6 er betydelig nedregulert i radialt arterievev fra pasienter med CKD og vaskulær forkalkning. Videre forverret sletting av SIRT6 i VSMC-er vaskulær forkalkning hos CKD-mus. SIRT6 binder seg til og deacetylerer rund-relatert transkripsjonsfaktor 2 (Runx2), som spiller en rolle i osteoblastdifferensiering og benmorfogenese, akselererer nedbrytningen og begrenser osteogen transdifferensiering av VSMC-er.

I CKD-rottemodellen kan økte SIRT3-proteinnivåer forbedre mitokondriell funksjon, hemme mitokondrielt oksidativt stress og begrense VSMC-forkalkning. Disse beskyttende effektene kan være relatert til SIRT3s evne til å regulere AMPK-signalering 187.

polycystisk nyresykdom

Autosomal-dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD) er en genetisk sykdom forårsaket av polycystin-1 (PKD1) eller polycystin-2 (PKD2) forårsaket av en mutasjon, omtrent 1 av 400–1,{{8} } personer er berørt. ADPKD er preget av flere bilaterale nyrecyster som erstatter normalt nyrevev, noe som fører til nyresvikt.

Den potensielle patogene rollen til SIRT-er i ADPKD er på et tidlig stadium. Det har imidlertid vist seg at demping eller farmakologisk hemming av SIRT1 reduserer cystedannelse hos mus. De skadelige effektene av SIRT1 i ADPKD tilskrives dens funksjon i å hemme retinoblastomtumorundertrykkende protein (Rb) og p53, og fremmer derved fortsatt epitelcellevekst og cystedannelse. Basert på disse funnene ble effekten av oral nikotinamid, en høydosehemmer av SIRT, testet hos pasienter med ADPKD. Studien viste at kosttilskudd av nikotinamid var trygge og tålelige, men hadde ingen gunstige effekter; det var ingen forskjell i høydejustert total nyrevolumendring mellom nikotinamid- og placebogruppene etter 12 måneders behandling.

autoimmun sykdom

Den potensielle rollen til SIRT i autoimmune sykdommer er et voksende felt med få data tilgjengelig for øyeblikket. Prekliniske og kliniske studier indikerer imidlertid at SIRT1 spiller en rolle i patogenesen av ulike autoimmune sykdommer. Nivåene av SIRT1 mRNA og protein i urinen til pasienter med aktiv lupus nefritis var signifikant høyere enn hos pasienter i remisjon og friske mennesker. I tillegg er SIRT1-ekspresjon nært beslektet med anti-dobbeltstrenget DNA (dsDNA) antistoffer hos pasienter med systemisk lupus erythematosus med og uten nefritt. En studie analyserte perifere blodprøver fra 367 SLE-pasienter og 290 friske individer og fant at SIRT1-promotervarianten rs3758391 endret sykdomsforekomsten og at rs3758391 T-allelen var en risikofaktor for lupus nefritt. Hos MRL/lpr-mus som er utsatt for lupusnefritt, reduserte administrering av SIRT1 kortinterfererende RNA (siRNA) patologisk skade, anti-dsDNA-antistoffnivåer og nyre-IgG-avsetning. SIRT1 er sterkt uttrykt i naive B-celler og kan epigenetisk regulere antistoffresponser ved å deacetylere histoner og ikke-histoner.

Aldrende nyrer

Nyrene er svært følsomme for aldringsprosessen og blir mer utsatt for akutte og kroniske skader etter hvert som vi blir eldre. Prekliniske studier har funnet at nyreaktiviteten av SIRT1 avtar med alderen, ledsaget av tap av intracellulære NAD+-pooler, noe som fører til økt mitokondriell hevelse og ødeleggelse av cristae. Kalorirestriksjon forbedret mitokondrielle abnormiteter i gamle Sirt1-kompetente men ikke Sirt1-mangelfulle mus og målrettet sletting av Sirt1 i podocytter akselererte nyreskade og cellulær senescens hos gamle mus. På samme måte kan Sirt1-gen-knockout føre til for tidlig alderdom av endotelceller, mens administrering av Sirt1-aktivator eller NAD+-forløper nikotinamidmononukleotid kan øke nyre-elastisiteten hos mus under aldring. Kalorirestriksjon kan også øke SIRT6-ekspresjonen, svekke NF-KB-signalering og forbedre nyrefunksjonen hos gamle mus. Når det gjelder SIRT3, paralleller den levetidsfremmende fenotypen til mus som mangler angiotensin type IA-reseptor (AT1AR) uttrykket av Nampt og Sirt3 i renale tubulære celler, med økt mitokondriell tetthet og redusert oksidativt stress.

Målrett mot sirtuiner

Gitt de dype helsefordelene som gis av SIRT-er, er oppdagelsen av sirtuin-aktiverende forbindelser (STAC) et hovedmål i feltet (tabell 3). Den første STAC som ble identifisert var resveratrol, som antas å aktivere SIRT1 ved å fungere som en allosterisk modulator og redusere KM for NAD+ og acetylerte peptider, selv om denne virkningsmekanismen er kontroversiell. Nesten 200 kliniske studier med resveratrol er i ulike stadier av fullføring. Ved de fleste sykdommer som resveratrol er testet for, har behandlingen nøytrale effekter. Hovedårsaken til denne mangelen på beskyttelse er den begrensede biotilgjengeligheten til resveratrol, som er en stor hindring for terapeutisk bruk av denne forbindelsen. For å overvinne denne begrensningen har syntetiske små molekyler blitt utviklet for å stimulere SIRT-er med høyere affinitet enn resveratrol. Imidlertid er denne tilnærmingen utfordrende fordi enzymhemmere ofte er lettere å utvikle enn aktivatorer. Enzyminhibitorer virker vanligvis ved å direkte interferere med det katalytiske stedet, mens aktivatorer krever et allosterisk bindingssted som er forskjellig fra substratet for å fungere skikkelig. Til dags dato har fire syntetiske STAC-er, SRT1720, SRT2104, SRT2183 og SRT3025, vist seg å øke SIRT1-aktiviteten og begrense nyreskade i forskjellige eksperimentelle modeller, og SRT2104 og SRT3025 har gått inn i kliniske studier. Så langt har de fleste av disse forsøkene gitt nøytrale resultater. Noen studier av SRT2104 rapporterte imidlertid gunstige effekter på lipidprofiler hos pasienter med type 2-diabetes, hudhistologi hos pasienter med psoriasis, og lipopolysakkarid-indusert betennelse og koagulasjon hos friske individer. Flere sikkerhetsproblemer har oppstått med syntetiske STAC-er, for eksempel har SRT3025 blitt rapportert å indusere potensielt dødelige proarytmier.

En annen måte å øke den enzymatiske aktiviteten til SIRT-er på er å supplere små molekyler som øker NAD+-nivåer, for eksempel eksogen NAD+ eller dets forløpere. NAD+ biotilgjengelighet kan også økes ved å blokkere NAD+ nedbrytning, for eksempel ved å hemme NADase CD38. CD38-hemmeren TNB-738 binder samtidig to forskjellige CD38-epitoper og kan effektivt hemme CD38-enzymaktivitet in vitro, noe som fører til en økning i intracellulære NAD+-nivåer og SIRT-aktivitet. Tilgjengelige data fra kliniske studier indikerer at behandlinger rettet mot NAD er trygge. Imidlertid mangler denne tilnærmingen SIRT-isoformselektivitet, noe som kan hindre dens egnethet som en terapeutisk forbindelse.

Konklusjon og fremtidsutsikter

Siden den første oppdagelsen av SIRT-er har forståelsen av denne proteinfamilien blitt stadig mer omfattende. Mens innledende studier fokuserte på å identifisere nøkkelsubstrater for SIRT enzymatisk aktivitet, har påfølgende studier støttet ideen om at SIRT regulerer funksjonelle klynger av målproteiner for å orkestrere koordinerte fysiologiske responser i en rekke cellulære prosesser, inkludert metabolisme, oksidativt stress og stimulering, celleoverlevelse , og genomstabilitet. Eksisterende data tyder på at SIRT-er er avgjørende for å balansere mengden av stressfaktorer i metabolsk aktive organer, inkludert nyrene, som påvirker fysiologi og patofysiologi. Økt forståelse av den komplekse reguleringen av metabolske og ikke-metabolske veier av SIRT i ulike nyrecelletyper kan gi en unik mulighet til å identifisere nye mål for behandling av et bredt spekter av nyresykdommer. Intervensjoner rettet mot SIRT har et stort potensiale for behandling av nyresykdom og bekjempelse av aldersrelatert nyresykdom, noe som fremgår av de kraftige effektene av STAC-er i eksperimentelle modeller. Dessverre har intensiv innsats innen preklinisk forskning kun gitt noen få små molekyler i kliniske studier. Oversettelse av SIRT-modulatorer fra benk til klinikk hemmes av mangelen på selektive kandidatforbindelser rettet mot individuelle SIRT-subtyper og den moderate styrken, begrensede biotilgjengeligheten og dårlige farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler til eksisterende kandidater. bli hindret. Tidlige kliniske data om SRT2104 ved metabolske forstyrrelser, psoriasis og betennelse gir sterk støtte for fortsatt forskning på nye SIRT-aktivatorer. I fremtiden kan denne SIRT-målrettede behandlingen potensielt brukes til å øke det gjennomsnittlige helsespennet til mennesker.

Hvordan behandler Cistanche nyresykdom?

Cistancheer en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle ulike helsetilstander, inkludertnyresykdom. Den er avledet fra tørkede stilker avCistanchedeserticola, en plante hjemmehørende i ørkenene i Kina og Mongolia. De viktigste aktive komponentene i cistanche erfenyletanoidglykosider, echinacoside, ogakteosid, som har vist seg å ha gunstige effekter på nyrehelsen.

Nyresykdom, også kjent som nyresykdom, er en tilstand der nyrene ikke fungerer som de skal. Dette kan resultere i en opphopning av avfallsstoffer og giftstoffer i kroppen, noe som fører til ulike symptomer og komplikasjoner. Cistanche kan hjelpe til med å behandle nyresykdom gjennom flere mekanismer.

For det første har cistanche blitt funnet å ha vanndrivende egenskaper, noe som betyr at det kan øke urinproduksjonen og bidra til å eliminere avfallsstoffer fra kroppen. Dette kan bidra til å lindre byrden på nyrene og forhindre oppbygging av giftstoffer. Ved å fremme diurese kan cistanche også bidra til å redusere høyt blodtrykk, en vanlig komplikasjon av nyresykdom.

Dessuten har cistanche vist seg å ha antioksidanteffekter. Oksidativt stress, forårsaket av ubalanse mellom produksjonen av frie radikaler og kroppens antioksidantforsvar, spiller en nøkkelrolle i utviklingen av nyresykdom. ies bidrar til å nøytralisere frie radikaler og redusere oksidativt stress, og beskytter derved nyrene mot skade. Fenyletanoidglykosidene som finnes i cistanche har vært spesielt effektive for å fjerne frie radikaler og hemme lipidperoksidasjon.

I tillegg har cistanche vist seg å ha anti-inflammatoriske effekter. Betennelse er en annen nøkkelfaktor i utviklingen og progresjonen av nyresykdom. Cistanches anti-inflammatoriske egenskaper bidrar til å redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner og hemmer aktiveringen av obligatoriske betennelsesveier, og lindrer dermed betennelse i nyrene.

Videre har cistanche vist seg å ha immunmodulerende effekter. Ved nyresykdom kan immunsystemet dysreguleres, noe som fører til overdreven betennelse og vevsskade. Cistanche hjelper til med å regulere immunresponsen ved å modulere produksjonen og aktiviteten til immunceller, slik som T-celler og makrofager. Denne immunreguleringen bidrar til å redusere betennelse og forhindre ytterligere skade på nyrene.

Dessuten har cistanche blitt funnet å forbedre nyrefunksjonen ved å fremme regenerering av nyrerør med celler. Renale tubulære epitelceller spiller en avgjørende rolle i filtrering og reabsorpsjon av avfallsprodukter og elektrolytter. Ved nyresykdom kan disse cellene bli skadet, noe som fører til skadet nyrefunksjon. Cistanches evne til å fremme regenerering av disse cellene bidrar til å gjenopprette riktig nyrefunksjon og forbedre den generelle nyrehelsen.

I tillegg til disse direkte effektene på nyrene, har cistanche vist seg å ha gunstige effekter på andre organer og systemer i kroppen. Denne helhetlige tilnærmingen til helse er spesielt viktig ved nyresykdom, siden tilstanden ofte påvirker flere organer og systemer. che har vist seg å ha beskyttende effekter på leveren, hjertet og blodårene, som ofte påvirkes av nyresykdom. Ved å fremme helsen til disse organene, hjelper cistanche med å forbedre den generelle nyrefunksjonen og forhindre ytterligere komplikasjoner.

Avslutningsvis er cistanche en tradisjonell kinesisk urtemedisin brukt i århundrer for å behandle nyresykdom. Dens aktive komponenter har vanndrivende, antioksidanter, anti-inflammatoriske, immunmodulerende og regenerative effekter, som bidrar til å forbedre nyrefunksjonen og beskytte nyrene mot ytterligere skade. , har cistanche gunstige effekter på andre organer og systemer, noe som gjør det til en helhetlig tilnærming til behandling av nyresykdom.