Nye lovende terapeutiske veier for curcumin i hjernesykdommer

Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon

Abstrakt:Curcumin, kostholdspolyfenolen isolert fra Curcuma longa (gurkemeie), brukes ofte som en urt og krydder over hele verden. På grunn av dens biofarmakologiske effekter kalles curcumin også "livets krydder", faktisk er det anerkjent at curcumin har viktige egenskaper som antioksidant, anti-inflammatorisk, anti-mikrobiell, antiproliferativ, anti-tumoral, og anti-aldring. Nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdommer, Parkinsons sykdommer og multippel sklerose er en gruppe sykdommer karakterisert ved et progressivt tap av hjernestruktur og funksjon på grunn av nevronal død; for tiden finnes det ingen effektiv behandling for å kurere disse sykdommene. Den beskyttende effekten av curcumin mot noen nevrodegenerative sykdommer er bevist av in vivo og in vitro studier.cistanche penis størrelseDen nåværende gjennomgangen fremhever de siste funnene om de nevrobeskyttende effektene av curcumin, dets biotilgjengelighet, dets virkningsmekanisme og dets mulige anvendelse for forebygging eller behandling av nevrodegenerative lidelser.

Klikk her for å vite mer

Nøkkelord:curcumin; naturlig flavonoid; nevroinflammasjon; anti-inflammatorisk; nevrodegenerative sykdommer; Alzheimers sykdommer; Parkinsons sykdommer; multippel sklerose; glioblastoma multi-forme; epilepsi

1. Introduksjon

Nyere bevis tyder på at bruk av nutraceuticals og kosttilskudd kan gi beskyttelse til sentralnervesystemet (CNS) ved å bevare nevroner mot stressindusert skade, undertrykke nevroinflammasjon og øke nevrokognitiv ytelse.

Curcumin er en av curcuminoidbestanddelene som finnes i gurkemeie (Curcuma longa Limn) og er en flerårig urt fra Zingiberaceae-familien. Gurkemeie, også kalt «gyldent krydder», brukes som et middel i tradisjonell medisin og er også mye brukt i asiatisk mat som tilsetningsstoff og som fargestoff i drikkevareindustrien [1].

(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-1,6-heptadien-3, 5-dion er IU-PAC-navnet på curcumin, dens kjemiske formel er CanHzoOg og den har en molekylvekt på 368,38 g/mol. Ulike biologiske aktiviteter og terapeutiske egenskaper til curcumin skyldes dets kjemi, spesielt fenoliske hydroksylgrupper, de sentrale bis-, -umettede -diketonene, dobbeltkonjugerte bindinger og metoksygrupper er ansvarlige for dens biofarmakologiske effekter. Curcumin er et lipofilt molekyl, med dårlig løselighet i vann eller hydrofile løsninger, i stedet er det lett løselig i organiske løsningsmidler som metanol, etanol, aceton og dimetylsulfoksid, kloroform [2].

Curcuminoid kompleks inneholder curcumin, demethoxycurcumin og bis-deme thoxycurcumin [3].

Cistanche kan anti-aldring

Curcumin, som andre fytokjemikalier, har pleiotropisk aktivitet på celler, faktisk, på grunn av sin evne til å samhandle med mange proteiner, kan curcumin provosere cellulære responser på ytre stimuli. I tillegg opp- og nedregulerer curcumin ulike miRNA og kan forårsake epigenetiske endringer i cellene. Flere in vitro, in vivo og kliniske studier har fokusert på de potensielle terapeutiske effektene av curcumin inkludert antioksidant [4], immunmodulerende, kardiobeskyttende [5], nefroprotektiv [6], leverbeskyttende [7,8], anti-neoplastisk [9] ,10], anti-mikrobiell, anti-diabetisk [11]anti-reumatisk[12] anti-aldring [13], anti-inflammatorisk spesielt anti-nevroinflammatorisk [14] samt hemmende egenskaper for mikroglia [15].

Til tross for sine mange terapeutiske fordeler, har denne bioaktive forbindelsen dårlig biotilgjengelighet på grunn av utilstrekkelig absorpsjon, kjemisk ustabilitet og rask metabolisme i kroppen.

For å øke biotilgjengeligheten til curcumin, har nanobærere vist seg å være en lovende strategi for å forbedre dens terapeutiske effekter.

På grunn av deres nanometriske størrelse og kjemiske egenskaper er nanopartikler [16], liposomer [17,18]miceller, fosfolipidvesikler [19] og polymere nanopartikler [20,21] i stand til å øke effektiviteten til curcumin.

Blant de naturlige nanobærerne brukes ekstracellulære vesikler, spesielt eksosomer, som et system for medikamentlevering.cistanche pulverEksosomer frigjøres fra celler ved eksocytose etter modning av multivesikulære legemer.

Eksosomer er i stand til å formidle cellulær kommunikasjon med deres protein-, lipid- og nukleinsyresammensetning [22]. Lipidmembranen til eksosomet inneholder curcumin gjennom interaksjonen mellom de hydrofobe halene og den hydrofobe aktive ingrediensen. Innsettingen i lipid-dobbeltlaget garanterer beskyttelse av curcumin mot nedbrytning [23]. Faktisk er curcumin med en eksosomal formulering mer effektiv med hensyn til liposomalt curcumin og fritt curcumin [23].

Zhang et al. har vist at intranasal administrert curcumin-lastet ex kommer i betennelsesmediert sykdomsmodeller, som Lipopolysaccharide (LPS)-indusert hjernebetennelsesmodell, eksperimentell autoimmun encefalitt og en GL26 hjernetumormodell, induserer nevrobeskyttelse ved å redusere nevroinflammasjon eller tumorstørrelse [24 ].

Ved iskemi-reperfusjonsskader (I/R) er curcuminbelastede eksosomer i stand til å nedregulere produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) i lesjoner, redusere blod-hjernebarriere-skade (BBB) ​​og undertrykke mitokondrie-mediert neuronal apoptose [25 ]. Liposomer er nanovesikler som består av enkelt eller flere dobbeltlag av fosfolipider som omslutter hydrofile, lipofile og amfifile molekyler [26], som kan brukes til å levere medisiner til målsteder.

Mohajeri et al. har demonstrert de antiinflammatoriske og antioksidanteffektene av polymerisert nano-curcumin som hadde positive effekter på en eksperimentell autoimmun encefalomyelitt-modell av multippel sklerose, og induserte myelinreparasjonsmekanismer [27].

Nano-curcumin har nevrobeskyttende effekter på tidlige hjerneskader, det er faktisk i stand til å dempe BBB-dysfunksjon etter subaraknoidalblødning ved å forhindre ødeleggelse av tight junction-proteinet (ZO-1, occludin og claudin-5) . I tillegg oppregulerer nano-curcumin glutamattransportøren -1 som reduserer glutamatkonsentrasjonen i cerebrospinalvæske (CSF) etter subaraknoidal blødning og hemmer aktiveringen av mikroglia [28]. En kombinasjon av w-3-fettsyrer og nano-curcumin reduserer frekvensen av migreneanfall betydelig ved modulering av IL-6-genuttrykk og C-reaktive proteinnivåer, som vist i et sett med kliniske studier [29 ]. CUR-lastede liposomer reduserer angiotensin-konverterende enzymaktivitet i målregioner av hjernen og potenserer hukommelsesrestaurering hos rotter med Alzheimers sykdom (AD) [30].

Ettersom forventet levealder øker over hele verden, øker nevrodegenerative sykdommer og dette fører til en større byrde av sosioøkonomisk ubehag for pasienter, familier og lokalsamfunn [31]. Nevrodegenerative sykdommer er karakterisert ved lidelser som fører til en progressiv forstyrrelse av strukturen og/eller funksjonen til nevroner og av deres synaptiske nettverk, som til slutt induserer tap av hjernefunksjon.

AD, Parkinsons sykdom (PD), Huntingtons sykdom (HD), multippel sklerose (MS) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er de vanligste nevrodegenerative sykdommene hos eldre.

Faktorer som fører til nevrodegenerative sykdommer inkluderer genetiske polymorfismer, økende alder, kjønn, dårlig utdanning, endokrine sykdommer, oksidativt stress, betennelse, hjerneslag, hypertensjon, diabetes, røyking, hodetraumer, depresjon, infeksjon, svulster, vitaminmangel, immun- og metabolske forstyrrelser , og kjemisk eksponering [32].

Den inflammatoriske responsen i hjernen eller ryggmargen er kjent som nevroinflammasjon. Nevroinflammasjon er vanlig i en rekke hjernesykdommer, inkludert AD, PD, MS og mange andre. Denne prosessen formidles gjennom produksjon av cytokiner, kjemokiner, reaktive oksygenarter og sekundære budbringere, som kan ødelegge BBB, noe som resulterer i celleskade og tap av neuronale funksjoner [33]. Glia, endotelceller og perifert avledede immunceller produserte disse mediatorene. Blant gliacellene spiller mikroglia og astrocytter en sentral rolle i patofysiologien til nevrodegenerative sykdommer. Astrocytter jobber sammen for å opprettholde CNS-homeostase og fremme nevronal overlevelse ved å regulere metabolitttrafikk og blodstrøm. Mikrogliaceller oppfatter forstyrrelsen av hjernevevshomeostase og fungerer som CNS-fagocytter [34,35]. Hensikten med denne gjennomgangen er å understreke viktigheten av curcumin i behandlingen av AD, PD, MS glioblastom og epilepsi med fokus på dens potensielle virkningsmekanisme for å forbedre forløpet.

2. Curcumin og AD

AD representerer hovedårsaken til demens over hele verden, og står for 60-80 prosent av tilfellene som er diagnostisert med demens [36]. Klinisk er AD typisk kjennetegnet ved hukommelsestap, progressiv kognitiv nedgang og svekkelse av tidligere funksjons- og ytelsesnivåer på jobb eller ved vanlige aktiviteter. Nevrodegenerasjon har blitt tilskrevet og er drevet av ekstracellulære aggregater av amyloid (A)-plakk og intracellulære nevrofibrillære floker (NFI) laget av hyperfosforylert tau-protein i kortikale og limbiske områder av den menneskelige hjernen [37l. Dannelsen av A-plakk starter fra uregelmessig prosessering av amyloid-forløperprotein (APP) av -sekretaser (BACE1) og -sekretaser, noe som fører til produksjon av forskjellige typer A-monomerer, blant annet A 40 og A 42 (svært uløselig og aggregering) - utsatt). Som et resultat fortsetter A-monomerer å oligomerisere og aggregere til plakk. NFT-er er det andre patologiske kjennetegnet ved AD og består av hyperfosforylert tau lokalisert i cytoplasmaet til nevroner [38]. Tau har et mikrotubulibindende domene og settes sammen med tubulin, noe som resulterer i dannelsen av stabile mikrotubuli. A kan aktivere flere kinaser, inkludert glykogensyntasekinase 3 (GSK-3), cyklinavhengig kinase 5(CDK5), og andre som proteinkinase C, proteinkinase A, ekstracellulær signalregulert kinase 2 (ERK2), en serin/treoninkinase, som fosforylerer tau, noe som fører til dens oligomerisering [39. Som en konsekvens blir mikrotubuli ustabile, og underenhetene deres forvandles til store biter av tau-filamenter, som videre aggregerer til NFI-er. NFI-er er svært uløselige og fører til unormalt tap av kommunikasjon mellom nevroner og signal for å behandle og til slutt apoptose i nevroner [40]. I følge amyloidhypotesen anses patologiske endringer av tau å være nedstrømshendelser av A-avsetning. Imidlertid har det også vært antatt at A og tau virker i parallelle veier som forårsaker AD og forsterker hverandres toksiske effekter [41]. Gitt den sosiale og økonomiske effekten er det viktig å forstå hvilke risikofaktorer som kan påvirke utviklingen av AD og også finne medisiner som kan forhindre utbruddet eller stoppe sykdomsforløpet. tilgjengelig for behandling av AD, slik som acetylkolinesterasehemmere (donepezil, rivastigmin og galantamin) og glutamatantagonist memantin, som ikke er effektive for å stoppe sykdomsforløpet 42].cistanche salsa ekstraktNylig godkjente FDA bruken av det første stoffet med en antatt sykdomsmodifiserende mekanisme, Aducanumab, som er et humant monoklonalt antistoff som selektivt reagerer med A-aggregater og reduserer A-plakk i hjernen, og dermed forutsier viktige kliniske fordeler. Imidlertid er det nødvendig med kliniske studier etter godkjenning for å verifisere det virkelige legemidlets kliniske fordel [43]. Flere naturlige forbindelser har nylig blitt undersøkt for bedre å forstå deres potensielle effekt i "behandlingen" av AD[44]. Nåværende forskning er fokusert på curcumins virkningsmekanisme og dens rolle i moduleringen av AD-progresjon.

Curcumins virkningsmekanismer er pleiotrope (tabell S1)[45] og retter seg mot både A og tau (se figur 1). Dessuten modulerer den andre aspekter av sykdomsprosessen: den binder også kobber, senker kolesterolnivået, modifiserer mikroglial aktivitet, hemmer acetylkolinesterase, forbedrer insulin-signalveien og fungerer som en antioksidant [45]. Curcumin ser ut til å målrette A på forskjellige nivåer. Faktisk har det blitt beskrevet at det hemmer A-produksjon; dessuten hemmer curcumin aggregeringen både in vitro og i musemodeller og forhindrer dermed dannelsen av plakk og det fremmer disaggregering av den fibrillære formen [46].

Når det gjelder A-produksjon, viste in vitro-studier at curcumin virker som en hemmer av BACE1, som er involvert i spaltningen av APP[47l. Disse resultatene ble bekreftet i musemodeller av AD, noe som viser at curcumin nedregulerer uttrykket av BACE1, og reduserer dermed A-dannelse [48].

I tillegg ser curcumin ut til å hemme den GSK-3 -avhengige presenilin 1(PS1)-aktiveringen og følgelig redusere A-produksjonen. Faktisk viste neuroblastom SHSY5Y-celler behandlet med curcumin en markant reduksjon i PS1- og GSK-3-nivåer og en markant reduksjon av A-produksjonen på en dose- og tidsavhengig måte [49]. GSK-3 aktiveres når den defosforyleres på Ser9-stedet. Dens aktivitet reguleres oppstrøms av Akt, en serin/treonin-spesifikk proteinkinase. Fosfatidylinositol (PIP) og PDK-mediert fosforylering av Akt på Ser473- og Thr308-steder fører til Akt-aktivering og påfølgende fosforylering og hemming av GSK-3. Akt-aktivitet er negativt regulert av PTEN, som katalyserer fosfoinositid for å defosforylere deaktiverende PIP3-signalering. PI3K/Akt/GSK-3-signalveien er også direkte påvirket av A-eksponering [50], faktisk oligomerer aktive GSK-3 gjennom defosforylering på Ser9-stedet. Dessuten induserer A en nedregulering av fosforyleringen av Akt og også overekspresjon av PTEN, dens negative regulator, noe som fører til nedstrøms aktivering av GSK-3. Curcumin hemmer både overekspresjon av PTEN mRNA, nedreguleringen av fosforyleringsmediert aktivering av Akt, og også A-mediert GSK-3 aktivering [51,52], og reduserer dermed A-produksjon og oppbygging av plakk (Figur 2) .

Når det gjelder rollen til curcumin i å hemme aggregeringen av A, har det blitt foreslått at curcumin destabiliserer de attraktive kreftene som kreves for dannelsen av -ark i amyloide plakk gjennom dets hydrofobitet eller dets interaksjon mellom keto- eller enolringene og aromatiske ring av A-dimerer. [53]. Destabiliseringen av -ark er også påvirket av interaksjonen mellom curcumins hydroksylgrupper på de aromatiske ringene og de polare lommene til A [54].

Interessant nok har nyere in vitro-studier fokusert på curcumins rolle i å forhindre A-nevrotoksisitet. Thapa et al. viste at curcumin reduserer hastigheten for A-innsetting i plasmamembranen og fungerer følgelig som en beskyttende faktor mot A-membrantoksisitet. Mer detaljert reduserte curcumin forstyrrelsen av plasmamembranen på grunn av A, og unngikk dermed forhøyet kalsiumtilstrømning og celledød [55]. Den nevrobeskyttende effekten av curcumin, sannsynligvis membran-mediert, ser ut til å virke ved å redusere toksisitet indusert av et bredt spekter av A-konformatorer, inkludert monomer, oligomer, pre-fibrillær og fibrillær A [56]. Interessant nok har det også blitt beskrevet at curcumin fremmer dannelsen av "off-pathway" løselige oligomerer og pre-fibrillære aggregater som er ikke-toksiske [56]. En annen studie av Huang et al. viste at curcumin er i stand til å dempe A-mediert aktivering av NMDA-reseptoren av glutamat og dermed hemmer den intracellulære økningen i Ca² pluss, som er involvert i glutamattoksisitet. Effekten av curcumin på depresjonen av NMDA-reseptoren/Ca2 pluss-banen ser ut til å forhindre celleskade indusert av A [57]. Til tross for disse interessante resultatene, er in vivo-studier fortsatt nødvendige for å oversette disse funnene og finne en potensiell klinisk bruk. Når det gjelder NFI-er, regulerer GSK-3 fosforyleringen av tau ved å legge til fosfatgrupper på serin- og treoninaminosyrerester. Curcumin har vist seg å forhindre hyperfosforylering av tau som fungerer som en GSK-3-hemmer [45,47]. Mer detaljert, Huang et al. [51] viste at curcumin hemmer A-indusert tau-hyperfosforylering som involverer PTEN/Akt/GSK-3-vei i humane cellekulturer og som følgelig påvirker hemmingen av tau-hyperfosforylering som forhindrer aggregering i NFI-er.

Curcumin kan også spille en rolle i NFT-clearance med en påfølgende reduksjon i tau-indusert toksisitet. Faktisk, i museneuroncellekulturer, oppregulerer curcumin, ved lav konsentrasjon, uttrykket av BCL2-assosiert athanogen 2 (BAG2), en molekylær chaperon som leverer tau til proteasomet for nedbrytning [58].cistanche stammeMen siden denne studien ikke ble utført på patologiske nevroner, må disse resultatene bekreftes. En annen studie av Miyasaka et al. beskrev at nivåene av acetylert -tubulin, en indikator på mikrotubulistabilisering, var betydelig høyere i curcuminbehandlede nematoder, noe som tyder på at curcumin kan dempe tau-mediert nevrotoksisitet ved å forbedre mikrotubulistabilisering [59]. Foruten A og NFT, bør andre faktorer tas i betraktning i AD-patogenesen. Microglia har en kritisk rolle i den medfødte immunresponsen til CNS og kan klassifiseres i M1 (som utskiller nevrotoksiske cytokiner, prostaglandiner, ROS og nitrogenoksid) og M2-fenotype (som frigjør nevrobeskyttende og anti-inflammatoriske mediatorer og fagocyttoksiske proteinaggregater ). Rollen til mikroglia i AD har blitt grundig studert [60]. A avviker mikroglia fra nevrobeskyttende M2 ​​til nevrotoksisk M1-fenotype [61]. I tillegg aktiverer A-akkumulering mikroglia, som produserer inflammatoriske mediatorer og fremmer dermed ytterligere A-akkumulering, noe som fører til denne positive tilbakemeldingssløyfen. Curcumin ser ut til å spille en rolle i å redusere nevrotoksisitet på grunn av A-indusert mikroglia-aktivering [62]. I denne forbindelse ble det rapportert at curcumin blokkerer ERK1/2- og p38-kinasesignalering i A-aktiverte mikroglia og dermed reduserer produksjonen av TNF-x, IL-1 og IL-6 [63] og, i tillegg demper frigjøringen av nitrogenoksid ]64]. Dessuten undertrykker curcumin fosfoinositid 2-kinaser (PI3K)/Akt-fosforylering og aktiveringen av nukleær faktor-kB (NF-kB), som driver mikroglia-aktivering og nevroinflammasjonsveier [64]. Interessant nok induserer curcumin økningen av de peroksisomproliferatoraktiverte reseptor y(PPARy) proteinnivåene, og forbedrer dermed PPARy antiinflammatorisk aktivitet i nedreguleringen av NF-kB og ERK-veier. På den annen side kan curcumin forsterke den nevrobeskyttende effekten av M2 mikroglia: faktisk ser det ut til at en fagocytose er økt i mikroglia hos AD-pasienter behandlet med curcuminoider in vitro [65].

En betydelig reduksjon i nevrogenese har blitt mye beskrevet i AD og andre nevrodegenerative sykdommer [66]. Tidligere arbeider fant at curcumin regulerer neurogenese gjennom aktivering av Wnt-banen in vitro og i hippocampus og subventrikulær sone hos voksne rotter. Wnt interagerer med den 7-transmembrane Frizzled-reseptoren og fosforylert ko-reseptor lavdensitetslipoprotein (LRP-5/6), og fører dermed til aktivering av cytoplasmatisk disheveled(Dvl)protein. Når det er aktivert, interagerer Dvl-proteinet med Axin/APC/GSK-3-destruksjonskompleks og hemmer GSK-3. Hemmingen av GSK-3 fører til akkumulering av cytoplasmatisk -catenin og dets translokasjon inn i cellekjernen. I kjernen interagerer -catenin med TCF/LEF-promoterkomplekset, noe som fører til aktivering av målgener som er involvert i spredning og differensiering av CNS. Curcumin ser ut til å påvirke denne veien på forskjellige nivåer. Mer detaljert, curcumin samhandler med Wif-1 og Dkk-1, som er Wnt-hemmende molekyler, og øker dermed Wnt-nivåene. Dessuten kan curcumin sannsynligvis interagere med GSK-3, og dermed øke nivåene av cytoplasmatisk -catenin, og øke -catenin nukleær translokasjon, noe som fører til forbedret TCF/LEF og cyclin-D1 promoteraktivitet og økt nevrogenese. Interessant nok har det blitt vist at selv om lave hjernekonsentrasjoner av curcumin (500 nM) stimulerte nevrogenese, hemmet høye hjernekonsentrasjoner (10 μM) nevrogenese og nevroplastisitet [67]. Derfor bør valget av konsentrasjon av curcumin velges nøye. Prekliniske modeller har hovedsakelig vist en positiv effekt av curcumin på AD, men bare et begrenset antall kliniske studier har undersøkt curcumins effekt på menneskelig kognitiv funksjon i AD og resultatene er mindre konsistente. Funnene på A-reduksjon er tvetydige siden ingen signifikante endringer i A- eller tau-nivåene i plasma eller CSF ble funnet mellom curcumin og placebo [68,69]. På den annen side støtter nevroimaging at curcumin reduserer A-avleiringer i hjernen på 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoretyl) (metyl)amino-2-naftyl}etyliden) malononitril positron emisjonstomografi (FDDNP-PET) hos ikke-demente pasienter [70]. Disse inkonsekvensene kan ha sammenheng med forskjeller i metodikk og den inkluderte populasjonen |71. Dessuten viser curcumin lav biotilgjengelighet og dets effekter på antioksidantveier og neurogenese trenger sannsynligvis mer tid for å indusere en betydelig forbedring i kognitiv kapasitet og i A-reduksjon. Dermed kan de milde effektene som er beskrevet tidligere også skyldes den relativt korte behandlingsvarigheten. Ytterligere studier er nødvendig for å forbedre curcumins biotilgjengelighet og for å bedre utforske curcumins effekt på A og NFT, for å forstå om curcumin kan være en ny potensiell bidragsyter til forebygging og behandling av AD.

3. Terapeutiske effekter av curcumin i PD

PD er den nest vanligste nevrodegenerative sykdommen etter AD. Anslagsvis 10 millioner mennesker lider av PD over hele verden i 2020 (https://www.epda.eu.com/, åpnet 27. oktober 2021)[72]. PD påvirker hovedsakelig dopaminproduserende nevroner i substantia nigra i mellomhjernen, noe som fører til alvorlig motorisk og kognitiv dysfunksjon. Ved idiopatisk PD inkluderer de patofysiologiske mekanismene produksjon av -synuklein og mitokondrielt respiratorisk dysfunksjon-påvirkende kompleks, forårsaket av ROS [73]. Det er også preget av akkumulering av proteinaggregater, hovedsakelig bestående av -synuklein, på grunn av svikt i proteinnedbrytningsmekanismer som det lysosomale systemet [74,75]. De fleste av de eksisterende behandlingsmetodene er kun symptomatiske. Dette inkluderer et dopamintilskudd som midlertidig kontrollerer den motoriske dysfunksjonen forårsaket av degenerasjonen av det dopaminerge nigrostriatale systemet. Dyp hjernestimulering (DBS) brukes ved legemiddelresistent PD.

For å forhindre oksidativt stress og redusere sykdomsprogresjon, er bruk av naturlige antioksidanter fortsatt en potensiell alternativ behandling. Gitt de nevrobeskyttende, anti-nevroinflammatoriske og antioksidanteffektene mot stressindusert nevrodegenerasjon av curcumin, diskuterer vi her de siste funnene knyttet til de gunstige effektene av curcumin for å redusere PD-progresjon og forebygging [12].

Selv om patogenesen til PD fortsatt er mye uklar, har flere mekanismer blitt foreslått og forskjellige bevis støtter den viktige rollen til mitokondriell dysfunksjon i PD-patogenesen [76].

En fersk studie rapporterer den beskyttende effekten av curcumin mot mitokondriell dysfunksjon og celledød i en siRNA-mediert PINK1 knock-down modell av PD [77]. En annen studie beskriver effekten av curcumin på mitokondriell dysfunksjon i en paraquat-indusert toksisitetsmodell av PD, i fibroblaster avledet fra LRRK2-mutasjonspositiv PD og helsekontroll. Faktisk, forbehandlet denne cellemodellen med curcumin før paraquat-behandling, forbedret maksimal respirasjon og ATP-assosiert respirasjon uten å påvirke respirasjonskapasiteten. Etter paraquat-behandlingen forbedret ikke etterbehandlingen av fibroblaster med curcumin mitokondriell respirasjon på tvers av de tre parameterne (maksimal respirasjon, ATP-assosiert respirasjon og ekstra respirasjonskapasitet), og antyder dermed den forebyggende effekten av curcumin før utbruddet av PD [ 78].

En fersk studie av Motawi et al. [79] å undersøke effekten av curcumin og kosttilskudd på rotenonmusemodellen av PD viste en generell statistisk signifikant forbedring. Faktisk, administrasjon av curcumin i rotenon-behandlede mus forbedret synukleinnivåer og reduserte Lewy-legemer. Dyrenes oppførsel ble også forbedret og nivåene av inflammatoriske mediatorer ble betydelig redusert hos curcuminbehandlede mus sammenlignet med kontrollgruppen. Disse inkluderer IL-6, CRP og Ang Il, tidligere vist med pro-inflammatoriske og pro-fibrotiske effekter som bidrar til den progressive forverringen av organfunksjonen ved PD[80]. Ved evaluering av PD-markørene ble det funnet en signifikant reduksjon i adenosin A2AR-genekspresjonsnivået hos musen behandlet med curcumin sammenlignet med rotenongruppen. En annen lovende forbedring i dopamin- og serotoninnivåene ble notert i curcuminbehandlede musemodeller av PD. I tillegg fører behandling med curcumin til redusert oksidativt stress i PD-musemodeller [79]. Andre støttende bevis viser lignende resultater på rottemodeller av PD med høyere respons fra rotter på curcuminbehandlinger angående oksidativt stress og energiindekser. Derfor svekket curcumin de alvorlige effektene av PD i rottemodellen og kan sees på som et potensielt kosttilskudd [81].

Bevis fra litteraturen har vist at svekkelsen av autofagi-lysosomveien (ALP) spiller en avgjørende rolle i patogenesen av PD. En fersk studie fokuserte på effekten av curcumin på alfa-synuklein(S)-oligomeren gjennom en simuleringsmetode for molekylær dynamikk, viste at curcumin reduserte den strukturelle stabiliteten til S-oligomeren ved å forstyrre dens generelle egenskaper. Videre ble aggregeringen av -synuklein-oligomerer forhindret og dannelsen av fibrilldannelse ble hemmet av curcumin [82].

På grunn av curcumins evne til å redusere feilfoldet synuklein ved å fremme autofagi, har nyere studier undersøkt effekten på autofagiregulering. Behandlingen av den cellulære modellen for PD har således vist økt ekspresjon av mikrotubuli-assosiert protein 1 lett kjede 3(LC3-II), nukleær plasmaproteinbestemmelse av nukleær transkripsjonsfaktor EB(TFEB) og autofagi- relatert protein lysosommembranprotein 2 (ALAMP2A). Dette resulterer i å fremme autofagi-lysosomsyntese og autofagisk clearance av -synuklein [83,84].

TFEB har blitt identifisert som en av de kritiske nøkkelregulatorene for autofagi og lysosombiogenese [8586]. Dette har forsterket hypotesen om at TFEBcan anses som et nytt terapeutisk mål for PD. Faktisk var curcuminderivatet, kalt E4 (curcuminanalog), i stand til å aktivere og fremme translokasjonen av TFEB fra cytoplasmaet inn i kjernen. Denne translokasjonen er ledsaget av stimulering av autofagi og lysosomal biogenese. Mekanistisk aktiverte forbindelse E4 TFEB via hemming av AKT-MTORC1-banen. I tillegg, i PD-cellemodellene, har E4 vist seg å redusere -synukleinnivåer og beskytte mot cytotoksisiteten til MPP pluss (1-metyl-4-fenylpyridiniumion) i nevrale celler. Disse lovende dataene som viser de in vitro-beskyttende effektene av E4 krever imidlertid fortsatt ytterligere in vivo eksperimentelle tester siden hjernens biotilgjengelighet av E4 fortsatt ikke er kjent. Den nevrobeskyttende effekten av E4 må utforskes videre i PD-dyremodeller [87].

I tillegg fremmet in vivo intraperitoneal injeksjon av curcumin LC3-II-proteinekspresjon og hemmet P62-ekspresjon til fordel for autofagi. Curcumin hemmet a-synukleinuttrykket og apoptosen av dopaminneuroner i den MPTP-induserte PD-musemodellen (curcumin 80mg/kg i 14 dager) og forbedret bevegelsesforstyrrelsen hos musen 33]. Det er vist at sevoflurananestesi induserer kognitiv svekkelse ved å aktivere autofagi i hippocampus til unge mus [88]. Interessant nok var curcumin i stand til å modulere autofagi ved 300 mg/kg i seks dager og hemme hukommelsessvikt hos mus indusert av sevofluran [89]. De beskyttende effektene av curcumin ble undersøkt ved oral administrering i 6-hydroksidopamin (6-OHDA) - en indusert dyremodell av PD.cistanche tubulosa fordeler og bivirkningerDe nevrobeskyttende effektene av curcumin ved (200 mg/kg) 2 uker før og etter operasjonen ble vurdert av morfologiske og atferdsanalyser. Motorisk funksjon ble vurdert tre uker etter operasjonen. Curcumin har betydelig forbedret den unormale motoriske oppførselen og ble vist å beskytte mot de reduserte dopaminerge nevronene i substantia nigra og caudate-putamen-kjernen som demonstrert av tyrosinhydroksylase (TH) immunreaktivitet.

Den intraperitoneale administreringen av den 7-nAChR-selektive antagonisten metyl-akonitin reverserte disse nevrobeskyttende effektene. Dette bekreftet implikasjonen av 7-nAChRs i curcumin-medierte effekter. I denne studien ble det vist at curcumin har en nevrobeskyttende effekt i 6-hydroksydopamin(6-OHDA)-rottemodellen av PD via en 7-nAChR-mediert mekanisme [90]. Zhang et al. har vist at uttrykket av G2385R-LRRK2 induserte nevrodegenerasjon i humane neuroblastom SH-SY5Y og primære nevroner fra mus. Denne nevrotoksisiteten mediert av oksidativt stress resulterer i aktivering av den apoptotiske banen. Curcumin, som viser antioksidantaktivitet, har betydelig beskyttet mot den kombinerte G2385R-LRRK2-indusert nevrodegenerasjon ved å dempe mitokondrielle ROS-nivåer, caspase-3/7-aktivering og PARP-spaltning og redusere den cellulære miljøstressoren H , O, (Figur 2). Disse resultatene gir ny innsikt i mekanismene til G2385R-LRRK2-relatert nevrodegenerasjon og en potensiell terapeutisk effekt av curcumin hos PD-pasienter som bærer G2385R [91].

I tillegg til de ovenfor diskuterte curcumin-nevroprotektive mekanismene mot PD, kan en ny økende interesse for tarm-hjerne-aksen i PD forklare de nevrobeskyttende egenskapene til curcumin til tross for dens begrensede biotilgjengelighet. Faktisk kan curcumin virke indirekte på CNS via mikrobiota-tarmaksen. Det komplekse toveissystemet som spiller en viktig rolle i hjernens helse er fortsatt ikke fullt ut forstått.

Nyere studier har vist at curcumin gjenoppretter dysbiosen i tarmmikrobiomet. Dysbiose er definert som en stabil mikrobiell samfunntilstand som funksjonelt bidrar til etiologi, diagnose eller behandling av sykdom [92]. Modifikasjoner av curcumin av bakterier danner imidlertid ikke mer aktive metabolitter av curcumin [93]. Denne gjensidige interaksjonen kan opprettholde balanserte fysiologiske funksjoner og spille en nøkkelrolle i nevrobeskyttelse og forebygging av PD-utvikling og -progresjon. Til tross for den økte forskningsinteressen for PD-assosierte ikke-motoriske symptomer som depresjon, luktunderskudd, forstoppelse, søvn og atferdsforstyrrelser, trenger effekten av curcumin på PD ytterligere undersøkelser.

Til sammen viste curcumin lovende effekter i behandlingen av PD (tabell S1) (se figur 1). Imidlertid vil å utforske flere curcumin-formuleringer in vivo-modeller og i kliniske studier gi ytterligere fremskritt i bruken av curcumin som en forebyggende terapi for å blokkere eller bremse utbruddet av PD.

4. Curcumin som terapeutisk kandidat i MS

MS er en kronisk, nevroinflammatorisk, autoimmun demyeliniserende sykdom i CNS hos unge voksne som rammer millioner av mennesker [94]. MS er assosiert med flere patofysiologiske prosesser inkludert kronisk betennelse, endret immunsystem, brudd på BBB som relapsing-remitting(RR) episoder, infiltrasjon av et stort antall leukocytter, oksidativt stress, demyelinisering som følgelig fører til aksonal og nevronal skade, remyelinisering og reparer systemaktivering [95-98]. Selv om den underliggende årsaken til MS fortsatt er ukjent, mener forskere at MS er en multifaktoriell sykdom som involverer en kombinasjon av genetiske, miljømessige og autoimmunologiske faktorer som bidrar til risikoen for å utvikle MS [99]. Den innledende fasen av betennelse er preget av bidraget fra IL-22, IL-17 og T-celler som fører til aktivering av en inflammatorisk kaskade og andre patofysiologiske MS-trekk, som er årsaken til demyelinisering og aksonal skade [100].

Til dags dato er kun symptomatisk behandling tilgjengelig for MS, som fokuserer på behandling av tilbakefall og remitterende sykdomsepisoder. Nåværende MS-behandling er kjent som en sykdomsmodifiserende terapi (DMT) der forskjellige forbindelser er utviklet. De fleste av disse terapiene er immunmodulerende forbindelser, godkjent for behandling av ulike typer MS og retter seg mot ulike patofysiologiske veier [101,102]. Andre behandlingsstrategier blir brukt som involverer den brukte stamcelleterapien som autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) og de B-celledepleterende monoklonale terapiene [102]. Tilbakefall er det dominerende kliniske trekk ved RRMS, men forekommer også i startfasen av sekundær progressiv MS [103]. Valget av en behandlingsstrategi for residiverende og remitterende MS(RRMS), tilstede hos 85-90 prosent av pasientene med MS, er fortsatt kontroversielt [104]Dette skyldes variasjonen av de assosierte symptomene med MS for hvert individ. Til tross for de mange tilgjengelige terapiene, har det blitt reist nye utfordringer når det gjelder identifisering av riktig terapeutisk strategi for hvert enkelt tilfelle. I tillegg er sikkerhets- og effektprofilen for disse forbindelsene, samt forståelsen av mulige bivirkninger fortsatt utfordrende. Bivirkninger, terapisvikt, toksisitetsrapporter og de høye kostnadene ved nåværende kjemiske legemidler er faktorer som favoriserer vurderingen av medisinske planter, inkludert curcumin, for terapeutiske formål. Flere egenskaper til curcumin har nylig blitt identifisert, hvorav noen kan være effektive i behandling av MS, spesielt dets anti-inflammatoriske egenskaper ved å hemme sekresjonen av pro-inflammatoriske cytokiner (Figur 1) [103]. Her skal vi gjennomgå de ulike egenskapene og hovedeffektene til curcumin for behandling av MS (tabell S1). Gitt den uunnværlige rollen til astrocytter i forbedring og utvinning fra MS, ble den humane astrocytcellelinjen (U373-MG) brukt som den cellulære modellen for MS i en tidligere studie [105]. I celler forbehandlede celler med LPS reduserte curcumin frigjøringen av både IL6- og MMP9-aktivitet, selv om det ikke påvirket verken insulinlignende vekstfaktor(IGF)-1 eller neurotrofin-3 mRNA-nivåer. Dette støtter den antiinflammatoriske effekten av curcumin på astrocytter i CNS [106]. Den eksperimentelle autoimmune encefalomyelitten (EAE) produsert ved injeksjon av myelin i mus ble brukt som en eksperimentell modell for å studere MS. Interessen for curcumin som en potensiell terapeutisk kandidat for MS er også økende. Interessant nok har nylige funn på effekten av curcumin på Lewis-rottemodeller av EAE vist at polymerisert nanoCUR (PNC) administrert i en dose på 12,5 mg/kg hadde en effektiv terapeutisk effekt med betydelige effekter på EAE-skårene og viste myelinreparasjonsmekanismer. Faktisk økte PNC myelinisering gjennom en forbedret reparasjonsmekanisme som induserer forbedrede nevrotrofiske faktorer. I tillegg reverserte det EAE-indusert nevroinflammasjon ved å hemme det pro-inflammatoriske genuttrykket NF-kB, IL-1, IL-17, TNF-, MCP-1 og øke det antiinflammatoriske genuttrykk IL-4, IL-10, FOXP3 og TGF-. I tillegg modulerte PNC uttrykket av oksidative stressmarkører. Mer interessant, forbehandling med PNChas økte progenitorcellemarkørene og forsinket EAE-utvikling [27,107,108]. Gitt viktigheten av oligodendrocytter og deres umodne stamceller, som er viktige mål for terapeutiske strategier for behandling av demyeliniserende sykdommer, ble effekten av curcumin på oligodendrocytter studert. Undersøkelser av effekten av curcumin på differensieringen av oligodendrocytt-progenitor(OP), spesielt ved inflammatoriske sykdommer, har vist at curcumin forbedrer differensieringen av OP-er gjennom økt uttrykk for markørene assosiert med ulike utviklingsstadier. Curcumin var i stand til å aktivere PPAR-y i OP-er ved å vise en curcumin-avhengig kjernefysisk translokasjon av PPAR- 【109】. Evnen til curcumin til å fremme differensiering av OP-er til (umodne oligodendrocytter)OL-er involverte flere mekanismer, inkludert PPAR-y- og ERK1/2-aktivering og forebygging av TNF- --induserte skadelige effekter. En fersk studie har bekreftet effektiviteten av nanoformuleringen av curcumin på de inflammatoriske egenskapene hos pasienter med MS. Faktisk reduserte curcumin signifikant uttrykket av miRNA inkludert miR-145, miR-132 og miR-16, så vel som inflammatoriske mediatorer som STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. På den annen side har nanoCUR indusert en betydelig økning i uttrykksnivåer av Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 og PDCD1. I tillegg ble sekresjonsnivåene av IFN-, CCL2 og CCL5 drastisk redusert i pasientgruppen behandlet med curcumin sammenlignet med placebogruppen [110]. T-hjelper 1 (Th1) og T-hjelper 17 (Th17) celler er involvert i MS-patogenesen og antas å være terapeutiske mål [111] (se figur 2). Nyere forskning på EAE-modeller og MS-pasienter fremhevet en kritisk rolle for Th17-celler i å formidle autoimmun nevroinflammasjon. Th17, den pro-inflammatoriske linjen til effektor Th-celler antas å være den viktigste cytokinprodusenten av IL17 [112]. Derfor er disse cellene involvert i demyelinisering og aksonal/nevronal degenerasjon. Interessant nok, sammenlignet med placebogruppen, var andelen Th17-celler og ekspresjonsnivået av RORyt og IL-17 signifikant redusert hos MS-pasienter som fikk ukentlige interferon -1a(Actovex)-injeksjoner og supplert med NanoCUR i 6 måneder [113]. Overveiende viste EDSS-skår i gruppen MS-pasienter som ble supplert med nanoCUR en bedre kvalitet sammenlignet med placebogruppen. Totalt sett kan nanoCUR hemme sykdomsprogresjon hos MS-pasienter. Som konklusjon kan nanoCUR potensielt sees på som et nevrobeskyttende middel mot progresjon av MS, primært rettet mot de inflammatoriske egenskapene til MS. Andre studier som bruker EAE-modeller har antydet den sentrale rollen til CD4 pluss regulatoriske T(Treg)-celler i MS-patogenese og forverring [114-117]. Det er viktig å understreke at frekvensen og den undertrykkende funksjonen til Treg-celler er svekket hos pasienter med MS[118,119]. En annen fersk studie av Dolati et al. beskrev nanoCUR-effekter på Treg-funksjon og frekvens hos pasienter med MS. En gruppe av dem fikk nanoCUR kapseleffekter i minst seks måneder, en annen gruppe fikk placebo som kontrollgruppe. En økt frekvens av sirkulerende Treg med høyere ekspresjon av FoxP3 er observert hos MS-pasienter. Totalt sett var nano-formulering av curcumin i stand til å senke EDSS-skåren hos MS-pasienter sammenlignet med baseline, noe som tyder på bedring etter tilbakefall i stedet for reell forbedring. Basert på resultatene ovenfor, er det funnet at nanoCUR anses som et immunmodulerende middel ved å regulere funksjonen til immunsystemets funksjon og forhindre autoreaktivitet ved å modulere andelen og funksjonen til Treg-celler hos MS-pasienter [120]. Disse observasjonene viser at nanoCUR er i stand til å gjenopprette frekvensen og funksjonen til Treg-celler hos MS-pasienter, og fremhever de nye terapeutiske mekanismene til curcumin i MS-behandlingen som en strategi for å fremme remyelinisering.

5. De terapeutiske effektene av curcumin i Glioblastoma Multiforme

Glioblastom (GBM) er det mest aggressive diffuse gliomet i den astrocytiske avstamningen og er klassifisert som grad IV gliom i henhold til WHO-klassifiseringen [121]. GBM er den vanligste maligne primære hjernesvulsten og utgjør 54 prosent av alle gliomer og 16 prosent av alle primære hjernesvulster [122]. GBM forblir en uhelbredelig svulst med en overlevelsesrate på 14-15måneder etter diagnose [123,124]. Til tross for fremskritt innen kirurgisk reseksjon, er prognosen for pasienter med GBM fortsatt dårlig og dyster [125]. Standardtilnærmingen for GBM-behandling er maksimal kirurgisk reseksjon etterfulgt av daglig postoperativ stråling og kjemoterapi. Temozolomide, et oralt alkyleringsmiddel som kan krysse BBB, er den vanligste førstelinjebehandlingen for GBM etter operasjon. Det brukes i kombinasjon med strålebehandling [126].

Gitt den invasive naturen til det metastatiske potensialet til GBM, er fullstendig reseksjon av svulsten vanskelig. Mange faktorer kan påvirke effektiviteten til disse kombinerte terapiene, inkludert den dårlige hjernemålrettede effektiviteten og multimedikamentresistens (MDR), som får GBM-celler til å vise betydelig dårlig monoterapirespons selv når de får tilbakefall fra det resekerte marginale hulrommet 127. Faktisk er effektiviteten av kjemoterapimedikamentet temozolomid (TMZ) er ofte begrenset av medikamentresistens og de stadig mer ugunstige effektene [128,129]. Derfor er GBM-behandling fortsatt utfordrende når det er et presserende behov for å forbedre kjemoterapiresultater og identifisere nye potensielle mål for GBM-behandling.

Nyere studier har vist at curcumin ikke bare har anti-krefteffekter i lunge-, rektal- og brystkreft, hovedsakelig på grunn av dets antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper, men også fordi det øker effektiviteten av stråling og kjemoterapi, noe som fører til en forbedring av overlevelse så vel som ekspresjon av antimetastatiske proteiner[130], og samtidig redusere bivirkningene deres[131-134]. Interessant nok forsterker og utløser curcumin den apoptotiske aktiviteten mot tumorcellene som involverer de indre og ytre veiene som tidligere beskrevet [10,135]. Derfor kan en kombinasjon av curcumin med kjemoterapi eller strålebehandling prime følsomheten til kreftceller for kjemoterapi eller strålebehandling og forbedre effektiviteten til kjemoterapimedisiner. Faktisk ble ekspresjonen av caspase-3 og Bax økt, men uttrykket av Bcl-2- og HIF1in U251-celler ble redusert etter behandling med 20 og 30 μM curcumin. Både HIF-1- og ENO1-uttrykk i U251-celler ble redusert. Under hypoksiske forhold kan HIF-1 fungere som den viktigste transkripsjonsfaktoren som aktiverer de kodede glykolytiske enzymene, inkludert ENO1.

Det er godt dokumentert at økt glykolyse anses å være en av de metabolske egenskapene til GBM [136]. Enolase er et viktig glykolytisk enzym og ENO1 er dens viktigste isoform, som uttrykkes i GBM. I den samme studien ble ENO1 redusert, noe som resulterte i undertrykkelse av vekst, migrasjon og invasiv progresjon av gliomceller. Som konklusjon kan ENO1 være et potensielt målgen for curcumin og dets anti-kreftmekanismer kan være relatert til glykolytiske og apoptotiske veier [137]. Disse funnene ble bekreftet av nyere forskningsdata som viser at både nanomicelle-curcumin og curcumin i kombinasjon med Erlotinib reduserer levedyktigheten, migrasjonen og invasjonen av humane glioblastomceller U87 in vitro. Både invasjon og migrasjon spiller en viktig rolle i kreftmetastaser. Interessant nok ble uttrykket av angiogenese-assosierte faktorer inkludert VEGF, HIF-1, bFGF og Cox{10}} markant redusert i U87 humane glioblastomceller. På den annen side økte curcumin alene eller i kombinasjon med Erlotinib ekspresjonen av autofagi-assosierte proteiner (LC3-I, LC3-I og Beclin1) og modulerte uttrykket av de pro-apoptotiske faktorene Bax, Caspase 8 og Bcl-2 med pro-inflammatorisk NF-kB (se figur 2) [138].

I tillegg virket uttrykket av genene relatert til Wnt-veiene som cyclin D1, ZEB1, -catenin og Twist betydelig nedregulert av curcumin [139]. På molekylært nivå har curcumin vist seg å undertrykke spredningen av GBM-celleproliferasjon via AKT/mTOR-signalveien og øke PTEN-ekspresjonen. In vitro-eksperimentene i denne studien har konsekvent bekreftet at curcumin hemmer migrasjonen og invasjonen av U251-celler avledet fra et humant malignt Glioblastoma multiforme og stimulerer apoptose [140].

Ulike tilnærminger har blitt foreslått for å oppnå forbedret BBB-penetrasjon og effektiv intracefalisk medikamentfrigjøring og for å gi effektive, målrettede terapeutiske midler for GBM. I disse tilnærmingene ble curcumin innkapslet i overflatemodifisert polyamidoamin (PAMAM) dendrimerer av fjerde generasjon. Spesielt har in vitro bruk av innkapslet curcumin i terapeutiske doser betydelig redusert levedyktigheten til forskjellige glioblastomceller fra tre forskjellige arter (U98, F98 og GL261) [141]. Det er kjent at kreftceller krever en høy oksidativ tilstand for å opprettholde deres vekst og spredning. Som beskrevet ovenfor, er curcumin en ernæringsmessig forbindelse kjent for sine antiinflammatoriske og antioksidantaktiviteter og kan derfor være en ny alternativ potensiell kandidat for behandling av ødeleggende GBM. Imidlertid er vurderingen av potensialet til curcumin for GBM knyttet til andre eksisterende behandlinger, men krever en fremtidig in vivo-studie med gnagermodeller av glioblastom. For å forbedre BBB-penetrasjon og for å oppnå effektiv medikamentlevering til museglioblastom, har et rabiesvirusglykoproteinpolypeptidderivat (RVG)-peptid-rettet, doxorubicin-lastet og curcumin-assistert reduksjonssensitivitetsnanomicelle (DOX/RVG-CSC) blitt brukt. Passende tilførsel av curcumin stimulerer den generelle repolariseringen av mikroglia, som igjen stimulerer transformasjonen av GBM-celler fra en immunsuppressiv tilstand M2 til en følsom fenotype M1 [142]. På grunn av sin unike mikromiljøkompatibilitet og affinitet for intracerebrale gliomer, ble kondroitinsulfat (CHS) brukt som det hydrofile segmentet [143] og konjugert til curcumin via disulfidbindinger. Dette førte til spontant selvmonterte kjerne-skall polymere miceller i vann. RVG-mediert DOX/RVG-CSC penetrerer BBB, når målregionene til tumorcellen og frigjør deretter, etter stimulering av høy glutationkonsentrasjon i GBM, det aktive medikamentet [144]. I tillegg viser nyere funn at curcumin kan spille en viktig rolle i å eliminere gjenværende GMB-celler ved å stimulere immunsystemet [145,146].

Denne nye rollen til curcumin i sammenheng med GBM ble utforsket gjennom en serie mekanistiske studier utført i musemodeller av GBM. Mer nylig har Baidoo et al. har studert bruken av det medfødte immunsystemet i en terapeutisk tilnærming til eliminering av kreftceller. De oppdaget at svulster bærer makrofager og mikroglia i sine nisjer, men for det meste i tilstanden av tumorfremmende M2 ​​under kontroll av tumorfrigitte cytokiner. Det mest bemerkelsesverdige funnet som kommer frem fra resultatene deres er at curcumin induserte repolarisering av tumorassosierte makrofager (TAM) til den nitrogenoksid (NO)-produserende tumoricide M1-fenotypen. Denne M2→M1-bryteren involverte curcumin-mediert undertrykkelse av STAT-3 og induksjon og aktivering av STAT-1. Dette rekrutterer de aktiverte naturlige drepecellene (NK) og det cytotoksiske T (Tc) inn i svulsten og eliminerer følgelig både kreftcellene og kreftstamcellene. Som sådan kan denne tilnærmingen gi en generell strategi for å bekjempe GBM, men flere studier er nødvendig for å bedre forstå implikasjonene av ulike relaterte faktorer for curcumin-antikreft-veier [147-150]. I tillegg har dette åpnet muligheten for klinisk fase I/II-studie hos GBM-pasienter for å undersøke effektiviteten av deres curcumin-baserte terapi for å indusere repolarisering av TAM-ene.

Oppsummert er curcumin i stand til å modulere GBM-assosierte veier. For eksempel undertrykker curcumin tumorvekst ved å blokkere tumorfremmende veier NF-kB, PI3k/Akt/pattedyrmål for rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Janus-kinase/signaltransdusere og aktivatorer av transkripsjon (JAK/STAT3) og mitogen -aktiverte proteinkinase-veier, mens de viktigste tumor-suppresjonsgenene (dvs. p53 og p21, og caspase) ble oppregulert [151].

I samsvar med alle in vitro-funnene av curcumin, er andre gunstige in vivo-effekter av curcumin på GBM rapportert (tabell S1), inkludert hemming av matrix metalloproteinaser (MMP)-avhengig cellemigrasjon og invasiv celleproliferasjon, som senere førte til et redusert tumorvolum og samtidig lengre overlevelsestid [137].

Alle diskuterte curcumin-effekter indikerer at funksjonene/aktivitetene til glioblastomceller er modulert, og deres progresjon er forsinket (Figur 1). Imidlertid er genomprofilering av glioblastomsvulster og identifisering av spesifikke mål for curcumin for GBM-behandling fortsatt viktig for å forstå dens farmakologiske mekanismer og, enda viktigere, kan gi et teoretisk grunnlag for rasjonell bruk av curcumin i klinisk praksis. Ytterligere forskning bør vurderes for en endelig konklusjonsrapport om de terapeutiske effektene av curcumin i klinisk praksis alene eller i kombinasjon med legemidler. De mulige indirekte effektene på hjernens helse og forebygging av glioblastom gjennom tarm-hjerne-aksen krever ytterligere undersøkelser.

6. Curcumin og epilepsi

Sykdommer i CNS er for tiden et stort sosialt og individuelt problem. Spesielt tyder de siste epidemiologiske bevisene på at epilepsi utgjør en stadig mer utbredt gruppe sykdommer over hele verden. Av denne grunn har det i løpet av årene blitt utviklet flere og flere medikamenter og terapier for å motvirke symptomene og hyppigheten av epileptiske anfall; Imidlertid har mange av disse legemidlene vist seg å være effektive, men de er også ansvarlige for alvorlige og hyppige bivirkninger. Faktisk har mange medisinplanter blitt studert nylig, og curcumin er en av disse. Curcumin ser ut til å spille en rolle i reguleringen av hjernens monoaminnivåer, og dette antyder mulige beskyttende effekter på anfallskontroll og kognitiv svekkelse (spesielt med tanke på hukommelsesforstyrrelser). Curcumin har vist seg å ha en antioksidanteffekt som er 10 ganger større enn vitamin E og representerer et gyldig alternativ til vitamin E i seg selv [152].

Curcumin er faktisk i stand til å hemme NF-kB-mediert transkripsjon, inflammatoriske cytokiner, induserbar iNOS og Cox-2, noe som resulterer i dets antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper[153]. Disse egenskapene antyder dens rolle i nevrobeskyttelse og nevromodulering i epileptogeneseprosessene beskrevet (tabell S1) (figur 1).

Den antiepileptiske virkningen av curcumin kan også oppnås gjennom oppregulering av antiinflammatoriske gener som Interleukin-10-reseptorunderenheten beta-gen, og kjemokinligand16(CXCL16), CXCL17 og NCSTN[154]. Nyere prekliniske studier har vist at curcumin kan spille en nyttig rolle i epilepsi og dens tilknyttede lidelser uten bivirkninger eller uønskede effekter [155,156]. Noen eksperimentelle studier basert på den induserte epilepsimodellen har rapportert effektiviteten til curcumin i å forsinke eller fullstendig hemme utbruddet av anfall [157].

Curcumin har også blitt foreslått å spille en rolle i å bestemme nedreguleringen av noen kanalproteiner (CACNA1A og GABRD), noe som resulterer i påfølgende hemming av FeClg-induserte anfall (figur 2). Administreringen av curcumin reproduserer menneskelige modeller av posttraumatisk epilepsi [158]. Mikronisert curcumin har vist effekt som er sammenlignbar med den til det antiepileptiske stoffet valproat for å hemme tonisk-kloniske anfall i PTZ-induserte modeller av epilepsi hos både larver og voksne sebrafisk [159]. I en annen studie, evalueringen av den antiinflammatoriske og antikonvulsive effekten av curcumin etter høye doser FeCl; administrert med dietten og målt i deler per million (1500 ppm) viste overlegen effekt i å hemme generaliserte anfall sammenlignet med lave doser (500 ppm) [160].

I en modell av elektrosjokktest med økende spenning hos mus, økte curcumin i en dose på 100 mg/kg oralt krampeterskelen ved både akutt og kronisk epilepsi (i 21 dager) [161]. Denne effekten er sammenlignbar med administrering av fenytoin (25 mg/kg PO) [161]. I denne studien ble det funnet en reduksjon i dødelighet selv med kronisk curcuminadministrasjon, noe som forklarer den antikonvulsive effekten av dette stoffet. Ytterligere prekliniske studier bekreftet dens antikonvulsive og antiinflammatoriske effekt. Videre ble curcumin funnet å spille en beskyttende rolle i å reversere ulike oksidative stressendringer assosiert med pilokarpinstimulering [162]. Disse dataene ble også bekreftet av en annen studie som evaluerte curcumindoser mellom 10 og 300 mg/kg som ble funnet å være nyttige for å redusere pilokarpin-induserte anfall [163]

Curcumin har også vist sine effekter i epileptisk tilstand. Faktisk spådde studien av Gupta et al.[164] administrering av curcumin i et doseområde på 50-200mg/kg omtrent 30 minutter før stimulering med kaininsyre. Forfatterne av denne studien observerte den beskyttende effekten av curcumin for å øke latensen for anfallsstart når det ble administrert i doser mellom 100 og 200 mg/kg. Den samme gruppen viste en statistisk signifikant reduksjon i forekomsten av anfall [164]. Lavere doser viste ingen klinisk effekt. Analyse av dyrehjerner viste deretter hvordan langvarige anfall økte MDA-nivåene og senket glutationnivåene. Denne effekten kunne bare reverseres med doser på 100 og 200 mg/kg curcumin. Lavere doser var ikke klinisk nyttige [164].

Curcumin har også vist seg å være effektivt for å redusere kognitiv nedgang og oksidativt stress forårsaket av kronisk bruk av antiepileptika som fenobarbital og karbamazepin som er mye brukt i klinisk praksis [165].

I tillegg ble effekten av curcumin ved epilepsiassosierte lidelser også bekreftet av studier med Wistar-hannrotter i den PTZ-induserte metoden. I denne studien resulterte administrering av 300 mg/kg curcumin både i forbedringen i utbruddet av PTZ-induserte anfall og en reduksjon i oksidativt stress, og en reduksjon i den kognitive nedgangen [165].

Som kjent kan kronisk administrering av enkelte antiepileptika som karbamazepin og fenobarbital forårsake en kognitiv nedgang som ble antatt å være forårsaket av oksidativt stress. Curcumin, når det administreres sammen med disse antiepileptika, har vist seg å reversere denne kognitive nedgangen så vel som oksidativt stressparametere [165]

Andre studier, som undersøkte effekten av curcumin ved nevrologiske og psykiatriske lidelser inkludert kognitiv nedgang, viste at ingen progresjon av kognitiv nedgang ble observert hos mus som inntok curcumin sammenlignet med den kognitive nedgangen hos musene som inntok fenytoin [166]. Injeksjon av piperin sammen med curcumin kan forbedre biotilgjengeligheten og gjøre dens antiepileptiske virkning enda mer effektiv [167].

Disse studiene er svært oppmuntrende og representerer grunnlaget for fremtidig forskning til tross for at det er grenser både når det gjelder den vanskelige reproduserbarheten til humane epileptogene nettverk med utgangspunkt i eksperimentelle modeller og vanskeligheten med å konvertere dosene administrert i eksperimentelle modeller til doser for mennesker.

7. Konklusjoner

Den naturlige forbindelsen Curcumin har antioksidant- og anti-inflammatoriske egenskaper, og har beskyttende effekter ved å virke på ulike cellulære veier. I denne anmeldelsen fokuserte vi vår oppmerksomhet på de terapeutiske effektene av curcumin i nevrodegenerative lidelser som AD, PD, MS, glioblastom og epilepsi ved å modulere forskjellige molekylære veier i hjerneceller (se tabell S1 og figur 2). Ekstracellulære vesikler eller nanovesikler kan forbedre løseligheten og biotilgjengeligheten av curcumin i hjernen, men til nå er ikke bruken av disse nye måtene for curcuminlevering undersøkt fullt ut i nevrodegenerative sykdommer. Derfor kan mer forskning som bruker disse terapeutiske biomolekylene føre til et positivt resultat for nevrobeskyttelse. Disse nye studiene kan være fokusert på (1) å forbedre medisintilførselssystemer for å forbedre biotilgjengeligheten og BBB-permeabiliteten til curcumin;(2)videre kliniske studier for å etablere den mer effektive dosen av disse biomolekylene som transporterer curcumin for behandling av nevrodegenerative lidelser;(3 ) undersøker signalveiene som de terapeutiske biomolekylene bruker for å indusere nevrobeskyttelse. Resultatene beskrevet i denne gjennomgangen er oppmuntrende, men ytterligere forskning er nødvendig for å optimalisere bruken av curcumin i forebygging og behandling av nevrodegenerative sykdommer.

Denne artikkelen er hentet fra Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules