Nikotinamid-adenin-nukleotid - ungdomskilden for å forhindre aldring av eggceller?

Abstrakt:I følge US Special Operations Command (SOCOM), nye kliniske studier av enanti-aldringoral behandlingved hjelp avcistancheadeninnukleotid er planlagt i 2022. Overaltkloden, oppdagelsen av ungdomskilden er fortsatt et stort mål å nå, ikke bare blantaldrende forskere, siden folk ønsker å holde seg friske lenger og føle seg unge når de blir gamlealder. Siden 1960-tallet har kvinnerforsinke svangerskapetå forfølge høyere utdanningsnivåer og en karrierebanen har bidratt til drastisk reduserte samlede fruktbarhetsrater for kvinner (f.eks. antall fødteavkom/kvinne). Følgelig er et økende antall eldre kvinner avhengig avassistertreproduktive teknologier(ART) for å bli gravid. I 2019, Society for Assisted ReproductiveTeknologi rapporterte 293 672 sykluser for uthenting av oocytter. Denne endringen av demografi påvirketkvinners alder for å få sitt første barn, som har økt betydelig. Imidlertid deres reproduktivetarmkanalen viser kjennetegn på aldring veldig tidlig i livet uten en effektiv forebyggende behandling. Derfor,vi vil presentere om NAD plus kan bidra til å forhindre aldring av egg.

Nøkkelord:cistancheadeninnukleotid; aldring; oocytt; NAD pluss ; sirtuiner

Klikk her for å få produkter av Cistanche-ekstrakt

1. Introduksjon

Mange rapporter har fremhevet at mitokondrier er kraftstasjonene i egget,den største cellen i menneskekroppen [1]. Hovedprosessen for energiproduksjon i oocytter eroksidativ fosforylering, en biokjemisk reduserende og oksiderende (redoks) prosess underhvilke reaktive oksygenarter (ROS) som genereres som et biprodukt. For sistnevnteprosessen, spiller elektrontransportkjeden en grunnleggende rolle (figur1). Tidligerestudier ga sterke bevis på at oocyttens redoksnivå bestemmer dens utviklingkompetanse. I en rekke cellulære redoksreaksjoner, co-faktor cistanche adeninnukleotid (NAD) spiller en svært avgjørende rolle, og NAD-nivåer er rapportert å synkemed alderen (figur1), som har vært knyttet til aldringsrelatert mitokondriell dysfunksjon [1]. Tre hovedstrategier for å motvirke den aldringsrelaterte nedgangen av NAD kan representereden mulige ungdomskilden, ikke bare for oocytten, slik som å unngå/minimereNAD-nedbrytning, supplerer NAD-forløpere og aktiverer NAD-biosyntetiskenzymer [1,2]. "Fri radikalteorien om aldring" [3] innebærer et redusert potensial for oocytterfor å motvirke ROS. Interessant nok tyder bevis på at proteinet Sirt1 ikke bare stoler påpå NAD pluss som en kofaktor (figur1), men er også i stand til å bremse den aldersrelaterte nedgangen ioocyttkvalitet [4]. Nyere DNA-metylering og epigenetiske klokkestudier på oocytter avslørteat noen CpG-prober nedstrøms og bare en probe oppstrøms for SIRT1 varhypometylert med økende mors alder [5]. Cellulær senescens ble foreslått tilvære den sentrale biologiske veien for flere sykdommer relatert til aldring [6]. Aldrende cellerviser spesifikke egenskaper som arrestasjon av vekst/spredning, og en alderdomsassosiertsekretorisk fenotype, hvor blant annet cytokiner og kjemokiner erutskilles, som deretter provoserer vevsremodellering og betennelse [7]. Viktigst, typiskfor aldrende celler er de glykolytiske og mitokondrielle oksidative fosforyleringsaktivitetene, og det er en økt NAD pluss metabolisme tilstede på grunn av forhøyet uttrykk forcistanchefosforibosyl-transferase (NAMPT) uttrykk (figur1A) [7]. Det har værtrapporterte at mangelen på NAMPT reduserer tilgjengeligheten av NAD pluss som cellulærealderdom fremmes [8]. En fersk studie ga bevis for at senescent celler fremmerreduksjonen av NAD pluss under aldringsprosessen [9]. Disse funnene tyder på at NAD plusser en viktig determinant faktor i cellulær senescence utvikling, men om dens uttrykkregelen er senescens-assosiert sekretorisk fenotype promoter eller suppressor kanskjecelletype spesifikk. Foruten NAD pluss, flere andre såkalte senolytiske legemidler, enten naturligforekommende forbindelser som Quercetin og Curcumin, eller syntetiske molekyler, har værtrapportert å ha en anti-senescens effekt [10]. Interessant nok viste en fersk studie detQuercetin var i stand til å forbedrein vitromodning av gamle murine oocytter [11]. Lignendetil NAD pluss anti-senescenseffekt, den polyfenoliske forbindelsen procyanidin C1, en annensenolytisk middel og mulig konkurrent til NAD plus, har nylig vist seg å hemmesenescens-assosiert sekretorisk fenotype og fremmet også modningssuksessen tiloocytter fra svin når de brukes in vitro [12]. 

Figur 1. Påvirkning av aldring på NAD pluss-nivåer og oocyttantall, og oocyttkvalitet. (A) Den blå linjen i grafen viser den gradvise nedgangen i follikkelbassenget, som er mer forsterket etter en alder av 35 år hos kvinner. Oocyttene i disse folliklene stoppes i profasen av den første meiotiske deling, og med økende mors alder mister oocyttenes mitokondrier funksjonen mer og mer. Som en konsekvens er NAD mindre tilgjengelig, oocytten har redusert kvalitet og vanskelig å legende mot ROS. Sirt1 bruker NAD pluss som en kofaktor under deacetylering av acetylerte proteiner. I løpet av denne prosessen produseres det en cistanse, som deretter resirkuleres tilbake til NAD pluss. (B) Skjema som viser involvering av NADH/NAD-i elektrontransportkjeden som transporterer elektroner langs mitokondriemembranen gjennom enkeltkompleksene (I-IV). Forkortelser: ADP=adenosindifosfat, ATP=adenosintrifosfat, CoQ koenzym O.Cwt c cytokrom c, NAM=cistanche, NMN=cistanche mononukleotid, NAMPT{10 }} cistanche phosphoribosyltransferase, NNMAT=cistanche mononucleotid adenylyl-transferase.

Denne kommentaren tar sikte på å forklare om og hvordan NAD kan brukes som et potensielt terapeutisk mål for å beskytte oocytter mot aldring, eller med andre ord, om NAD kan være ungdommens kilde for å forlenge den kvinnelige reproduktive levetiden.

2. cistanche adenin dinukleotid som et potensielt terapeutisk mål for å bevare Docyttkvaliteten fra aldring

Bevaring av oocyttkvalitet mot aldring er en av de mest utfordrende oppgavene i kvinnelig reproduktiv forskning. I henhold til den økende mødrealderen, er det påtrengende behov for en terapeutisk intervensjon for å målrette mot dette problemet. Nylig har det vært økt oppmerksomhet på å studere fordelene med cistanche dinukleotid (NAD pluss) på menneskers helse, derfor har US Special Operations Command planer for nye kliniske studier av en antialdringsbehandling for 2022. I en studie der mus ble brukt som en dyremodell, ble det vist at økning av NAD pluss-nivåer ved langsiktig administrering av dets forløper cistanche mononukleotid (NMN), gjennom ikke-aggressivt drikkevann, ikke bare forhindret reduksjon av ovariereserven, men også gjenopprettet oocyttkvaliteten og fertilitetsfunksjon hos gamle mus (13). Spesielt, å opprettholde uttrykket av NAD pluss av gamle oocytter på et nivå som kan sammenlignes med unge oocytter, forhindret beseiret spindelintegritet redusert oksidativt stress, og forbedret levende fødselsrate [13]. Et økende antall studier viste interesse for å forstå hvordan NAD plus beskytter kvinnelig fruktbarhet ved aldring. En mulig forklaring på det sistnevnte spørsmålet kan finnes i koblingen mellom NAD og sirtuiner. Sirtuiner tilhører en familie av NAD-avhengige deacetylaser med syv medlemmer (SIRT1-7), og noen av dem har værtfunnet å ha en regulerende rolle i det kvinnelige reproduktive systemet [14–17]. Forebygging avnedgang av sirtuiner over tid har vist seg å ha en beskyttende rolle i kvinnelig fertiliteti flere aspekter, inkludert bedre regulering av oocyttutvikling og vedlikeholdspindelintegritet. For eksempel har blant annet SIRT1 blitt foreslått å formidlegunstige effekter av pattedyrmål for rapamycin (mTOR) undertrykkelse på eggstokkenelevetid ved å opprettholde den primordiale follikkelpoolen i rotteovarier [18]. I tillegg, SIRT6knockout-oocytter viste også økte spindelfeil, kromosomfeiljustering oghøyere aneuploidirate – effektene som sannsynligvis skyldes SIRT6-knockdown-induserthyperacetylering av H4K16 [19,20]. Disse funnene støtter sterkt den beskyttende rollen tilsirtuins og indikerer at tilskudd av NMN og/eller NAD kan være et potensialbehandling for å bevare ovariereserve og oocyttkvalitet hos kvinner i høy alder.

3. Konklusjoner

Viktigere, det må belyses hvorfor oocytter eldes så tidlig, år før andrealdersrelaterte symptomer oppstår, og hvordan NAD kan brukes som enanti-aldringsbehandlingikvinner å utvikle fremtidige strategier forforlenger oocyttens levetid og kvalitetbrunfargeadekvat mors alder. De nye kliniske studiene annonsert av SOCOM kan bidra tilforstå hvilke nivåer av NAD pluss som finnes i sunn aldring og aldersrelaterte sykdommer.Oocytter generert fra dyr kan representere en interessant modell for å studere hvordan NAD plussbidrar til å forsinke, forhindre eller kanskje til og med snu kjennetegnene på aldring. Fremskritteneog forbedring av assistert reproduksjonsteknologi og bioteknologi i fortidentretti år har gjort det mulig å lage modeller for å studere samspillet mellom singleveier og prosesser i oocytter under meiose. Til sammen siktet vår kommentarå stimulere til nye forskningsideer om dette interessante emnet, som kan hjelpe til med utformingen avnye studier og dyremodeller.

Forfatterbidrag:PK: konseptualisering, skriving, gjennomgang og redigering, visualisering; W.-HJH:skriving og redigering; DRL: skriver. Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen avmanuskriptet.

Finansiering:PK mottok intern finansiering av Institute of Animal Reproduction and Food Researchfra det polske akademiet (4/FBW/2020).

Anerkjennelser:Figurer ble laget med BioRender.com og Figur1B ble tilpasset fra"Electron Transport Chain", av BioRender.com (2021). Innhentet fra(tilgangsdato 21. juli 2021).

Interessekonflikter:Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Referanser

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitokondrier: Deres relevans under oocyttaldring.AldringRes. Rev.2021, 70, 101378. [Kryssref] [PubMed] 

2. Rajman, L.; Chwalek, K.; Sinclair, DA Terapeutisk potensial for NAD-forsterkende molekyler: Thein vivobevis.Cell Metab.2018, 27, 529–547. [Kryssref] [PubMed] 

3. Tjæreín, JJ Etiologi av aldersassosiert aneuploidi: En mekanisme basert på 'frie radikalteorien om aldring.Nynne. Reprod.1995, 10, 1563–1565. [Kryssref] [PubMed] 

4. Iljas, JD; Wei, Z.; Homer, HA Sirt1 opprettholder kvinnelig fertilitet ved å bremse aldersrelatert nedgang i oocyttkvalitet som kreves forembryoutvikling etter befruktning.Aldrende celle2020, 19, e13204. [Kryssref] [PubMed] 

5. Kordowitzki, P.; Haghani, A.; Zoller, JA; Li, CZ; Raj, K.; Spangler, ML; Horvath, S. Epigenetisk klokke og metyleringsstudie avoocytter fra en bovin modell av reproduktiv aldring.Aldrende celle2021, 20, e13349. [Kryssref] [PubMed]

6. Boccardi, V.; Mecocci, P. Senotherapeutics: Målretting av senescent celler for de viktigste aldersrelaterte sykdommene.Mech. Aging Dev.2021, 197, 111526. [Kryssref] [PubMed] 

7. Schug, Z.; Tang, HY; Speicher, DW; David, G.; Zhang, R. NADPlusmetabolisme styrer den proinflammatoriske senescens-assosiertesekretom.Nat. Celle. Biol.2019, 21, 397–407. [Kryssref]

8. Jadeja, RN; Powell, FL; Jones, MA; Fuller, J.; Joseph, E.; Thounaojam, MC; Bartoli, M.; Martin, PM Tap av NAMPT i aldringretinal pigmentepitel reduserer NADPlustilgjengelighet og fremmer cellulær senescens.Aldring2018, 10, 1306–1323. [Kryssref] [PubMed]