Om utviklingen av cellulær alderdom

Abstrakt

Tanken om ataldrende cellerer årsaksmessig involvert i aldring har fått sterk støtte fra funn somfjerning av slike celler lindrer mange aldersrelaterte sykdommerogforlenger levetiden til mus. Mens arbeidet fortsetter med å gjøre terapeutisk bruk av slike oppdagelser, er det viktig å spørre hvilke evolusjonære krefter som kan ha stått bak fremveksten av cellulær senescens, for bedre å forstå biologien som vi kan forsøke å endre. Cellulær senescens blir ofte sett på som enanti-kreft mekanismesiden det begrenser celledelingspotensialet. Imidlertid har mange studier vist at aldrende celler ofte også harkreftfremkallende egenskaper. Dette er vanskelig å forene med den enkle ideen om enanti-kreft mekanisme. Videre har andre studier vist at cellulær senescens er involvert i sårheling og vevsreparasjon. Her bringer vi disse funnene og ideene sammen og diskuterer muligheten for at disse funksjonene kan være hovedårsaken til utviklingen av cellulær senescens. Videre diskuterer vi ideen om ataldrende celler kan samle seg med alderenfordi detimmunforsvarmåttefinne en balanse mellom falske negativer(med utsikt over noen senescent celler) ogfalske positiver(ødelegge friske kroppsceller).

SØKEORD:Aldring, anti-aldring, cellulær alderdom, evolusjon, analyse

Klikk her for å få mer informasjon om Cistanche for antialdring og anti-kreft

1|INTRODUKSJON

Det er 60 år siden fenomenet celle-replikativ senescens ble oppdaget i humane diploide fibroblaster (Hayflick & Moorhead, 1961). På den tiden var det aksepterte synet at dyrkede celler ville vokse i det uendelige hvis de ble gitt passende forhold. Etter at gyldigheten av den nye oppdagelsen ble akseptert, ble det vist at det fantes en viktig forskjell mellom "normale" celler, som har begrenset replikativ levetid, og ondartet "transformerte" celler, som er i stand til å formere seg på ubestemt tid. Selv om det var dårlig forstått, ble senescens foreslått å være bevis på iboende aldring som forekommer på cellenivå. Dette ble støttet av rapporter om at celle replikativ levetid (uttrykt som antall populasjonsdoblinger) var korrelert med (a) levetiden til arten som kulturene ble dyrket fra (Röhme, 1981), og (b) donorens alder hvorfra biopsiene ble hentet (Martin et al., 1970). Selv om det ble stilt spørsmål ved et enkelt forhold mellom organismealdring og ideen om at celler bare går tom for delingspotensial (Cristofalo et al., 1998, 2004), vedvarte ideen om en årsakssammenheng, til tross for at en slik sammenheng ikke kunne likevel vist in vivo. Et viktig fremskritt var derfor oppdagelsen av markører, slik som se nescence-assosiert -galaktosidase (SA- -gal) og p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Disse ble brukt ikke bare for å identifisere aldrende celler i vev, men også for å vise at de øker med alderen in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Studier designet for å se på forskjellige vev fant verdier mellom 2 prosent –14 prosent hos gamle mus (Biran et al., 2017). Imidlertid identifiserer ingen av de nåværende markørene senescerende celler utvetydig, så senescens bestemmes sannsynligvis best av en kombinasjon av flere markører inntil identifikasjonen er videre løst.

Det neste nøkkeltrinnet var oppdagelsen av at replikativ senescens kunne være forårsaket av erosjon av telomerer - de beskyttende strukturene som dekker endene av lineære kromosomer (Harley et al., 1990). Telomererosjon oppstår på grunn av manglende evne til DNA-polymeraser til å kopiere selve endene av kromosomene. I kjønnsceller og visse andre spesialiserte celletyper overvinnes denne begrensningen av handlingene til telomerase, men i fibroblaster og mange andre differensierte celletyper er telomeraseekspresjonen slått av. Dette antydet i utgangspunktet at senescens kan være en programmert prosess der telomerene fungerte som en form for den molekylære klokken. Mot ideen om en enkel klokke var imidlertid funnet at replikativ senescens viser markert heterogenitet i delingspotensialet til de individuelle cellene i befolkningen, og til og med i klonalt avledede subpopulasjoner (Smith & Whitney, 1980). Videre argumenterte evolusjonære betraktninger ikke bare mot at aldring ble programmert, men også mot ideen om at det skulle ha en enkelt molekylær årsak (Kirkwood, 2005). Teoretisk modellering av interaksjonene mellom ulike kandidatmekanismer for molekylær aldring (somatiske mutasjoner, mitokondriell dysfunksjon, telomererosjon) indikerte at den observerte heterogeniteten i celledelingspotensialer kunne forklares av virkningen av flere mekanismer som virker sammen (Sozou & Kirkwood, 2001). Dette førte til eksperimentelle tester av denne muligheten, som avslørte at de tilfeldige effektene av mitokondrielle mutasjoner (som resulterer i intracellulære oksidative påkjenninger, som telomerer er spesielt utsatt for) kunne forklare den stokastiske heterogeniteten i telomer-drevet replikativ senescens (Passos et al., 2007). Samtidig ble det funnet at ikke bare telomerslitasje, men også et mangfold av skadelige tilstander (oksidativt stress, DNA-skade, stråling eller uttrykk for visse onkogener), som alle involverer DNA-skade i en eller annen form, kan utløse cellulær senescens (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

Som svar på bevisene på at veier som førte til etablering av senescens viste seg å være mer komplekse enn tidligere antatt, ble det forsøkt å kombinere kraften til bioinformatikk og systemmodellering med funksjonell analyse av genregulering. Dette avslørte at det eksisterer en dynamisk tilbakemeldingssløyfe som utløses av en DNA-skaderespons (DDR) og som, etter en forsinkelse på flere dager, låser cellen inn i en aktivt opprettholdt tilstand av "dyp" cellulær senescens (Passos et al., 2010). Det vesentlige ved denne oppdagelsen var at cellulær senescens var en regulert prosess som tilbyr en alternativ respons på skade enn muligheten for cellulært "selvmord", kjent som apoptose. Selv om apoptose ga et middel til å fjerne en skadet celle fullstendig, tillot senescens cellen å forbli, men fjernet permanent potensialet for ytterligere deling. Videre er mange senescentceller svært motstandsdyktige mot induksjon av apoptose (Childs et al., 2014). Ved første øyekast kan senescens og apoptose ganske enkelt sees på som komplementære alternativer til å håndtere de potensielt skadelige effektene av ervervet cellulær skade (Childs et al., 2014), spesielt med hensyn til risikoen for kreft. Hvis celletypen er høyrisiko, for eksempel en stamcelle, vil apoptose bli kvitt den helt. Det var imidlertid en viss indikasjon på at økt apoptose resulterte i raskere aldring ved å akselerere det aldersrelaterte tapet i vevscellularitet (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Det kunne derfor tenkes at det kunne være omstendigheter der den skadede cellen bedre ville bli bevart samtidig som den ble stengt ute fra muligheten for ytterligere deling. Men selvfølgelig er ting aldri så enkelt som det ser ut ved første øyekast. Det var allerede klart at apoptose hadde flere roller enn beskyttelse mot kreft, siden det er essensielt, for eksempel under morfogenese og for å håndtere risikoen for autoimmune reaksjoner under hematopoiesis. Med cellulær senescens var en viktig oppdagelse at de fleste senescerende celler gjennomgår endring for å produsere den "senescensassosierte sekretoriske fenotypen" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP involverer produksjon av et komplekst utvalg av kjemokiner, cytokiner, vekstfaktorer og proteaser, som forårsaker betydelige effekter på naboceller, til og med inkludert konvertering til nye senescentceller ved hjelp av den såkalte "bystander"-effekten (Nelson et al. ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Mange av virkningene av SASP ser ut til å være negative: det fremmer kronisk betennelse, som igjen er en viktig bidragsyter til et bredt spekter av aldersrelaterte sykdommer. Imidlertid, som med apoptose, viser senescentceller seg å ha gunstige effekter i utvikling, sårheling og vevsreparasjon (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).

Et vendepunkt i oppfatningen av senescent celler og deres forhold til aldring og helse var funnet hos mus at målrettet fjerning av senescent celler, kalt "analyse", resulterte i økt levetid og gunstige effekter på helse (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Imidlertid er cellulær senescens et komplekst fenomen som er langt fra å bli fullt ut forstått, som indikert av nyere funn om at fjerning av ikke-erstattbare senescerende celler i leveren faktisk forkorter levetiden til mus (Grosse et al., 2020). Likevel pågår det nå stor innsats for å undersøke om lignende tilnærminger kan gi helseforbedringer under menneskelig aldring.

Gitt kompleksiteten til det som allerede er kjent om cellulær senescens, virker det fornuftig å vurdere hvorfor og hvordan naturlig seleksjon kan ha formet rollene til senescerende celler i kroppen vår, i håp om at dette også kan gi ny innsikt i fremtidige terapeutiske muligheter.

FIGUR 1 Cellulær senescens har blitt foreslått å være en anti-kreftstrategi. Imidlertid har den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP) mange negative konsekvenser (vist i rødt), som er vanskelige å forene med denne ideen

2|EVOLUSJON OG ALDRING

Når man vurderer hvorfor og hvordan trekk ved aldring kan ha utviklet seg, er det første man må sette pris på at evolusjonslogikk ikke støtter ideen om at aldring i seg selv skyldes et genetisk program (Kirkwood & Melov, 2011). Selv om appellen til programmert aldring er forståelig, kan aldri aldri forklares enkelt på denne måten, om i det hele tatt (Kowald & Kirkwood, 2016). Biologisk alderdom oppnås sjelden i naturlige populasjoner, og det gir derfor liten mening å forvente at evolusjon resulterte i en prosess som sjelden sees. Videre er aldring skadelig for individet, og naturlig utvalg bør motsette seg i stedet for å fremme det. Kroppen er programmert for overlevelse, ikke død. Men fordi overlevelse til høye aldre er sjelden i naturlige populasjoner, ville det ikke ha vært noe evolusjonært press for å opprettholde kroppen godt nok til å vare evig (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Denne konklusjonen, nedfelt i "engangssoma"-teorien, er at aldring er et resultat av den progressive akkumuleringen av molekylær og cellulær skade på grunn av utviklede begrensninger i vedlikehold og reparasjon. Den samme logikken forklarer hvordan begrensningene for vedlikehold og reparasjon i forskjellige arter, der eksponeringen for naturfarer er forskjellig, vil bli tilpasset deretter. Dette bekreftes av bevis for at celler fra arter med lengre levetid generelt er bedre beskyttet enn celler fra arter med kortere levetid (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). Det forklarer også hvorfor aldersforekomstkurvene for skaderelaterte sykdommer, som kreft, skalerer med levetid.

Det faktum at aldring ikke er programmert i seg selv, utelukker imidlertid ikke muligheten for at sekundære konsekvenser av aldringsfenotypen er et resultat av evolusjonær programmering. Skader er en allestedsnærværende trussel mot alle levende systemer, og det er bare å forvente at tilpasninger for å håndtere skade er grunnleggende. I flercellede organismer motvirkes risikoen for organismen som oppstår fra skade på individuelle celler av regulerte responser, spesielt apoptose og cellulær senescens. Den grunnleggende karakteren av cellulær senescens som en skaderespons fremheves også av det faktum at assosierte gener er mer konservert i pattedyr enn det som kunne forventes ved en tilfeldighet (Avelar et al., 2020). Skader oppstår også gjennom sår og infeksjoner, for hvilke beskyttende responser er gitt av immun- og inflammatoriske mekanismer. Selv om mye interesse for tiden fokuserer på konsekvensene som responser som senescens, betennelse og apoptose kan ha for helsen i eldre aldre, er det viktig å forstå at opprinnelsen til disse responsene må søkes i fordelene de gir i yngre aldre. Ideen om at evolusjon kan ha produsert en egenskap som er god i ungdom, men skadelig senere i livet, er kjent som "antagonistisk pleiotropi" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

Når vi fortsetter å adressere måten naturlig seleksjon kan ha formet rollene til cellulær senescens, vil begge de ovennevnte konseptene – disponibel soma og antagonistisk pleiotropi – være relevante. Konseptene er komplementære, ikke eksklusive.

3|CELLULÆR SENSECENS SOM EN ANTIKREFTSTRATEGI

Hva kan være "hensikten" med cellulær senescens? Mer nøyaktig formulert, hva kan være den selektive fordelen som førte til utviklingen i så mange arter? Den mest populære ideen i dag er at cellulær senescens er en mekanisme som bidrar til å undertrykke utviklingen av kreft (Sager, 1991). Denne ideen har også blitt foreslått av flere andre (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (og refs innenfor) og er konseptuelt visualisert av figur 1. I følge dette forslaget er forskjellige typer stress og skader kan føre til generering av pre-maligne celler. Cellulær senescens er da mekanismen som registrerer denne tilstanden og forhindrer videre progresjon til en fullverdig malign tilstand ved permanent å trekke cellen ut av cellesyklusen.

Men aldrende celler har en egenskap som er vanskelig å forene med dette bildet. De viser en senescensassosiert sekretorisk fenotype (SASP), som består av en kompleks cocktail av kjemokiner, cytokiner, vekstfaktorer og proteaser (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP kan ha et stort spekter av effekter, hvorav de fleste er negative for organismehelse (Figur 1). Bystander-effekten beskriver for eksempel det faktum at den parakrine handlingen til SASP kan konvertere naboceller til nye senescerende celler (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al. al., 2017), og forsterker og sprer dermed den opprinnelige generasjonen av senescerende celler for å påvirke ikke-skadede, friske celler. Selv om sammensetningen av SASP er noe heterogen (Coppe et al., 2010), er en generell egenskap at den fremmer betennelse (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). Kronisk betennelse er i sin tur en viktig bidragsyter til mange aldersrelaterte sykdommer, og det har vist seg at aldrende celler, direkte eller indirekte, er kausalt involvert i sykdommer som aterosklerose, fibrose, pankreatitt, slitasjegikt, Alzheimers sykdom og metabolske forstyrrelser (Pignolo). et al., 2020). Men kanskje mest overraskende er senescentceller (via SASP) også involvert i karsinogenese og hyperplasisk patologi (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Det har vært kjent i noen tid at akutte sår akselererer veksten av svulster i nabolaget deres (Stuelten et al., 2008). Tatt i betraktning at senescerende celler er involvert i sårheling (se neste avsnitt), er dette en ytterligere indikasjon på de protumorigene egenskapene til SASP og senescerende celler.

Hvordan kan en prosess som initierer eller fremmer kreft samtidig utvikle seg som anti-kreftstrategi? Forklaringen som legges fram er antagonistisk pleiotropi (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Hvis en mekanisme har gunstige effekter tidlig i livet, men negative effekter sent i livet, forutsier evolusjonsteorien at fordi kraften til naturlig seleksjon avtar med alderen, kan en slik egenskap ha en generell seleksjonsfordel (Williams, 1957). Således, hvis cellulær senescens forhindrer kreft hos unge dyr, men i en senere alder også fremmer kreft, kan de tidlige fordelene oppveie de senere uønskede effektene, slik at senescens likevel kan utvikle seg.

Evolusjonsteori vil imidlertid også forutsi at over evolusjonstiden blir koblingen mellom de gunstige og skadelige effektene brutt, hvis mulig. Det betyr at hvis de negative effektene som dukker opp som en konsekvens av SASP kan skilles (dvs. elimineres) fra de positive, antitumorogene effektene av cellulær senescens, så vil vi forvente å se dette skje siden det ville øke den generelle kondisjonen. En åpenbar måte å oppnå dette på ville ganske enkelt være hvis aldrende celler ikke ville ha den tilhørende sekretoriske fenotypen. Riktignok vil i dette tilfellet også de gunstige effektene av SASP på sårheling og vevsreparasjon bli påvirket, men denne funksjonen kan delegeres til andre celletyper. På samme måte kan den autokrine forsterkningen av den senescent tilstanden, som ser ut til å være mediert av noen SASP-komponenter (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), også konverteres til en ren intracellulær signalvei.

Videre er det en enda mer radikal måte å unngå de negative effektene av senescentceller og SASP på, samtidig som det gir en anti-kreftmekanisme. Det alternativet er selvfølgelig apoptose. Hvis en celle har fått skader som ikke kan repareres, kan en celle utløse et selvmordsprogram som resulterer i fjerning fra kroppen uten å forårsake betennelse. Apoptose er en effektiv anti-kreftmekanisme og dens deregulering er involvert i mange typer kreft (Pistritto et al., 2016). Ikke bare unngår apoptose de negative konsekvensene av SASP, men den fjerner også fullstendig potensielt pre-maligne celler, i stedet for bare å gjøre dem post-mitotisk. Apoptose ser altså ut til å være en anti-kreftstrategi med mye færre problemer enn cellulær senescens.

Dessuten viste en nylig analyse av 279 menneskelige gener involvert i cellulær senescens at gener som induserte cellulær senescens statistisk overlappet med anti-longevity-gener og ikke med pro-longevity-gener (Avelar et al., 2020). Den samme studien viste også at det er en betydelig overlapping av onkogener med induktorer så vel som hemmere av senescens. Dette er ikke det som kan forventes av en livsforlengende antitumormekanisme.

4|CELLUL AR SENESCENCE SOM VELVREPARASJON OG OMMODELINGSMEKANISME

Som forklart i den siste delen, har ideen om at cellulær senescens utviklet seg som en anti-kreftstrategi logiske problemer og inkonsekvenser. Her presenterer vi nå et alternativt syn på utviklingen av cellulær senescens, som lett forklarer mange av de eksperimentelle observasjonene og som er i samsvar med evolusjonsteorien. I prinsippet er ideen basert på funnet at den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP) er viktig for flere biologiske prosesser som ikke er relatert til aldring, som å begrense leverfibrose (Krizhanovsky et al., 2008), akselerere og forbedring av sårheling (Demaria et al., 2014, 2015), vevsregenerering (Ritschka et al., 2017) og lemmerregenerering av salamandere (Yun et al., 2015). Videre finnes aldrende celler også under embryogenese i den apikale ektodermale ryggen og den nevrale takplaten (Storer et al., 2013), under utviklingen av placenta (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan & Long, 2012) samt under utviklingen av det indre øret (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (for en nylig gjennomgang se også Rhinn et al., (2019)). Men i stedet for å betrakte disse observasjonene som en bivirkning, kan de sees på som utgangspunktet for å gi en annen forklaring på utviklingen av cellulær senescens.

Som tidligere observert av andre, er aldrende celler involvert i utvikling så vel som vev og sårheling, og vi foreslår at dette er drivkraften bak deres utvikling. Begrepet "senescent celle" kan derfor være ganske misvisende og distraherer fra hovedoppgaven til denne spesielle fysiologiske celletilstanden. Aldrende celler skapes ikke bare via telomer-slitasje, men også av mange skader og stressfaktorer som reaktive oksygenarter, stråling eller kjemoterapi (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Slike stressfaktorer kan skapes direkte under vevsskade eller kan produseres som en konsekvens av slik skade. I alle fall dannes senescentceller på stedet for vevsskade og ombygging og støtter helingsprosessen via deres sekretoriske fenotype. SASP forårsaker betennelse, tiltrekker immunceller og gjør det enkelt for immunceller å komme til problemområdet via matrisemetalloproteasene. I dette scenariet er SASP ikke skadelig, men tjener et bestemt formål. Følgelig er det også fornuftig at senescentceller er resistente mot apoptose siden de må være tilstede til helingsprosessen er fullført. Videre ville det være nyttig hvis aldrende celler kan gjøre normale celler i nabolaget til aldrende celler som en måte å forsterke det helbredende signalet. Dette kan forklare den observerte tilskuereffekten av aldrende celler (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Etter at sårheling/vevsremodellering er fullført, fjernes senescentceller. Dette utføres normalt av immunsystemet og det ser ut til at ulike celletyper fra makrofager og naturlige drepeceller til cytotoksiske T-celler er involvert i prosessen (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015 ). Faktisk utvikler immunkompromitterte mus som har defekte cytotoksiske T-celler kronisk betennelse, akkumulerer aldrende celler mye raskere og dør 20 prosent tidligere (Ovadya et al., 2018). De evolusjonære røttene til apoptose og cellulær senescens når dypt. Det har blitt foreslått at apoptose i eukaryoter er knyttet til mitokondrienes endosymbiotiske opprinnelse (Blackstone & Kirkwood, 2003), men programmert celledød kan også finnes i ulike bakterier for å øke egnetheten til kolonien som svar på ugunstige forhold (Allocati et al. al., 2015). På samme måte kan cellulær senescens i form av et begrenset delingspotensial også spores tilbake til encellede organismer som gjær (Jazwinski, 1990) og bakterier (Stewart et al., 2005). Etter vårt syn fyller begge mekanismene viktige og komplementære funksjoner i den voksne organismen (fjerning av ulike typer skader) samt under utvikling (se ovenfor). Den dype rollen til senescentceller under vevsremodellering og -regenerering støttes av funn om at forbigående eksponering for SASP induserer de- og trans-differensiering i primære musekeratinocytter (Ritschka et al., 2017). Sammen med den viktige rollen til senescerende celler under regenerering av salamanderlemmer (Yun et al., 2015) (som også involverer dedifferensiering) forsterker dette ideen om at den primære rollen til cellulær senescens ligger med skadereparasjon og vevsmønster.

5|SENSECENS I POST-MITOTISKE CELLER

Et uventet nylig funn er at post-mitotiske celler (som kardiomyocytter, nevroner, adipocytter, retinale ganglionceller, osteocytter og osteoblaster) kan erverve en mengde senescerende markører under aldring (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). Det er viktig at det har vist seg at eliminering av senescent post-mitotiske celler også er ledsaget av gunstige effekter i disse vevene (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). Senescent post-mitotiske celler har vist seg å uttrykke gener som p21 og p16 involvert i cellesyklusstans og har en SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). Når det gjelder post-mitotisk senescens, refererer vi til celler som er terminalt differensiert (allerede gått ut av cellesyklusen), men som opplever forverring av flere markører for senescens under aldring. Eksisterende bevis tyder på at denne prosessen er et resultat av tilfeldig molekylær skade, og det faktum at man ser en aldersavhengig økning antyder at veiene som formidler terminal differensiering er ganske distinkte.

Mekanismene som ligger til grunn for senescens i post-mitotiske celler er mindre klare, men det har blitt antydet at i likhet med situasjonen i spredningskompetente celler, kan mitokondriell dysfunksjon og oksidativ skade på telomerregioner være drivende faktorer (Anderson et al., 2019) ). Fra det evolusjonære perspektivet er det ikke åpenbart hvorfor senescensveier aktivt vil bli valgt i post-mitotiske celler. Hvis cellulær senescens er en anti-kreftstrategi, ville man ikke forvente å finne den i post-mitotiske celler. Imidlertid, hvis cellulær senescens var en generell anti-skademekanisme, ville den også være nyttig for post-mitotiske celler. Immun- og stamceller, tiltrukket av en SASP-lignende fenotype, kan bidra til å fjerne skader i vev med hovedsakelig postmitotiske celler.

6|HVORFOR AKKUMULERER SENESCENT CELLER MED ALDER?

Utviklingen av aldrende celler, som beskrevet i den siste delen, inneholder viktige eksperimentelle funn, men den forklarer ennå ikke hvorfor denne spesielle celletypen faktisk skulle akkumuleres med kronologisk alder. Faktisk, som skissert ovenfor, bør det bare være et svært lavt nivå av senescerende celler, som representerer en dynamisk likevekt mellom å bli skapt under reparasjon/remodellering av vev og å bli fjernet av immunsystemet på slutten av reparasjonsprosessen.

Imidlertid akkumuleres aldrende celler med alderen, noe som forårsaker alle de negative effektene beskrevet tidligere. Hva kan være den mekanistiske årsaken til denne opphopningen? Dessverre er for få fakta kjent for å foreslå en enkelt, spesifikk mekanisme, men i stedet er noen få plausible scenarier mulige. I denne delen beskriver vi kort noen forskjellige scenarier og undersøker konsekvensene ved å bruke noen enkle matematiske «leketøy»-modeller.

6.1|Scenario 1: Immunsystemet forverres med tiden

Den enkleste forklaringen på fremveksten av senescerende celler i vår kontekst vil være å anta at immunsystemet avtar funksjonelt på grunn av aldringsprosessen (Aw et al., 2007). I dette scenariet forblir driveren for akkumulering av senescentceller (den primære aldringsprosessen) ukjent. Det kan imidlertid være informativt å se hvilke konsekvenser vi kan forvente for dynamikken i akkumuleringsprosessen. For dette formålet antar vi at senescentceller (SC) vises med en konstant hastighet "k" og fjernes via interaksjonen med immunsystemet, IM(t), med "d" som en konstant som kontrollerer styrken til interaksjonen . For å holde ting enkelt, antar vi at funksjonen til selve immunsystemet ganske enkelt avtar med en eksponentiell term.

Figur 2 viser typiske simuleringsresultater under dette scenariet for forskjellige verdier av parameteren "c" som styrer hastigheten på nedbrytningen av immunsystemet. Ikke overraskende fører en nedgang i immunsystemet til en ikke-lineær akkumulering av senescerende celler over tid. Fra den logaritmiske presentasjonen (Figur 2 til høyre) er det lett å se at denne stigningen først er eksponentiell og senere blir til en lineær akkumulering ettersom IM(t) effektivt blir null. Det kan også sees at bare hvis det ikke er noen nedgang i immunsystemet (c=0), oppnås et stabilt nivå av SC, gitt av k/d (her 10−4).

FIGUR 2 Kurvene viser et typisk forhold mellom tid (dvs. organismealder) og nivået av senescerende celler, SC, under scenario 1. Plottet på venstre side viser resultatene på en lineær skala, mens det høyre plottet viser SC på en logaritmisk skala. Parametrene som ble brukt var k=0.01 og d=100 med de viste verdiene for c. For denne enkle modellen er SC gitt i vilkårlige enheter

FIGUR 3 Kurvene viser en typisk sammenheng mellom tid og nivået av senescentceller, SC under scenario 2. Plottet er tegnet på en logaritmisk skala og viser akkumuleringen av SC for ulike verdier av parameteren p. Andre parametere som ble brukt var IM=1, k=0.01 og d=100