NINDS hjerneslagforskningsstrategier for okklusjon av store kar og nevrobeskyttelse

Behandlingen av akutte iskemiske slagpasienter med store kararterielle okklusjoner har blitt transformert av suksessen med mekaniske trombektomiforsøk i hyperakutte og utvidede tidsvinduer for utvalgte pasienter. Som et resultat av disse suksessene kan et nytt sett med spørsmål stilles om slagtypene og pasientkarakteristikker som avgjør hvem som har eller ikke har nytte av trombektomi utenfor inklusjonskriteriene for disse studiene.

Klikk for å maca rot ginseng cistanche sjøhest for nevrobeskyttelse

I tillegg øker de høye reperfusjonsratene i disse forsøkene muligheten for at nevrobeskyttende strategier kan være vellykkede. Slagetterforskere og klinikere levde gjennom mange mislykkede forsøk med nevrobeskyttende midler i tiden før effektive trombektomiapparater, og det er velkjent at midlene selv kanskje ikke har nådd målene sine. Vellykket reperfusjon betyr at noen av disse antatte intervensjonene kan revurderes, nye midler kan testes, og innsatsen for å fortsette utviklingen av nevrobeskyttende strategier fornyes.

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) har en 2-utvidet tilnærming som tar sikte på å bedre definere hvilke typer slagpasienter som drar nytte av behandlingen av store arterieokklusjoner og identifisere (eller gjenoppta) nevrobeskyttende strategier i tiden reperfusjon. Den første tilnærmingen involverer programmet for kliniske utprøvinger.

Tradisjonelt svarer hver randomisert studie på et eget spørsmål, og i et bestemt område som stor arterieokklusjon, ofte sekvensielt, tar det mange år å få svar og gi pasienter behandling. Effektforsøk er også ofte kostbare å gjennomføre, spesielt når en oppstart krever at koordinerende sentre og nettsteder settes i gang for hvert forsøk. For å forbedre effektiviteten, redusere infrastrukturkostnadene og utnytte delte ressurser som brukes til å kjøre slike forsøk, opprettet NINDS StrokeNet-nettverket for kliniske studier i 2013.

The network was designed as a hub and spoke system and has grown to include >700 sykehus over hele USA, med en geografisk fordeling som plasserer de fleste amerikanere innenfor 65 miles fra et aktivt nettsted (CB Sozener et al, upubliserte data, 2016). Den pivotale DEFUSE-3-forsøket (endovaskulær terapi etter bildeevaluering for iskemisk hjerneslag 3) som viste at mekanisk trombektomi var fordelaktig i tidsvinduet fra 6- til 16-timer ble utført i StrokeNet, men svaret neste spørsmål mest effektivt og raskt vil kreve innovative kliniske utprøvingsmetoder.

En hovedprotokoll for å kjøre plattformforsøk er en attraktiv og innovativ tilnærming for å svare på spørsmål raskere og med mindre redundans enn tradisjonelle randomiserte kontrollerte forsøk. For eksempel tilnærminger som å bruke flere armer for å teste ulike terapier, evnen til å lukke armer som ikke er vellykkede og å kombinere armer som viser effekt, og bruk av en delt kontrollgruppe som fortsetter å samle seg selv om det er større enn eller lik 1 terapeutisk middel. armen er lukket kan akselerere fremgangen i å svare på disse spørsmålene.

Til slutt tillater responstilpasset randomisering midlertidige analyser for å bestemme tidlige suksesser og fiaskoer til individuelle armer. En samarbeidende tverrfaglig tilnærming som inkluderer intervensjonalister, vaskulære nevrologer og de med translasjonsekspertise vil være kritisk. NINDS har nylig publisert en Notice of Special Interest i masterprotokoller for å kjøre plattformforsøk i det store arterieokklusjonsrommet (NOT-NS-20-095).

Den andre og komplementære tilnærmingen er designet for å teste lovende nevrobeskyttende intervensjoner og validere dem i prekliniske modeller for å maksimere sannsynligheten for vellykkede menneskelige studier. NINDS innkalte til en workshop i november 2016 kalt "Translational Stroke Research: Vision and Opportunities" hvor sentrale interessenter tok et bredt blikk på historien til utvikling av slagterapi og kom med flere anbefalinger for hvordan man best kan flytte feltet videre.

Noen av de viktigste anbefalingene var å øke strengheten til prekliniske studier ved å harmonisere metoder på tvers av laboratorier på ulike måter og utvikle beste praksis, for å matche prekliniske utfallsmål med relevante menneskelige utfall, å stimulere til teamvitenskap, å validere funn i uavhengige laboratorier, og å forbedre datadeling og dokumentasjon av negative funn.

For å aktualisere mange av disse målene, finansierte NINDS Stroke Preclinical Assessment Network (SPAN) som støtter 6 laboratorier og et koordinerende senter. Målet med SPAN er å teste om nevrobeskyttelse er en plausibel hypotese som kan gi ytterligere fordeler til reperfusjon alene (enten som et forbedret funksjonelt resultat eller som en utvidelse av det terapeutiske intervensjonsvinduet) i en eksperimentell kontrollert setting.

SPAN-stedene vil parallelt teste 6 antatte nevrobeskyttende terapier. Koordineringssenteret vil være ansvarlig for distribusjon av legemidler til stedene, på en randomisert og blind måte, statistisk og dataanalyse, og generelt tilsyn med eksperimentene. Nøkkel og innovative funksjoner i SPAN-programmet inkluderer innebygd replikering, en robust og streng tilnærming, tids- og kostnadseffektivitet, klinisk relevante metoder og resultatmål, og inkludering av eksperimenter på gamle dyr, så vel som i nærvær av komorbiditeter som hypertensjon og diabetes.

Direkte sammenligning av effekten av disse intervensjonene i flere laboratorier, med et adaptivt design, vil sikre objektive og robuste resultater med tilstrekkelig prøvestørrelse og akselerere klarhet til kliniske forsøk. Det er også tenkt at SPAN vil være i stand til å innlemme nye terapier etter hvert som rørledningen skrider frem.

Gjennom nært samarbeid med vårt kliniske program, er det håp om at terapeutika som uteksamineres fra SPAN-programmet vil bli plukket opp av NINDS kliniske nettverk (f.eks. StrokeNet) eller andre sponsorer, og å ha bestått mønstring på denne måten vil være mer vellykket i menneskelige forsøk. En vellykket nevrobeskyttende terapi uteksaminert fra SPAN kan også legges til som en arm til plattformen.

Til slutt kan erfaringer fra SPAN ytterligere hjelpe oss å bygge bro over translasjonsgapet og bidra til å fremme andre nye terapier for behandling av hjerneslag. NINDS støtter disse prekliniske og masterprotokolltilnærmingene og jobber med å opprettholde et åpent system som lar etterforskere på tvers av hjerneslagforskningen utføre teamvitenskap og utnytte alle tilgjengelige ressurser. Både prekliniske og kliniske utprøvingsprogrammer vil gi mentorskap og opplæring for neste generasjon etterforskere og oppmuntre til kryssprat og samarbeid mellom grunnleggende forskere og klinikere.

NINDS-investeringen i disse strategiene avhenger også av den aktive deltakelsen og innsatsen fra hjerneslagutforskermiljøet i den felles forpliktelsen til å levere trygge og effektive behandlinger til pasienter med hjerneslag.

Hvordan beskytter Cistanche nevroner?

Cistanche har vist seg å ha nevrobeskyttende effekter ved å regulere ulike cellulære mekanismer som å redusere oksidativt stress, regulere immunsystemet, øke nevrotrofiske faktorer som hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og forbedre mitokondriell funksjon. Disse mekanismene jobber sammen for å redusere nevronal skade og fremme nevronal overlevelse. I tillegg har Cistanche vist seg å ha anti-inflammatoriske effekter, som kan redusere betennelsesindusert nevronal skade. Samlet sett bidrar disse egenskapene til de nevrobeskyttende effektene til Cistanche.

Clinton B. Wright, MD, MS; Francesca Bosetti, PhD; L. Scott Janis, PhD; James I. Koenig, PhD; Claudia S. Moy, PhD