Nye terapier for Alports syndrom

ABSTRAKT

Alport syndrom (AS) er en arvelig nyresykdom assosiert med proteinuri, hematuri og progressiv nyresvikt. Den er preget av en defekt glomerulær basalmembran forårsaket av mutasjoner i type IV kollagengener COL4A3/A4/A5 som resulterer i defekte type IV kollagen 3, 4 eller 5 kjeder, henholdsvis. Alports syndrom har tre forskjellige arvemønstre: X-koblet, autosomalt og digenisk. I en studie av CKD av ukjent etiologi utgjorde type IV kollagen-genmutasjoner de fleste tilfellene av arvelige glomerulopatier, noe som tyder på at AS ofte er underkjent. Naturhistorien og prognosen hos pasienter med AS er varierende og bestemmes av genetikk og miljøfaktorer. For tiden finnes det ingen forebyggende eller kurativ behandling for AS. Nåværende behandling inkluderer bruk av renin-angiotensin-aldosteron-systemhemmere som bremser utviklingen av nyresykdom og forlenger forventet levetid. Ramipril ble funnet i retrospektive studier å forsinke utbruddet av ESKD og ble nylig vist å være trygt og effektivt hos barn og ungdom, noe som støtter at tidlig oppstart av Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS) blokade er svært viktig. Mineralokortikoidreseptorblokkere kan være gunstige for pasienter som utvikler "aldosterongjennombrudd." Mens DAPA-CKD-studien antyder en gunstig effekt av SGLT2-hemmere ved CKD av ikke-metabolsk opprinnelse, hadde bare en håndfull pasienter Alport i denne kohorten, og konklusjoner kan derfor ikke ekstrapoleres for behandling av AS med SGLT2-hemmere. Fremskritt i vår forståelse av patogenesen til Alports syndrom har kulminert i utviklingen av innovative terapeutiske tilnærminger som for tiden er under etterforskning. Vi vil gi en kort oversikt over nye terapeutiske mål for å forhindre progresjon av nyresykdom i AS. Vår gjennomgang vil inkludere bardoksolonmetyl, en oral NRf2-aktivator; lademirsen, et anti-miRNA-21-molekyl; spartansk, dobbel endotelin type A-reseptor (ETAR) og angiotensin 1-reseptorhemmer; atrasentan, oral selektiv ETAR-hemmer; lipidmodifiserende midler, inkludert kolesterolutstrømningstransportør ATP-bindende kassett A1 (ABCA1) indusere, discoidin domene reseptor 1 (DDR1) hemmere og osteopontin blokkerende midler; det antimalariamiddel hydroksyklorokin; det antiglykemiske stoffet metformin og den aktive vitamin D-analogen paricalcitol. Fremtidige genomiske terapeutiske strategier som chaperoneterapi, genomredigering og stamcelleterapi vil også bli diskutert.

SØKEORD

Alport, Alport sykdom, Alport nefritt, Alport arvelig nefritt, COL4, type IV kollagen, kollagen 4, behandling.

Klikk her for å vite hva som er fordelene med Cistanche

INTRODUKSJON

Alports syndrom (AS), også kalt arvelig nefritt, er en arvelig progressiv glomerulær sykdom som vanligvis er assosiert med sensorineuralt hørselstap og okulære abnormiteter. Det presenterer strukturelle anomalier og dysfunksjon av den glomerulære basalmembranen (GBM) forårsaket av genetiske mutasjoner som påvirker type IV kollagen 3/4/5-kjeder (1). Type IV kollagen er essensielt for GBM-stabilitet og utgjør størstedelen av den totale GBM-proteinmassen. 1 til 6 type IV kollagenkjeder er genetisk forskjellige, og de samles for å danne 3 distinkte heterotrimerer: 1 1 2, 3 4 5 og 5 5 6 (2). I AS produserer patogene varianter i genene COL4A3 og COL4A4 (som er lokalisert på kromosom 2) og COL4A5 (som er lokalisert på X-kromosomet) defekte type IV kollagen henholdsvis 3, 4 eller 5 kjeder, som hindrer riktig montering av GBM (3, 4).

KLASSIFISERING

Det nye klassifiseringsskjemaet kategoriserer AS i 3 forskjellige typer basert på de berørte type IV kollagengenene som er involvert og arvemåten: X-bundet AS, autosomalt eller digenisk (tabell 1).

I henhold til dette klassifiseringssystemet er det ikke nødvendig å ha en positiv familiehistorie, ekstrarenale manifestasjoner eller bevis på progressiv nyresykdom for å stille en diagnose av AS. Kvinner med heterozygote COL4A5-varianter er klassifisert som å ha AS i stedet for å bli merket som "bærere" av sykdommen. Pasienter med isolert mikroskopisk hematuri og heterozygote varianter i COL4A3 eller COL4A4 anses å ha autosomalt dominant Alport-syndrom (ADAS), som derfor eliminerer diagnosen tynn basalmembrannefropati (TBMN) (3). Det må erkjennes at dette siste punktet er kontroversielt blant eksperter på denne betingelsen, og dette er ikke en universell avtale (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0,5 g/g, familiehistorie med hematuri eller nyresykdom; sensorineuralt hørselstap med hematuri; lenticonus, flekkertinopati eller temporal retinal tynning; biopsi-påvist fokal segmentell glomerulosklerose (FSGS) eller steroid-resistent nefrotisk syndrom; GBM lamellering; kronisk nyresykdom av ukjent etiologi med hematuri og familiær IgA glomerulonefritt. Gentesting anbefales også hos førstegradsslektninger til personer med kjente patogene varianter i COL4A3-COL4A5-gener (6).

Cistanche tubulosa

UTBREDELSE

Forekomsten av Alports syndrom varierer sterkt i ulike rapporter med estimater som strekker seg fra én av 5,000 til én av 53,000 pasienter med nyresykdom. X-linked Alport syndrom (XLAS) er forårsaket av COL4A5 genmutasjoner og utgjør 70–80 prosent av pasienter med AS. Autosomalt recessivt Alport syndrom (ARAS) er forårsaket av homozygote eller sammensatte heterozygote mutasjoner i COL4A3 og COL4A4 gener og utgjør ~5 prosent av pasienter med AS. En fersk studie estimerte prevalensen av antatte patogene COL4A3-COL4A5-varianter i populasjoner uten nyresykdom. Forutsagte patogene COL4A5-varianter ble funnet hos én av 2320 personer. Forutsagte patogene heterozygote COL4A3- og COL4A4-varianter påvirket én av 106 individer, i samsvar med funnet av TBMN i nyrebiopsier hos donorer uten kjent nyresykdom. Forutsagte patogene heterozygote varianter dukket opp hos én av 88,866 personer og digeniske varianter hos minst én av 44.793 personer. Imidlertid må disse populasjonsfrekvensene av predikerte COL4A3-COL4A5 patogene varianter modifiseres i henhold til sykdomspenetransen til individuelle varianter (7).

Den sanne utbredelsen av AS er sannsynligvis undervurdert. En fersk studie fra Columbia University som bruker genetisk testing for å evaluere tilfeller av kronisk nyresykdom av ukjent etiologi, viste at Mendelske nefropatier utgjorde 21 prosent av tilfellene. Monogene glomerulopatier var de hyppigste og dette var hovedsakelig drevet av mutasjoner i kollagen IV-gener som utgjorde nesten en tredjedel av alle arvelige nyresykdommer (8).

NATURHISTORIE OG PROGNOSE

AS omfatter et mangfoldig fenotypisk spekter med et bredt spekter av kliniske manifestasjoner. Den typiske nyrehistologiske lesjonen hos en pasient med etablert AS beskrives ved elektronmikroskopi som uregelmessig tynning og fortykning av GBM med et lamellert utseende som har et karakteristisk «kurvvev»-mønster (9). Når en nyrebiopsi utført hos en pasient med isolert hematuri utelukkende viser en tynn GBM, har det blitt foreslått å bruke begrepene "godartet familiær hematuri" eller "tynn basalmembrannefropati." Dette er imidlertid en feilaktig antagelse siden det er økende bevis for at noen av disse pasientene er i faresonen for å utvikle progressiv nyresykdom. Hos pasienter med AS kan en tynn GBM også identifiseres og derfor bør ikke dette histologiske funnet betraktes som en egen lidelse. En tynn GBM i seg selv er ikke tilstrekkelig til å estimere prognose i fravær av ytterligere kliniske, patologiske, stamtavle og genetiske data.

Sannsynligheten for progresjon av nyresykdom hos pasienter med AS er variabel og bestemmes hovedsakelig av typen genmutasjon. Store slettinger, nonsens-mutasjoner og små mutasjoner som påvirker leserammer som forårsaker redusert eller fraværende funksjonelt protein, representerer en høy risiko for progresjon til sluttstadium nyresykdom (ESKD) ved 30 år. Risikoen er liten med mutasjoner i missense eller spleisested ( 10). Miljøfaktorer kan også bidra til progresjon av nyresykdom.

Menn med XLAS og alle pasienter med ARAS utvikler typisk "klassiske" AS-trekk som inkluderer progressiv nyresykdom med hematuri og proteinuri, sensorineural døvhet og okulære abnormiteter (f.eks. lenticonus eller makulopati). Mens mindre anerkjent som et typisk syndrom trekk, er aortaaneurismer ofte gjenkjent hos menn med XLAS (11).

I tilfeller av XLAS er sex en viktig prognostisk faktor angående CKD-progresjon. Blant ubehandlede menn med XLAS går rundt 50 og 90 prosent til ESKD i alderen henholdsvis 25 og 40 år. Kvinner med XLAS viser en variabel fenotype på grunn av prosessen med X-kromosominaktivering. Blant kvinner med XLAS når omtrent 12 prosent ESKD før 40 år og denne andelen øker til omtrent 30 prosent ved 60 år og 40 prosent ved 80 år (10). Pasienter med ARAS utvikler seg ofte til ESKD ved fylte 40 år uavhengig av kjønn (12).

Standardisert Cistanche

Pasienter med ADAS viser et bredt spekter av manifestasjoner som spenner fra asymptomatisk til nyrebegrenset sykdom med mikroskopisk hematuri eller proteinuri og i noen tilfeller progresjon til ESKD. Fenotypen assosiert med en heterozygot mutasjon i COL4A3 eller COL4A4 kan variere betydelig selv innenfor medlemmer av samme familie, og denne uttrykksvariasjonen er sannsynligvis multifaktoriell. Denne ufullstendige penetransen kan være relatert til tilstedeværelsen av modifiseringsgener som forbedrer eller forverrer effekten av type IV kollagen-genmutasjoner og andre faktorer som høyt blodtrykk, høyt natriumdiett, fedme og røyking som uavhengig kan bidra til nyresykdom (3 , 1. 3).

Hos pasienter med ADAS er den estimerte risikoen for ESKD større enn eller lik 20 prosent for de med risikofaktorer for progresjon (proteinuri, FSGS, GBM fortykkelse og lamellering, sensorineuralt hørselstap, genetiske modifikatorer) og<1% in the absence of these risk factors (3).

Den estimerte risikoen for progresjon til ESKD hos pasienter med digenisk AS er variabel og avhenger av de berørte genene: For COL4A3- og COL4A4-mutasjoner i transsimulering av autosomal recessiv arv er risikoen opptil 100 prosent; for COL4A3 og COL4A4 mutasjoner i cis som simulerer autosomal dominant arv er risikoen opptil 20 prosent og for affiserte menn med mutasjoner i COL4A5 og enten COL4A3 og COL4A4 er risikoen opptil 100 prosent (3).

Type IV kollagen-genmutasjoner har også blitt assosiert med FSGS og genetisk testing bør vurderes spesielt hos pasienter med positiv familiehistorie med FSGS og yngre alder ved presentasjon. Type IV kollagen-genmutasjoner ble oppdaget hos 38 prosent av pasientene med familiær FSGS og 3 prosent med sporadisk FSGS med mer enn halvparten av mutasjonene som vises i COL4A5. Tilstedeværelsen av hematuri, hørselstap og GBM-avvik kan indikere muligheten for en underliggende COL4-mutasjon (14). I en kohort på 193 individer i Toronto GN-registeret med overveiende sporadisk FSGS som gjennomgikk heleksom-sekvensering, var den genetiske diagnostiske frekvensen 11 prosent, og fra disse pasientene hadde 55 prosent patogene varianter i COL4 (A3/A4/A5) gener ( 15). Personer med biopsi-påvist FSGS som har patogene varianter i type IV kollagen-genene bør klassifiseres som Alports syndrompasienter. Det er viktig å unngå bruk av immunsuppressiv terapi på disse pasientene fordi dette vil være ineffektivt og potensielt skadelig. I samsvar med disse observasjonene bør genetisk testing innhentes hos alle pasienter med biopsi-påvist FSGS eller steroid-resistent nefrotisk syndrom (6).

NYRETRANSPLANTASJON

Pasienter med Alport syndrom som utvikler seg til ESKD er generelt gode kandidater for nyretransplantasjon. Forebyggende nyretransplantasjon bør forfølges når det er mulig. Hos pasienter med AS er overlevelsesraten for graft like eller bedre sammenlignet med de som sees hos pasienter med andre årsaker til ESKD. Det anbefales at familiemedlemmer som er COL4A3 og COL4A4 heterozygote ikke vurderes for nyredonasjon (6). Det er bevis fra personer med hematuri eller heterozygot patogene COL4A3 eller COL4A4 varianter som fungerte som nyredonorer som utviklet forverret nyrefunksjon eller proteinuri over tid (16–18). Mens utvikling av anti-GBM-antistoffer uten klinisk manifestasjon er ganske vanlig, er anti-GBM-nefritt posttransplantasjon en uvanlig, men muligens katastrofal komplikasjon ved nyretransplantasjon hos AS-pasienter (19).

BEHANDLING

For tiden finnes det ingen kurativ behandling for Alports syndrom. Bruk av renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS)-hemming (RAASi) er gjeldende standard for omsorg for å bremse utviklingen av nyresykdom.

Cistanche kapsler

RAAS-hemming

Gross og kolleger publiserte i 2012 at bruk av angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEi) i en kohort på 174 pasienter med AS (hovedsakelig menn med XLAS) var assosiert med en senere oppstart av nyreerstatningsterapi og lengre forventet levealder sammenlignet med en kohort på 109 ubehandlede AS-pårørende over en gjennomsnittlig oppfølging på mer enn to tiår. Denne fordelen var større hos de pasientene som startet behandlingen på et tidligere stadium, spesielt hos de pasientene som hadde isolert hematuri eller mikroalbuminuri på tidspunktet for behandlingsstart (20). Data fra European Alport Registry viste at bruk av RAAS-blokkering hos heterozygote Alport-bærere er assosiert med en langsommere progresjon av nyresykdom. Gjennomsnittsalderen ved behandlingsstart var 28 år og gjennomsnittlig behandlingstid var 5,8 år i denne analysen. Starten av nyreerstatningsterapi (RRT) forekom sjeldnere og signifikant senere hos pasienter som ble behandlet med RAAS-blokkade (21). Yamamura og medarbeidere undersøkte en gruppe japanske mannlige pasienter med XLAS med påviste COL4A5-varianter og viste at den nyrebeskyttende effekten av RAAS-blokkering var tilstede uavhengig av type COL4A5-genvariant (trunkerende vs. ikke-trunkerende) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >25 prosent nedgang i normal nyrefunksjon (CrCl), (IV) nyresykdom i sluttstadiet. Et hazard ratio på 0.51 betyr 5,4 barn som må behandles med ramipril i 3 år for å forhindre én progresjon av sykdommen hos ett barn (24).

Nye anbefalinger om klinisk praksis støtter tidligere initiering av ACEi hos pasienter som er rammet med AS. Behandling bør startes ved diagnosetidspunktet hos menn med XLAS og alle pasienter med ARAS hvis alder over eller lik 24 måneder. Hos kvinner med XLAS og menn og kvinner med ADAS kan behandlingen startes ved utbruddet av mikroalbuminuri (25).

Mineralokortikoid-reseptorblokkere

Serumaldosteronnivået forblir forhøyet hos noen pasienter behandlet med ACEi og/eller ARB, et fenomen kjent som "aldosterongjennombrudd" som har blitt korrelert med venstre ventrikkelhypertrofi og høyere forekomst av albuminuri (26). Rubel og medarbeidere evaluerte om samtidig bruk av spironolakton på toppen av ramipril i COL4 3 −/− mus ga noen ekstra fordel sammenlignet med ramipril monoterapi. Dobbel terapi resulterte i en langsommere progresjon av nyresykdom og redusert proteinuri og fibrose. Overlevelsen endret seg imidlertid ikke. Dette skyldtes muligens for tidlig død av bivirkninger av dobbeltbehandling som hyperkalemi (27). Spironolaktoneffekter hos mennesker blir evaluert i en observasjonell klinisk studie [NCT02378805] (28). De observerte gunstige resultatene av den ikke-steroide mineralokortikoidreseptorblokkeren finere enone på å forsinke CKD-progresjon hos pasienter med diabetisk nyresykdom (DKD) (29, 30) tyder på behovet for å teste dens effektivitet ved ikke-diabetisk CKD.

NATRIUM-GLUKOSE COTRANSPORTER-2 INHIBITORS (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2 ble bruken av dapagliflozin godt tolerert og resulterte i 22 prosent reduksjon i proteinuri etter 12 uker (34).

Hos diabetiske rotter reduserte SGLT2i også hjerteakkumulering av toksiske lipider og opptak av frie fettsyrer (35). Hos pasienter med ikke-alkoholisk fettleversykdom og type 2 diabetes mellitus (T2DM) reduserte bruken av SGLT2i leverfett og forbedret ALAT-nivåer (36). Derfor kan det tenkes at den nefroprotektive effekten av SGLT2i også medieres ved å redusere nyrelipotoksisitet, som vi har funnet å være patogenetisk i eksperimentell AS (37). Mens DAPA-CKD-studien antyder en gunstig effekt av SGLT2-hemmere ved CKD av ikke-metabolsk opprinnelse, var antallet pasienter med Alport-syndrom inkludert i denne kohorten lavt, og konklusjoner kan derfor ikke ekstrapoleres for denne populasjonen på dette tidspunktet. Effekten av SGTL2-hemmere i behandlingen av AS bør imidlertid undersøkes (38).

Cistanche pulver

DISKUSJON

Alports syndrom er en hyppig arvelig nyresykdom som det foreløpig ikke finnes noen kurativ behandling for. Konvensjonell behandling tar sikte på å bremse utviklingen av nyresvikt ved bruk av RAASi. Legemiddelutvikling i AS pågår for tiden med legemiddelmål på ulike stadier av sykdommen. Eksperimentelle legemidler kan målrette mot den endrede funksjonen til GBM eller interaksjonen mellom GBM med podocytter og endotelceller. Andre nye medikamenter retter seg mot tubulære celleskader eller betennelser og fibrose som sees i de sene stadiene av sykdommen. Å målrette defekte kollagenkjeder tidlig i sykdommen gjennom genterapi kan være den terapeutiske tilnærmingen med det høyeste potensialet for å reversere denne lidelsen. Forskningsfremskritt på innovative terapeutiske tilnærminger for denne tilstanden er spennende og kan gi håp til de millioner av pasienter som er berørt.

Hvordan Cistanchis forbedrer nyrefunksjonen

Cistanches, også kjent som Rou Cong Rong i kinesisk medisin, er en slags urt som har blitt brukt i århundrer som et middel mot mange plager. En av de mest bemerkelsesverdige fordelene med Cistanches er deres evne til å forbedre nyrefunksjonen.

For det første inneholder Cistanches fytokjemikalier som echinacoside og Acteoside som har vist seg å ha en positiv effekt på nyrene. Disse forbindelsene har antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper som bidrar til å redusere betennelse og oksidativt stress i nyrene. Dette bidrar til å beskytte nyreceller fra skade og forbedre nyrefunksjonen.

For det andre fremmer Cistanches også blodstrømmen og sirkulasjonen i nyrene. Dette er viktig fordi riktig blodstrøm sikrer at nyrene får viktige næringsstoffer og oksygen som kreves for optimal funksjon. Når nyreblodstrømmen hindres, kan det føre til kronisk nyresykdom og andre tilstander som påvirker nyrene.

I tillegg har Cistanches blitt brukt tradisjonelt for å behandle nyremangler, som lavt energinivå, hyppig vannlating og korsryggsmerter. Denne urten har vist seg å tonifisere nyrene og gi den næring som er nødvendig for riktig funksjon.

Avslutningsvis er Cistanches et flott naturlig middel for å forbedre nyrefunksjonen. Med sine betennelsesdempende og antioksidantegenskaper bidrar den til å beskytte nyrene og fremme riktig blodstrøm. Det er en trygg og effektiv urt som alle kan bruke for å støtte nyrehelsen.

REFERANSER

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et al. Alport syndrom klassifisering og behandling. Nyre Med. (2020) 2:639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, Gruvearbeider JH. Den glomerulære basalmembranen er en barriere for albumin. Nat Rev Nephrol. (2013) 9:470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, et al. Alport syndrom: en enhetlig klassifisering av genetiske lidelser av kollagen iv 345: et posisjonspapir fra arbeidsgruppen for klassifisering av alport syndrom. Nyre Int. (2018) 93:1045–51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP, et al. Genetisk testing kan løse diagnostisk forvirring ved Alport syndrom. Clin Kidney J. (2014) 7:197–200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Bør vi diagnostisere autosomalt dominant Alport syndrom når det er en patogen heterozygot COL4A3 eller COL4A4 variant? Kidney Int Rep. (2018) 3:1239–41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F, et al. Retningslinjer for genetisk testing og behandling av Alport syndrom. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et al. Genomics England Research Consortium. prevalensestimater av predikerte patogene COL4A3-COL4A5-varianter i en populasjonssekvenseringsdatabase og deres implikasjoner for Alports syndrom. J Am Soc Nephrol. (2021). 32:2273–90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Genetisk testing for nyresykdom av ukjent etiologi. Nyre Int. (2020) 98:590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. AJKD-atlas over nyrepatologi: Alports syndrom. Am J Kidney Dis. (2016) 68:e15–6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. X-koblet Alport syndrom: naturhistorie og genotype-fenotype korrelasjoner hos jenter og kvinner som tilhører 195 familier: en "European community Alport syndrome concerted action" studie. J Am Soc Nephrol. (2003) 14:2603–10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Aortaabnormaliteter hos menn med Alport syndrom. Nephrol-skivetransplantasjon. (2010) 25:3554–60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Storey H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. COL4A3/COL4A4 mutasjoner og funksjoner hos individer med autosomalt recessivt Alport syndrom. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1945–54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP, et al. Kliniske og genetiske trekk ved autosomalt dominant Alport syndrom: en kohortstudie. Am J Kidney Dis. (2021) 78:560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, et al. Kollagen (COL4A) mutasjoner er de hyppigste mutasjonene som ligger til grunn for voksen fokal segmentell glomerulosklerose. Nephrol-skivetransplantasjon. (2016) 31:961–70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L, et al. Integrasjon av genetisk testing og patologi for diagnostisering av voksne med FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:213–23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Retrospektiv genetisk analyse illustrerer spekteret av autosomalt Alport-syndrom i et tilfelle av levende-relatert donor nyretransplantasjon. BMC Nephrol. (2019) 20:340. doi: 10.1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Levende donor nyretransplantasjon fra slektninger med milde urinavvik ved Alport syndrom: langsiktig risiko, fordel og utfall. Nephrol-skivetransplantasjon. (2009) 24:1626–30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y, et al. Midtveisresultatet av nyretransplantasjon fra donorer med tynn basalmembrannefropati. Transplantasjon. (2018) 102:e180–e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kashtan CE. Nyretransplantasjon hos pasienter med Alport syndrom: pasientvalg, utfall og donorevaluering. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11:267–270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et al. Tidlig hemming av angiotensin-konverterende enzym ved Alports syndrom forsinker nyresvikt og forbedrer forventet levealder. Nyre Int. (2012) 81:494– 501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Forekomst av nyresvikt og nefrobeskyttelse ved RAAS-hemming hos heterozygote bærere av X-kromosomale og autosomale recessive Alport-mutasjoner. Nyre Int. (2012) 81:779–83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y, et al. Genotype-fenotype-korrelasjoner påvirker responsen på angiotensin-målrettede legemidler hos japanske pasienter med mannlig X-koblet Alport-syndrom. Nyre Int. (2020) 98:1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Antihypertensive legemidler hos barn og ungdom. World J Cardiol. (2014) 6:234–44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. En multisenter, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind fase 3-studie med åpne arm-sammenligning indikerer sikkerhet og effekt av nefroprotektiv behandling med ramipril hos barn med Alports syndrom. Nyre Int. (2020) 97:1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Kliniske anbefalinger for diagnostisering og behandling av Alports syndrom hos barn, ungdom og unge voksne – en oppdatering for (2020). Pediatr Nephrol. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. Forekomsten og implikasjonene av aldosterongjennombrudd. Nat Clin Practice Nephrol. (2007) 3:486–92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Organobeskyttende effekter av spironolakton på toppen av ramiprilbehandling i en musemodell for Alports syndrom. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. European Alport Therapy Registry. Europeisk initiativ for å forsinke nyresvikt ved Alports syndrom. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2015). Tilgjengelig online på: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, et al. Effekten av finerenon på utfall av kronisk nyresykdom ved type 2-diabetes. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Kardiovaskulære hendelser med finerenon ved nyresykdom og type 2-diabetes. N Engl J Med. (2021) 385:2252–63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. Mekanismene og det terapeutiske potensialet til SGLT2-hemmere ved diabetes mellitus. Annu Rev Med. (2015) 66:255–70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med. (2019) 380:2295–306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin hos pasienter med kronisk nyresykdom. N Engl J Med. (2020). 383:1436–46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q, et al. Effekt og sikkerhet av dapagliflozin hos barn med arvelig proteinurisk nyresykdom: en pilotstudie. Kidney Int Rep. (2021) 7:638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J, et al. Empagliflozin reduserer nivåene av CD36 og kardiotoksiske lipider samtidig som det forbedrer autofagi i hjertene til Zucker-diabetiske fete rotter. Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS, et al. Effekt av empagliflozin på leverfett hos pasienter med type 2 diabetes og ikke-alkoholisk fettleversykdom: en randomisert kontrollert studie (E-LIFT Trial). Diabetes omsorg. (2018) 41:1801–8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S, et al. Forbindelser rettet mot OSBPL7 øker ABCA1-avhengig kolesterolutstrømning og bevarer nyrefunksjonen i to modeller av nyresykdom. Nat Commun. (2021) 12:4662. doi: 10.1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. SGLT2-hemmere - en potensiell behandling for Alports syndrom. Clin Sci (Lond). (2020) 134:379–88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Nye terapeutiske alternativer for Alports syndrom. Nephrol-skivetransplantasjon. (2019) 34:1272–9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Dissekere molekylær krysstale mellom Nrf2 og NF-KB responsveier. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621–6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et al. Nrf2 undertrykker makrofag inflammatorisk respons ved å blokkere proinflammatorisk cytokintranskripsjon. Nat Commun. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. Roller til NF-kappaB i helse og sykdom: mekanismer og terapeutisk potensial. Clin Sci (Lond). (2009) 116:451–65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-KB, betennelse og metabolsk sykdom. Cell Metab. (2011) 13:11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et al. Bardoksolonmetyl og nyrefunksjon ved CKD med type 2 diabetes. N Engl J Med. (2011) 365:327–36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolone methyl i type 2 diabetes og stadium 4 kronisk nyresykdom. N Engl J Med. (2013) 369:2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A, et al. Studiedesign og grunnlinjekarakteristika for kardinalstudien: en fase 3-studie av bardoksolonmetyl hos pasienter med Alports syndrom. Am J Nephrol. (2021) 52:180–9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. MikroRNA-terapi: Oppdage nye mål og utvikle spesifikk terapi. Perspect Clin Res. (2016) 7:68–74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. MikroRNA-terapi: mot en ny æra for håndtering av kreft og andre sykdommer. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16:203–22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S, et al. Anti-mikroRNA-21-oligonukleotider forhindrer progresjon av Alport-nefropati ved å stimulere metabolske veier. J Clin Invest. (2015) 125:141–56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y, et al. Dysregulert uttrykk for mikroRNA-21 og sykdomsrelaterte gener hos menneskelige pasienter og en musemodell av Alports syndrom. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Studie av Lademirsen (SAR339375) hos pasienter med Alport syndrom (HERA). Bethesda, MD: National Library of Medicine (2016). Tilgjengelig online på: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (åpnet 10. februar 2022).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. Den doble ETAR/ATR1-blokkeren spartan bremser nyresykdom, forbedrer levetiden og demper hørselstap hos Alport-mus: sammenligning med losartan. Nephrol dialysetransplantasjon. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Studie av Sparsentan-behandling i pediatri med proteinuriske glomerulære sykdommer. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2021). Tilgjengelig online på: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (åpnet 7. mars 2022).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK, et al. DUET: En fase 2-studie som evaluerer effektsikkerheten til spartan hos pasienter med FSGS. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Studiedesign av fase 3-studien Sparsentan vs. Irbesartan (DUPLEX) hos pasienter med fokal segmentell glomerulosklerose. Kidney Int Rep. (2020) 5:494– 502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et al. Endotelinantagonisten atrasentan senker gjenværende albuminuri hos pasienter med type 2 diabetisk nefropati. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:1083– 93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et al. Atrasentan og nyrehendelser hos pasienter med type 2 diabetes og kronisk nyresykdom (SONAR): en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie. Lancet. (2019) 393:1937–47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentan hos pasienter med proteinuriske glomerulære sykdommer. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2020). Tilgjengelig online a: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Familiær hyperkolesterolemi og risiko for perifer arteriell sykdom og kronisk nyresykdom. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103:4491–500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Endret renal lipidmetabolisme og renal lipidakkumulering i human diabetisk nefropati. J Lipid Res. (2014) 55:561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. Cyclodextrin beskytter podocytter ved diabetisk nyresykdom. Diabetes. (2013) 62:3817–27. doi: 10.2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. Lokal TNF forårsaker NFATc1-avhengig kolesterolmediert podocyttskade. J Clin Invest. (2016) 126:3336–50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et al. Regulering av renal lipidmetabolisme, lipidakkumulering og glomerulosklerose hos FVBdb/db mus med type 2 diabetes. Diabetes. (2005) 54:2328– 35. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F, et al. Defekt fettsyreoksidasjon i renale tubulære epitelceller har en nøkkelrolle i utviklingen av nyrefibrose. Nat Med. (2015) 21:37–46. do: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Bruk av lipid-modifiserende middel for behandling av glomerulære sykdommer. J Pers Med. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Podocyttlipotoksisitet ved CKD. Nyre. (2021) 2:755–62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Podocyttens lipidbiologi – nye perspektiver gir nye muligheter. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379– 88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Lipidhomeostase, lipotoksisitet og det metabolske syndrom. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209– 14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A, et al. Discoidin domene reseptor 1 aktivering kobler ekstracellulær matrise til podocyttlipotoksisitet ved Alport syndrom. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. Hydroksypropyl- -cyklodekstrin beskytter mot nyresykdom ved eksperimentelt Alport-syndrom og fokal segmentell glomerulosklerose. Nyre Int. (2018) 94:1151–59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et al. Sterol-O-acyltransferase-1 spiller en rolle i nyresykdommer assosiert med diabetes og Alports syndrom. Nyre Int. (2020) 98:1275–85. do: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Metabolisme, energi og lipidbiologi i podocytten - cellulær kolesterol-mediert glomerulær skade. Endokrinol foran. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Krysstale mellom lipid og mitokondrier ved diabetisk nyresykdom. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A, et al. Osteopontinmangel forbedrer Alpors patologi ved å forhindre tubulære metabolske underskudd. JCI Insight. (2018) 3:e94818. do: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. ATP-bindinkassett A1-mangel forårsaker kardiolipin-drevet mitokondriell dysfunksjon i podocytter. J Clin Invest. (2019) 129:3387–400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) CKD arbeidsgruppe. KDIGO klinisk praksisretningslinje for lipidbehandling ved kronisk nyresykdom. Nyre Inter Suppl. (2013) 3:271–9. Tilgjengelig online på: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Effekt av forskjellige typer statiner på nedsatt nyrefunksjon og proteinuri: en nettverksmetaanalyse. Sci Rep. (2019) 9:16632. doi: 10.1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Nefrobeskyttende effekt av HMG-CoA-reduktasehemmeren cerivastatin i en musemodell av progressiv nyrefibrose ved Alports syndrom. Nephrol-skivetransplantasjon. (2007) 22:1062–9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA, King KA, Duncan RK. Cyclodextrins og iatrogent hørselstap: nye legemidler med betydelig risiko. Frontcelle Neurosci. (2017) 11:355. do: 10.3389/gjerde.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, et al. Forebyggende ramiprilbehandling forsinker nyresvikt og reduserer nyrefibrose hos COL4A3-knockout-mus med Alports syndrom. Nyre Int. (2003) 63:438– 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, et al. Det antifibrotiske, nefroprotektive potensialet til ACE-hemmer vs. AT1-antagonist i en murin modell av nyrefibrose. Nephrol-skivetransplantasjon. (2004) 19:1716–23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J, et al. Tap av kollagenreseptor DDR1 forsinker nyrefibrose ved arvelig type IV kollagensykdom. Matrix Biol. (2010) 29:346–56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. DNA-kodet bibliotek-avledet ddr1-hemmer forhindrer fibrose og tap av nyrefunksjon i en genetisk musemodell av Alportt syndrom. ACS Chem Biol. (2019) 14:37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontin. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11:279–303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. Osteopontin RNA aptamer kan forhindre og reversere trykkoverbelastning-indusert hjertesvikt. Cardiovasc Res. (2017) 113:633–43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et al. Rollen til osteopontin i utviklingen av albuminuri. J Am Soc Nephrol. (2008) 19:884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Virkningsmekanismer for hydroksyklorokin og klorokin: implikasjoner for revmatologi. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16:155–66. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN, et al. Effekter av hydroksyklorokin på proteinuri i IgA nefropati: en randomisert kontrollert studie. Am J Kidney Dis. (2019) 74:15–22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ, et al. Sammenligning av effektene av hydroksyklorokin og kortikosteroidbehandling eller proteinuri i IgA nefropati: en case-kontroll studie. BMC Nephrol. (2019) 20:297. doi: 10.1186/s12882-019-1488-6

90. Studie av hydroksyklorokin hos pasienter med X-linked Alport Syndrom i Kina (CHXLAS). Bethesda, MD: National Library of Medicine (2021). Tilgjengelig online på: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J, et al. Metformin forbedrer alvorlighetsgraden av eksperimentelt Alport-syndrom. Sci Rep. (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Overlevelse av pasienter som gjennomgår hemodialyse med paricalcitol eller calcitriol terapi. N Engl J Med. (2003) 349:446–56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA, et al. Differensiell hemming av renin-mRNA-ekspresjon av paricalcitol og calcitriol i C57/BL6-mus. Nephron Physiol. (2007) 106:p76– 81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et al. Antifibrotiske, nefroprotektive effekter av paricalcitol vs. calcitriol på toppen av ACE-hemmerbehandling i COL4A3 knockout-musemodellen for progressiv nyrefibrose. Nephrol-skivetransplantasjon. (2014) 29:1012–9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Behandling av Fabrys sykdom med den farmakologiske chaperone migalastat. N Engl J Med. (2016) 375:545–55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et al. Genotype-fenotype korrelasjon i X-koblet Alport syndrom. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:876–83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Storey H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P, et al. X-koblet og autosomalt recessivt Alportt-syndrom: patogene varianttrekk og ytterligere genotype-fenotype-korrelasjoner. PLoS One. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et al. Genotype-fenotype-korrelasjoner og nefroprotektive effekter av RAAS-hemming hos pasienter med autosomalt recessivt Alport-syndrom. Pediatr Nephrol. (2021) 36:2719–30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S, et al. Den kjemiske chaperonen, PBAa, reduserer stress og autofagi og øker kollagen iv 5 uttrykk i kulturfibroblaster fra menn med x-linked Alportt syndrom og missense mutasjoner. Kidney Int Rep. (2017) 2:739–48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y, et al. 4- Natriumfenylsmørsyre har både effekt og kontraindikativ effekt ved behandling av Col4a1-sykdom. Hum Mol Genet. (2019) 28:628– 38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Anvendelser av genomredigeringsteknologi i målrettet terapi av menneskelige sykdommer: mekanismer, fremskritt, og utsikter. Signal Transduct Target Ther. (2020) 5:1. doi: 10.1038/s41392-019-0089-å

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Terapeutisk genomredigering: prospekter og utfordringer. Nat Med. (2015) 21:121–31. do: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Leveringstilnærming for CRISPR/Cas9-terapi in vivo: fremskritt og utfordringer. Expert Opin Drug Deliv. (2018) 15:905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Genetisk grunnlag for type IV kollagenforstyrrelser i nyrene. CJASN. (2021) 16:1101–9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et al. Presisjonsgenredigeringsteknologi og applikasjoner innen nefrologi. Nat Rev Nephrol. (2018) 14:663–77. doi: 10.1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et al. Nye grenser for å kurere Alport syndrom: COL4A3 og COL4A5 genredigering i podocytt-avstamningsceller. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10.1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Mulighet for å reparere glomerulære basalmembrandefekter ved Alport syndrom. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:687– 92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. Endotelcelle-spesifikk kollagen type IV - 3 uttrykk redder ikke Alport syndrom hos Col4a3−/− mus. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316:F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Adenovirus-mediert overføring av type IV kollagen alfa5-kjede cDN til svinenyre in vivo: avsetning av proteinet i den glomerulære basalmembranen. Gene Ther. (2001) 8:882–90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. Single-Cell RNA-Seq avslører avstamning og x-kromosomdynamikk i humane preimplantasjonsembryoer. Celle. (2016) 167:285. Erratum for: Cell. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Integrasjonsfrie induserte pluripotente stamceller avledet fra en pasient med autosomalt recessivt Alport-syndrom (ARAS). Stamcelle Res. (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Bonemarrow-avledede stamceller reparerer kollagendefekter i basalmembranen og omvendt genetisk nyresykdom. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321– 6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Humane korioniske stamceller: podocyttdifferensiering og potensial for behandling av Alports syndrom. Stamceller Dev. (2016) 25:395– 404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et al. Multipotente mesenkymale stamceller reduserer interstitiell fibrose, men forsinker ikke progresjonen av kronisk nyresykdom hos mus med kollagen4A3-mangel. Nyre Int. (2006) 70:121–9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1 og Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA,

2 Peggy og Harold Katz Family Drug Discovery Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA